Накорми свои нейроны. Как еда управляет настроением, а мозг — пищеварением

Поэтому женщина передаёт свою митохондриальную ДНК детям обоих полов, а мужчина обычно дальше её не передаёт. Эта особенность чрезвычайно важна для диагностики некоторых наследственных митохондриальных заболеваний. Но тут возникает следующая сложность. Не все митохондрии внутри одной клетки обязательно имеют совершенно одинаковую ДНК. Представьте коробку со ста лампочками. Часть работает нормально. Часть повреждена. Если повреждены две, вы, вероятно, ничего не заметите. Если восемьдесят — освещение изменится существенно. С митохондриальной ДНК существует отдалённо похожий принцип. В одной клетке могут одновременно присутствовать нормальные и изменённые копии митохондриальной ДНК. Это называется гетероплазмией.

Доля изменённых вариантов может различаться между тканями. И здесь появляется понятие порога. Ткань способна какое-то время компенсировать нарушение, но после определённого уровня функционального дефицита начинает страдать. Это одна из причин, почему митохондриальные заболевания могут выглядеть настолько по-разному даже у людей с родственными генетическими нарушениями. Один генетический дефект способен затронуть мозг, мышцы, сердце, глаза, слух и эндокринную систему, причём выраженность симптомов может сильно различаться. Вот это и есть настоящая митохондриальная медицина. Она значительно интереснее результата «митохондрии работают на 47 процентов».

Сколько энергии нужно мозгу? Много. Очень много относительно его размера. Мозг составляет лишь небольшую долю массы тела взрослого человека, но в состоянии покоя потребляет непропорционально большую часть энергии организма. Основные расходы идут не на то, чтобы человек решал интегралы или вспоминал пароль от электронной почты. Нервная система постоянно поддерживает электрохимические градиенты. Нейроны передают сигналы. Работают ионные насосы. Высвобождаются и перерабатываются нейромедиаторы. Поддерживаются синапсы. Клетки постоянно обслуживают сложнейшую инфраструктуру нервной ткани. Даже когда вы лежите на диване и уверены, что ничего не делаете, мозг с этим утверждением категорически не согласен.

Поэтому нарушения энергетического обмена действительно способны особенно сильно отражаться на нервной системе. Но здесь мы подходим к главной ловушке главы.

«Если у меня нет энергии, значит клеткам не хватает АТФ»

Не обязательно. Слово «энергия» используется в двух совершенно разных языках. В биохимии это физическая величина, связанная с химическими реакциями, градиентами и АТФ. В кабинете врача фраза «У меня нет энергии» обычно означает: «Я чувствую усталость, слабость, сонливость или отсутствие мотивации».

Эти состояния могут пересекаться, но они не идентичны. Человек может чувствовать колоссальную усталость при депрессии, анемии, гипотиреозе, обструктивном апноэ сна, после инфекции, при хронической боли или дефиците железа. Причиной могут быть лекарства, сердечная или лёгочная патология, недостаточное питание, тревожное расстройство, малоподвижность и выраженная детренированность. И, да, настоящее митохондриальное заболевание тоже возможно. Поэтому фраза «мне не хватает энергии» описывает симптом. Но не локализует поломку внутри клетки. Даже рекомендации для пациентов с подтверждёнными митохондриальными заболеваниями требуют при усилении усталости искать другие, потенциально лечимые причины — анемию, эндокринные нарушения, болезни сердца и лёгких, нарушения сна, дефициты и снижение физической подготовленности. [23]

Это очень хороший урок. Даже если у человека уже есть болезнь митохондрий, нельзя автоматически списывать на неё любую новую усталость.

