Полная версия
Накорми свои нейроны. Как еда управляет настроением, а мозг — пищеварением
Потому что постоянство результата совсем не означает постоянство его клинического значения.
Что вообще значит «у меня нашли ген»?
Начнём с маленькой, но очень важной поправки. MTHFR есть не только у человека с красной строчкой в лабораторном отчёте. Он есть практически у всех нас. Это ген, который кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу. Фермент участвует в обмене фолатов и помогает образовывать 5-метилтетрагидрофолат — форму фолата, необходимую в реакции превращения гомоцистеина обратно в метионин. Название тяжёлое. Сам принцип проще. Представьте большой химический завод, где молекулы постоянно переходят из одного состояния в другое. На одной линии работает фермент MTHFR.
Он не отвечает за «всю детоксикацию». Не производит серотонин. Не решает, будет ли у человека депрессия. Он выполняет конкретную биохимическую работу внутри гораздо большей системы. А красная строка в генетическом отчёте обычно означает не отсутствие гена, а вариант его последовательности.
Слова «вариант», «полиморфизм» и «мутация» могут пугать, хотя сами по себе ещё ничего не говорят о болезни. ДНК людей очень похожа, но не идентична. В отдельных позициях последовательности встречаются различия. Некоторые редкие изменения действительно вызывают тяжёлые наследственные заболевания. Другие лишь немного меняют активность белка. Третьи вообще не имеют заметного медицинского эффекта. Поэтому сегодня генетики всё чаще используют нейтральное слово вариант. Сам факт того, что последовательность отличается от какой-то условной «референсной», не сообщает, опасно это или нет. У MTHFR особенно известны два распространённых варианта: C677T и A1298C.
В современной номенклатуре первый также обозначается как c.665C> T, второй — c.1286A> C. Это не экзотические мутации, встречающиеся у одного человека на миллион, а распространённые варианты в популяции. Очень многие совершенно здоровые люди являются их носителями. Большинство ядерных генов мы получаем в двух копиях — одну от матери, другую от отца. Поэтому по конкретному варианту человек может иметь две обычные копии, одну обычную и одну изменённую или две изменённые. Например, для C677T условно можно получить: CC, CT или TT.
CT называют гетерозиготным вариантом. TT — гомозиготным. Если лаборатория пишет слово «гомозигота», оно иногда звучит для пациента почти как диагноз. Но это всего лишь описание того, какие варианты находятся в двух копиях гена. Клинический вопрос начинается после этого: а что именно этот вариант меняет?
Вариант C677T способен снижать активность фермента MTHFR. Особенно заметно это у людей с генотипом TT. При определённых условиях это может быть связано с меньшим уровнем фолата и более высоким гомоцистеином. Но эффект зависит не только от генотипа. Он зависит от питания, обеспеченности фолатом и витамином B12, функции почек, возраста, курения, некоторых лекарств и других факторов. То есть даже здесь ДНК не работает в одиночку. Два человека с одинаковым вариантом MTHFR могут иметь совершенно разные уровни гомоцистеина и совершенно разное здоровье.
Вот это и есть одно из первых столкновений с реальной генетикой. Генотип не пишет судьбу. Он меняет вероятности и биохимический контекст.
Если фермент работает хуже, разве это не болезнь? Нет. И здесь особенно важно отделить распространённые варианты MTHFR от тяжёлого наследственного дефицита MTHFR. Настоящий тяжёлый дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы — редкое наследственное метаболическое заболевание. Он может приводить к выраженной гипергомоцистеинемии, неврологическим и психиатрическим проявлениям и требует специализированной диагностики и лечения. Это совершенно другая ситуация. Наличие распространённого C677T или A1298C само по себе не означает, что у человека «дефицит MTHFR» как наследственная болезнь. Смешивать эти две вещи — всё равно что обнаружить распространённую особенность автомобильного двигателя и объявить её тем же состоянием, что полный выход двигателя из строя.
Название детали одинаковое. Масштаб проблемы — нет.
Популярность MTHFR объяснима: история почти идеальна для популярной медицины. Есть настоящий ген и фермент, фолатный цикл и гомоцистеин, реальные ассоциации с некоторыми заболеваниями — и возможность продать человеку конкретный ответ. Генетика вообще очень располагает к категоричным выводам. Если написать: «MTHFR влияет на обмен фолатов, а эффект варианта зависит от генотипа, обеспеченности витаминами и других факторов», — получается не очень вирусный ролик. Если написать: «У вас сломан ген метилирования», — всё становится намного понятнее.