Настоящие митохондриальные заболевания

Они существуют. И иногда бывают очень тяжёлыми. Первичные митохондриальные заболевания — группа генетических болезней, возникающих из-за патогенных вариантов в митохондриальной или ядерной ДНК, которые нарушают структуру или функцию митохондрий. Некоторые проявляются в детстве. Другие — позже. У пациента могут быть мышечная слабость и плохая переносимость нагрузки, опущение верхнего века — птоз — и нарушения движения глаз, эпилептические приступы, инсультоподобные эпизоды, кардиомиопатия, нарушения слуха, диабет, нейропатия или сочетание симптомов со стороны нескольких органов. Некоторые из этих болезней объединяют в узнаваемые синдромы, например синдром Ли.

Но даже эти названия не охватывают всей сложности. Современная митохондриальная медицина всё больше опирается на генетическую диагностику, потому что связь между генетическим вариантом и клинической картиной может быть весьма сложной. И это совсем другой мир, чем человек, который устал после трёх месяцев недосыпа и получил в интернете диагноз «митохондриальное истощение».

Существует ли тогда «митохондриальная дисфункция»? Конечно. Термин совершенно нормальный. Митохондриальная функция действительно может изменяться при старении, метаболических заболеваниях, воспалении, нейродегенеративных процессах, токсических воздействиях и множестве других состояний. Проблема не в словах. Проблема возникает, когда митохондриальная дисфункция превращается в самостоятельный универсальный клинический диагноз, который объясняет усталость, тревогу, туман в голове, бессонницу и отсутствие желания идти на работу. Это снова знакомая нам схема. Реальный механизм. Очень широкий термин. Неспецифические симптомы. Коммерческий тест. Лечение. Мы уже видели это с вагусом, микробиомом, кишечной проницаемостью и нейровоспалением. [24]

Митохондрии просто следующие в очереди.

А как врач действительно проверяет митохондрии? Не одним анализом. При подозрении на первичное митохондриальное заболевание сначала имеет значение клиническая картина. Какие органы вовлечены и когда начались симптомы? Есть ли мышечная слабость, птоз, ограничение движений глаз, непереносимость нагрузки, снижение слуха, эпилепсия, поражение сердечной мышцы или диабет? Как выглядит семейная история? Затем могут использоваться биохимические исследования, нейровизуализация, функциональные тесты и, что сегодня особенно важно, молекулярно-генетическая диагностика. Иногда требуется исследование ткани, в том числе мышечной. Но современный диагностический подход всё чаще начинает с генетики, а биохимические и морфологические методы помогают уточнить картину там, где это необходимо.

То есть настоящая диагностика выглядит не как: «сдать панель митохондрий». Она выглядит как расследование.

А лактат? Вот один из самых известных показателей. Если работа окислительного фосфорилирования серьёзно нарушена, обмен пирувата может смещаться в сторону образования лактата. Поэтому повышение лактата действительно встречается при некоторых митохондриальных заболеваниях. Но лактат крайне неспецифичен. Он может повышаться после физической нагрузки, при судорогах, недостатке кислорода, тяжёлой инфекции, нарушении кровообращения или из-за некоторых лекарств. Даже неправильный забор крови способен испортить результат. И наоборот: нормальный лактат не исключает митохондриальное заболевание. Поэтому лабораторная логика: лактат высокий = митохондрии сломаны не работает.

Как и обратная.

А органические кислоты в моче? Это реальное исследование, которое используется в метаболической медицине. Анализ органических кислот способен помочь обнаружить характерные метаболические нарушения при некоторых наследственных заболеваниях. Но снова важен контекст. Тест, который имеет значение при подозрении на конкретное нарушение обмена веществ, не превращается автоматически в универсальный способ определить, насколько хорошо работают митохондрии у здорового взрослого человека. Если коммерческий отчёт показывает несколько метаболитов вне «оптимального диапазона» и затем сообщает, что вам не хватает витамина B2, магния и коэнзима Q10, это ещё не диагноз митохондриальной болезни.

Для настоящей диагностики нужны клиническая гипотеза и корректная интерпретация. Лаборатория должна отвечать на вопрос врача. А не придумывать вопрос после получения результата.

Можно ли измерить АТФ и наконец всё понять? Технически содержание АТФ в клетках измерять можно. В исследовательской лаборатории. Но количество АТФ в одной пробе крови не расскажет врачу, почему конкретный человек шесть месяцев чувствует усталость. Энергетический обмен постоянно меняется. Разные ткани имеют разные потребности. Мышца во время нагрузки и нейрон в покое находятся в совершенно разных условиях. Поэтому бытового анализа: «ваши митохондрии производят на 32 процента меньше энергии» в нормальной клинической практике не существует. Если вам выдали именно такую цифру, я бы прежде всего заинтересовался методом её получения.

Хорошо. А можно митохондрии подкормить?

Здесь начинается самая прибыльная часть истории: коэнзим Q10, L-карнитин, альфа-липоевая кислота, рибофлавин, магний, креатин и ещё десятки компонентов. Вместе их иногда называют митохондриальным коктейлем. Название великолепное. Почти хочется зонтик в стакан. Но за одним названием скрываются совершенно разные ситуации. При некоторых конкретных наследственных нарушениях определённое вещество действительно может иметь медицинское значение. Например, существуют первичные нарушения синтеза коэнзима Q10, при которых его назначение имеет совершенно другую биологическую логику, чем приём коэнзим Q10 здоровым человеком «для энергии».

При отдельных генетических дефектах используются рибофлавин и другие кофакторы. Карнитин может назначаться при документированном дефиците. Иными словами, в метаболической медицине добавка иногда является не «поддержкой митохондрий», а частью терапии конкретного биохимического дефекта. Это принципиальная разница. Коэнзим Q10 участвует в дыхательной цепи митохондрий и поэтому выглядит почти идеальным кандидатом для добавки. Если он участвует в производстве энергии, хочется предположить: больше коэнзим Q10 → лучше митохондрии → больше энергии. Но человеческая физиология редко подчиняется арифметике этикетки.

Даже при первичных митохондриальных заболеваниях клиническая доказательная база коэнзим Q10 значительно скромнее, чем можно предположить по популярности «митохондриальных коктейлей». Есть специальные состояния, при которых он обоснован, и экспертные рекомендации действительно используют его у многих пациентов с подтверждёнными митохондриальными болезнями, хотя качество доказательств для широкого применения остаётся ограниченным. [24]

А для обычного человека с неспецифической усталостью утверждение: «коэнзим Q10 восстанавливает митохондрии» слишком широкое. Сначала нужно понять, что мы вообще лечим. Карнитин участвует в переносе длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии, где они могут использоваться для получения энергии. И снова механизм звучит настолько убедительно, что хочется сразу назначить капсулу. Но если у человека нет дефицита карнитина или конкретного нарушения обмена, наличие карнитина в биохимическом пути само по себе не доказывает клиническую пользу дополнительного приёма. Это одно из главных правил нутрициологии: участие вещества в важном процессе не означает, что добавление вещества улучшает этот процесс.

Вода необходима для жизни. Это не означает, что десять литров воды делают человека в пять раз живее.

А NAD+? Сейчас его капают повсюду. Если у митохондриальной моды есть современная рок-звезда, это NAD+. Никотинамидадениндинуклеотид участвует в окислительно-восстановительных реакциях и энергетическом обмене, а также в работе ферментных систем, связанных с репарацией ДНК и клеточной регуляцией. С возрастом метаболизм NAD+ действительно может меняться. В экспериментах на животных повышение доступности NAD+ иногда даёт очень интересные результаты. После этого возникла очевидная идея: а давайте повышать NAD+ людям. Используются его предшественники — никотинамидрибозид (NR) и никотинамидмононуклеотид (NMN). А в некоторых клиниках предлагают внутривенные капельницы NAD+ — для энергии, мозга, долголетия, восстановления после стресса и практически всего, что можно написать на сайте клиники.