И намного неправильнее.
Что такое это знаменитое «метилирование»?
Само слово тоже стало почти диагнозом. «Плохое метилирование». «Медленное метилирование». «Перегруженное метилирование». Иногда человеку предлагают определить даже психологический тип по тому, «как он метилирует». В биохимии метилирование — реальный и фундаментальный процесс. Метильная группа — маленький химический фрагмент, который может переноситься между молекулами. Такие реакции участвуют в синтезе и обмене множества соединений, регуляции экспрессии генов, метаболизме нейромедиаторов и других процессах. Один из центральных доноров метильных групп — S-аденозилметионин, или SAM. Для его образования важен цикл метионина.
А фолатный цикл с ним связан. Поэтому MTHFR действительно находится внутри системы, имеющей отношение к метилированию. Но выражение: «MTHFR сломан — значит организм плохо метилирует всё» примерно так же точно, как сказать: «одна улица в городе ремонтируется — значит транспорт во всей стране остановился». Биохимические сети обладают резервами, альтернативными путями и регулируются множеством факторов.
В этой истории есть и гомоцистеин — молекула, у которой существуют вполне конкретные диагностические применения. Гомоцистеин образуется в обмене метионина и может либо возвращаться обратно в метионин, либо переходить в другие метаболические пути. Для его нормального обмена важны фолат, витамин B12, витамин B6 и ферментные системы. Повышенный общий гомоцистеин действительно бывает при дефиците фолата или B12, нарушении функции почек, гипотиреозе, некоторых лекарствах и наследственных нарушениях обмена. Именно поэтому, если мы действительно подозреваем серьёзное нарушение реметилирования, современные рекомендации предлагают начинать не с популярной панели MTHFR, а с общего гомоцистеина; при повышении дополнительно оцениваются, среди прочего, фолат, B12, метионин и метилмалоновая кислота. [30]
Это хороший пример разницы между медициной и коллекционированием генов. Иногда функциональный результат пути рассказывает врачу больше, чем распространённый вариант одного фермента внутри этого пути.
Если гомоцистеин высокий — значит виноват MTHFR? Тоже нет. Допустим, человек получает результат: гомоцистеин — 19 мкмоль/л. А генотип MTHFR — TT. Очень хочется соединить две точки. Но сначала нужно проверить остальное. Каков B12? Каков фолат? Функция почек? Есть ли гипотиреоз? Какие лекарства принимает человек? Как он питается? Нет ли редкого наследственного нарушения, если уровень действительно необычно высок и клиническая картина соответствующая? Генетический вариант может участвовать. Но участие — не то же самое, что единственная причина.
Тогда когда вообще нужно сдавать MTHFR?
Вот здесь ответ многих удивляет. Для оценки наследственной тромбофилии рутинно — не нужно. Американский колледж медицинской генетики и геномики давно не рекомендует включать распространённые варианты MTHFR в стандартное обследование на тромбофилию. Специалисты по тромбозам вновь подробно разобрали этот вопрос в 2022 году: такие варианты не являются наследственной тромбофилией и не должны оставаться в соответствующих лабораторных панелях. Это особенно важная глава для женщины, которая после потери беременности получает результат MTHFR и начинает думать: «Вот почему это произошло». [31, 32]
Такой вывод генетический анализ не позволяет. И иногда он причиняет дополнительный вред, потому что человек получает иллюзию объяснения там, где причины могут быть совершенно другими.
Но ведь исследования связывали MTHFR с выкидышами? Связывали. Именно поэтому эта тема прожила так долго. В генетической эпидемиологии можно обнаружить статистические ассоциации между распространёнными вариантами и различными исходами. Потом появляются новые исследования, увеличиваются выборки, лучше учитываются другие факторы, способные влиять на результат. Становится понятно, что первоначальная связь была слабее, сложнее или клинически менее полезна, чем казалось. Это нормальная работа науки. Рекомендации ACMG как раз отражают клиническую сторону вопроса: распространённые варианты MTHFR не рассматриваются как полезный рутинный тест для тромбофилии или привычной потери беременности. [31]
Ген не исчез. Фермент не перестал существовать. Изменилась наша оценка того, насколько полезен тест для конкретного медицинского решения. И вот это намного важнее вопроса «ген настоящий или нет».