Посмотрим, что произошло, когда эти механизмы начали проверять у людей. Исследования NR и NMN показывают, что эти вещества действительно способны менять уровни NAD-связанных метаболитов. То есть биологическая мишень реагирует. Это важно. Но клинические результаты гораздо менее впечатляющие. В исследованиях метаболических, сосудистых, физических и связанных со старением показателей результаты неоднородны: где-то появляется сигнал, где-то эффекта нет, где-то меняется биомаркер без очевидного улучшения самочувствия или функции. И особенно интересна история внутривенного NAD+. [25, 26]

Несмотря на популярность капельниц в индустрии долголетия, качественных исследований, показывающих, что внутривенный NAD+ улучшает здоровье или «омолаживает митохондрии» у людей, чрезвычайно мало. Мы снова видим знакомый разрыв. Молекула важна. Механизм реален. Биомаркер можно изменить. Но пациенту нужен не красивый биомаркер. Ему нужен клинический результат.

А NMN тогда бесполезен? Так сказать тоже нельзя. Исследования продолжаются. Некоторые результаты интересны. Но сегодня было бы преждевременно рекомендовать NMN или NR здоровому человеку как доказанный способ продлить жизнь, улучшить мозг или восстановить митохондрии. И это хороший пример того, как следует читать современную биомедицину. Не спрашивать: «работает или не работает?» А спрашивать: «что именно уже доказано?» Для NAD-предшественников доказано, что они способны менять определённые показатели NAD-метаболизма. Доказательство значимого долгосрочного улучшения здоровья человека — совсем другой уровень.

До него мы пока не дошли.

кетоны — более чистое топливо для мозга?

Ещё одна красивая фраза. В условиях ограничения углеводов, длительного голодания или кетогенной диеты печень производит кетоновые тела. Мозг действительно способен использовать их как энергетический субстрат. Это не теория. Это нормальная физиология. Более того, кетогенная диета имеет вполне реальное место в медицине, особенно при некоторых формах лекарственно-резистентной эпилепсии. Исследуются и другие неврологические применения. Но из этого выросла идея, что кетоны являются универсальным «супертопливом», которое заставляет митохондрии работать лучше и поэтому полезно любому мозгу. Такого вывода данные пока не позволяют. [27]

Кетогенный метаболизм действительно меняет энергетические пути, митохондриальную биологию и сигнальные процессы. Но большая часть впечатляющих механистических данных происходит из экспериментальных моделей, а долгосрочные клинические преимущества кетогенной диеты для мозга здорового человека остаются значительно менее определёнными. Кетоз — метаболическое состояние. Не знак качества топлива.

А интервальное голодание? Здесь история похожа. Ограничение энергии и периоды без пищи запускают множество адаптационных процессов. В экспериментальных моделях изучаются аутофагия, митофагия, чувствительность к инсулину, клеточная стрессоустойчивость и митохондриальная адаптация. На животных некоторые результаты действительно впечатляют. Но человек не большая мышь, которая научилась пользоваться холодильником. Интервальное голодание может быть удобным способом организации питания для некоторых людей и в определённых условиях способствовать снижению энергетического потребления и массы тела. Но обещание: «16 часов без еды запускают митофагию и омолаживают митохондрии» значительно увереннее, чем наши клинические данные. [28, 29]

Мы не умеем посмотреть на часы после последнего ужина и сказать:

— Поздравляю, в 14:37 у вас включилась аутофагия.

Клеточная биология не работает по таймеру приложения.

Митофагия — часть клеточного контроля качества. Само слово звучит непривычно, но стоящая за ним задача понятна. Клеткам необходимо контролировать качество собственных компонентов. Повреждённые или ставшие ненужными митохондрии могут избирательно удаляться посредством процесса, связанного с аутофагией, — митофагии. Одновременно клетки способны образовывать новые митохондриальные компоненты и адаптировать существующую сеть. Баланс между созданием, перестройкой и удалением помогает поддерживать нормальную функцию. И это опять прекрасная биология, которую очень легко превратить в продукт. «Активатор митофагии». «Стимулятор митохондриального биогенеза». «Клеточный детокс». [28]

Но если добавка воздействовала на сигнальный путь в культуре клеток, это ещё не означает, что она омолодит мышцы или мозг человека. Мы уже знаем это правило.

Что тогда действительно хорошо тренирует митохондрии? Вот здесь наконец появляется вмешательство с очень скучным названием. Физическая нагрузка. Мышца обладает замечательной способностью адаптироваться к тому, что от неё требуют. Регулярные аэробные нагрузки стимулируют процессы, связанные с митохондриальным биогенезом и улучшением окислительной способности мышц. Меняются ферментные системы, сосудистая сеть, использование субстратов и физическая работоспособность. Силовая нагрузка даёт свой набор адаптаций.

Причём физические упражнения рассматриваются даже в ведении некоторых пациентов с подтверждёнными митохондриальными заболеваниями — разумеется, с учётом конкретного состояния и противопоказаний. Но само слово «усталость» ещё не является разрешением тренироваться через ухудшение. Если небольшая нагрузка вызывает длительное усиление симптомов, особенно с задержкой до следующего дня, сначала нужно разобраться в причине. К постнагрузочному ухудшению при миалгическом энцефаломиелите/синдроме хронической усталости (ME/CFS) и длительных последствиях COVID-19 мы вернёмся отдельно.

Получается немного обидно. После десятков дорогих веществ одним из наиболее убедительных средств воздействия на энергетическую систему мышц оказывается посильная регулярная нагрузка, подобранная с учётом состояния человека. Митохондрии любят понимать, зачем они вам нужны. Недосып не означает, что за одну ночь митохондрии «сломались». Но хроническое нарушение сна меняет метаболическую, гормональную и нервную регуляцию, влияет на чувствительность к инсулину, аппетит, воспалительные процессы и физическую активность. Поэтому человек, который спит пять часов, почти не двигается и пытается компенсировать усталость NAD-капельницей, начинает ремонт не с самого очевидного места.

Это не значит, что сон лечит митохондриальные заболевания. Он лечит недосып. Иногда этого уже достаточно, чтобы человеку больше не хотелось искать заболевание митохондрий.

Вернёмся к пациенту из начала главы. Назовём его Михаилом. Тридцать восемь лет. Работает в сфере информационных технологий. Последний год жалуется на постоянную усталость, снижение концентрации и ощущение, что после любой физической нагрузки восстанавливается слишком долго. Он уже прошёл обследование в клинике функциональной медицины. По результатам нескольких метаболических показателей ему сказали, что митохондрии «работают недостаточно эффективно». Михаил принимал коэнзим Q10, карнитин, альфа-липоевую кислоту, магний, комплекс витаминов группы B, NMN и ещё несколько веществ, названия которых он уже не помнил.

Лучше не становилось. Когда мы начали разбирать обычную жизнь, выяснилось, что Михаил спит около пяти часов сорока минут. Храпит. За последние три года набрал почти пятнадцать килограммов. Работает сидя. Физическая активность практически исчезла. Утром просыпается разбитым. Днём иногда засыпает за компьютером. Вечером «второе дыхание» и снова работа до двух ночи. После обследования обнаружилось обструктивное апноэ сна. Кроме того, был дефицит железа, который тоже требовал выяснения причины. У Михаила действительно были митохондрии. И они действительно участвовали в производстве АТФ.

Но это оказалось не самым полезным диагнозом. Мы занялись лечением апноэ, сном, дефицитом железа и весом, постепенно возвращали физическую активность. Через несколько месяцев количество «митохондриальных» добавок уменьшилось. А энергии стало больше. Я не знаю, повысился ли у Михаила уровень митофагии. И не думаю, что нам нужно было это знать.

При этом после всей критики не должно возникнуть впечатление, будто митохондриальные заболевания настолько редки и экзотичны, что врач может о них не думать. Может и должен. Особенно если симптомы затрагивают несколько систем и образуют характерное сочетание: выраженная непереносимость нагрузки и миопатия, птоз или нарушение движений глаз, эпилепсия, необъяснимые неврологические эпизоды, кардиомиопатия, нарушения слуха, диабет, необычная семейная история и другие признаки. Иногда диагноз действительно годами остаётся нераспознанным именно потому, что каждый специалист смотрит только на свой орган.