Связь MTHFR с депрессией изучали отдельно. Некоторые метаанализы находили небольшую статистическую связь C677T, особенно генотипа TT, с риском депрессии. Например, метаанализ 26 исследований показал умеренно повышенные шансы депрессии для TT по сравнению с CC, однако эффект различался между популяциями и не превращал MTHFR в диагностический тест. Более свежий систематический обзор 2026 года по резистентной депрессии тоже обнаружил возможный сигнал для вариантов C677T и A1298C, но сами авторы подчёркивают противоречивость результатов, небольшое количество исследований и различия в дизайне. [33, 34]
Здесь нужно аккуратно прочитать слово «риск». Если вариант немного повышает вероятность состояния, он не становится его причиной у конкретного человека. Курение значительно повышает риск рака лёгкого, но не каждый курильщик заболевает и не каждый пациент с раком лёгкого курил. Для распространённых генетических вариантов эффект часто намного меньше. Поэтому генотип MTHFR не способен ответить, есть ли у вас депрессия, почему она появилась, какой антидепрессант вам нужен и будет ли лечение успешным. Для этого нужна клиническая оценка, а не одна строка генетического отчёта.
Но из ограниченной ценности генетического теста не следует, что фолаты не могут иметь значения для лечения. Фолат действительно необходим для нормальной работы организма, включая процессы одноуглеродного обмена. А L-метилфолат исследовался как дополнительная терапия при большой депрессии. Метаанализ рандомизированных исследований показал пользу фолатных вмешательств как дополнения к антидепрессантам, хотя количество исследований ограничено и вмешательства различались. Поэтому было бы неправильно написать: «метилфолат — бесполезная модная добавка». Но столь же неправильно: «нашли MTHFR — вам обязательно нужен метилфолат». [35]
Это две разные логики. В первом случае мы обсуждаем возможное дополнительное лечение депрессии у определённых пациентов. Во втором пытаемся назначить лечение на основании одного распространённого генотипа. Пока доказательства не позволяют автоматически соединить эти вещи.
Значит ли MTHFR, что обычная фолиевая кислота мне противопоказана? Нет. Это один из самых устойчивых мифов. Часто пациенту говорят, что при варианте MTHFR организм вообще не способен использовать синтетическую фолиевую кислоту и поэтому нужно принимать исключительно «метилированный фолат». Это чрезмерное упрощение. Распространённый вариант MTHFR может изменять активность фермента, но не выключает весь обмен фолатов. Человек с C677T способен использовать пищевой фолат и фолиевую кислоту. И особенно важно не превращать интернет-советы в акушерскую медицину: профилактика дефектов нервной трубки с помощью фолиевой кислоты имеет огромную доказательную базу, а наличие распространённого MTHFR-варианта само по себе не является причиной отказаться от стандартной профилактики. [31, 36]
Если женщине требуется другая доза фолата из-за конкретного риска или заболевания, это отдельное медицинское решение. Не решение красной строчки в генетическом отчёте.
А что с B12? Вот здесь я бы был гораздо осторожнее с бесконтрольным фолатом. Фолат и витамин B12 связаны через метаболизм одноуглеродных соединений. Дефицит B12 способен приводить к анемии, неврологическим симптомам и повышению гомоцистеина. При этом большое количество фолиевой кислоты может улучшить гематологические проявления дефицита B12, не устранив неврологический риск. Поэтому если у человека действительно повышен гомоцистеин или есть подозрение на дефицит витаминов, правильнее оценивать весь контекст, а не просто начинать огромную дозу метилфолата. Иногда пациент покупает самый дорогой «активный B-комплекс», хотя ему нужен намного более скучный шаг: проверить B12. [37]
А анализ MTHFR может объяснить мигрень? Некоторые генетические ассоциации изучались и здесь. Особенно C677T исследовался в связи с мигренью с аурой и гомоцистеиновым обменом. Но снова возникает та же проблема. Даже если на уровне популяции вариант связан с небольшим изменением риска, генетическая находка не становится диагностическим тестом для конкретного пациента. Если женщина приходит с типичной мигренью с аурой, я ставлю диагноз по клинической картине. Мне не нужен MTHFR, чтобы доказать, что её мигрень настоящая. И если она имеет TT, это не означает, что мы нашли единственную причину её приступов.