Кардиолог видит сердце. Невролог — нервную систему. Эндокринолог — диабет. Офтальмолог — глаза. А генетическое нарушение находится во всех этих клетках одновременно. Вот где системное мышление действительно необходимо. Но системное мышление — не то же самое, что универсальное объяснение.

Мне нравятся митохондрии. Наверное, даже слишком: у них невероятная эволюционная история, собственная ДНК, сложнейшая система производства энергии, связи с иммунитетом, старением и клеточной смертью. Но именно поэтому им не нужно приписывать то, чего мы пока не доказали. Их реальная биология даёт нам другую важную мысль: гены определяют часть клеточной машины, а условия, в которых эта машина работает, тоже имеют значение. Питание, физическая активность, возраст, болезни, лекарства, сон и окружающая среда взаимодействуют с клеточной физиологией. Отсюда появляется следующий соблазнительный вопрос: если образ жизни способен менять работу клетки, может ли он менять работу наших генов?

Менять не последовательность ДНК, а то, какие гены используются и насколько активно. Можно ли действительно «включить хорошие гены» едой? Нужно ли каждому сдавать MTHFR? Почему один вариант этого гена превратился в объяснение депрессии, бесплодия, тромбозов, мигрени, усталости и почти всего остального? И что вообще означает слово эпигенетика, прежде чем оно попадает на упаковку добавки? В следующей главе займёмся генами. И там нам придётся быть особенно дотошными. Потому что генетический анализ выглядит гораздо убедительнее красной стрелочки рядом с бактерией.

В конце концов, это ваша ДНК. Только наличие буквы в ДНК ещё не означает, что мы нашли причину вашей болезни.

Глава 6

Генетика и эпигенетика

Почему MTHFR — реальный ген, но не универсальное объяснение вашей жизни

Она достала из сумки папку ещё до того, как села. В папке было всё. Заключения невролога, эндокринолога, гинеколога, результаты обследований, список добавок, несколько распечаток из лаборатории и генетический отчёт, где одна строка была выделена красным. MTHFR C677T.

— Вот, — сказала она. — Наконец нашли.

— Что именно?

— Причину.

Она начала перечислять: тревога, мигрень, постоянная усталость, периодические проблемы с концентрацией, повышенный когда-то гомоцистеин, две потери беременности в прошлом. Ей уже объяснили, что из-за MTHFR организм «не умеет метилировать», фолиевая кислота практически не усваивается, токсины плохо выводятся, серотонин синтезируется неправильно, сосуды страдают, а эстрогены не проходят нормальную детоксикацию.

Если открыть интернет после получения такого анализа, за полчаса можно узнать о себе удивительно много. Гораздо больше, чем знает генетика. Дальше обычно следует лечение: метилфолат, метилкобаламин, витамин B6, триметилглицин, иногда холин, магний, ацетилцистеин и ещё несколько препаратов «для поддержки метилирования». Обычная фолиевая кислота при этом объявляется почти врагом. Пациент смотрит на свой генетический результат и чувствует странное сочетание страха и облегчения. С одной стороны, что-то сломано. С другой — наконец понятно что. Проблема в том, что между «у меня есть вариант MTHFR» и «мы нашли причину всех моих симптомов» лежит огромная территория.

И именно по ней мы сейчас пройдём.

Генетический результат выглядит убедительнее обычного анализа. Если в анализе крови повышен С-реактивный белок, человек ещё может подумать: может быть, недавно болел. Если микробиом показывает мало какой-то бактерии — возможно, результат изменится через месяц. Но ДНК другая. Она ваша. С ней вы родились. Она практически не меняется от того, что вы плохо спали, выпили кофе или нервничали перед сдачей анализа. Поэтому генетическая находка психологически воспринимается как окончательный ответ. Вот она, причина. Именно поэтому генетические тесты требуют особенно аккуратной интерпретации.