Мигрень — полигенное заболевание. В её наследуемость вовлечено множество генетических вариантов. Один знаменитый ген не получает права забрать себе всю болезнь.
Что значит «полигенное»?
Вот здесь мы подходим к тому, как устроены большинство распространённых заболеваний. Есть болезни, где один патогенный вариант способен иметь очень большой эффект. Классический пример — некоторые моногенные наследственные заболевания. Но депрессия, тревожные расстройства, мигрень, ожирение, сахарный диабет второго типа, гипертония и большинство распространённых состояний устроены иначе. На риск влияют сотни и тысячи генетических вариантов. Каждый часто вносит очень небольшой вклад. К ним добавляются возраст, образ жизни, инфекции, лекарства, гормональные факторы, среда, социальные условия и случайность.
Поэтому желание найти один «ген тревоги», «ген ожирения» или «ген плохой детоксикации» понятно психологически. Но плохо соответствует биологии.
Значит, гены вообще мало что значат? Совсем нет. У некоторых заболеваний генетический вклад огромен. Но нужно различать наследуемость заболевания и способность одного генетического теста предсказать заболевание у конкретного человека. Это не одно и то же. Представьте футбольную команду. Можно доказать, что состав команды сильно влияет на результат сезона. Но по фамилии одного полузащитника всё равно нельзя точно предсказать счёт следующего матча. Генетика распространённых заболеваний во многом такая же. Мы знаем, что наследственность имеет значение. Но индивидуальный прогноз из одной буквы ДНК часто очень слаб.
Здесь пригодится ещё одно слово — пенетрантность. Пенетрантность описывает, насколько часто определённый генетический вариант проявляется соответствующим признаком или заболеванием у его носителей. Для некоторых патогенных вариантов риск может быть очень высоким. Для других — значительно ниже. А распространённые полиморфизмы вроде MTHFR C677T вообще лучше рассматривать не как «есть ген — будет болезнь», а как один из множества факторов, которые слегка меняют биологию. Именно поэтому фраза: «у меня ген депрессии» почти всегда неправильна.
А что тогда такое эпигенетика?
Если генетика стала звездой лабораторий, эпигенетика стала звездой социальных сетей. Особенно хорошо звучит: «Вы можете изменить свои гены образом жизни». И здесь одновременно есть что-то правильное и что-то очень неправильное. Последовательность вашей ДНК после тарелки брокколи обычно не меняется. Но клетки способны регулировать, какие участки генома активнее используются. Одним из механизмов такой регуляции является метилирование ДНК. Есть также модификации гистонов, изменение структуры хроматина и другие процессы. Всё это помогает клеткам с одинаковой ДНК становиться совершенно разными.
Нейрон и клетка печени в основном имеют один и тот же геном. Но работают они совершенно по-разному, потому что используют разные части генетической программы. Вот это уже настоящая эпигенетика.
Значит, едой можно включить хорошие гены? Не так просто. Питательные вещества, физическая активность, стресс, токсины, возраст и другие факторы действительно могут быть связаны с эпигенетическими изменениями. Но из этого нельзя сделать меню: брокколи включает ген долголетия; сахар выключает ген счастья; кофе активирует ген интеллекта. Эпигенетическая регуляция специфична для клетки, ткани, участка генома и времени. Если в исследовании обнаружено изменение метилирования определённого участка ДНК после вмешательства, нам ещё нужно понять: изменило ли это экспрессию гена; изменился ли соответствующий белок; изменился ли физиологический процесс; и, наконец, стало ли человеку клинически лучше.
Между первой и последней точкой может оказаться очень длинная дорога.
Но ведь травма может «записаться в гены»? Это один из самых впечатляющих и одновременно самых плохо пересказываемых сюжетов эпигенетики. Тяжёлый стресс действительно связан с изменениями регуляции некоторых генов, в том числе систем, связанных со стрессовым ответом. Изучаются последствия раннего неблагоприятного опыта. Изучается межпоколенческая передача некоторых эффектов. На животных существуют очень убедительные модели. У людей всё сложнее. Особенно когда речь идёт о заявлении: «травма вашей бабушки эпигенетически передалась вам». Такое возможно как исследовательская гипотеза для отдельных механизмов, но доказать настоящую трансгенерационную эпигенетическую передачу у человека чрезвычайно трудно. Нужно отделить биологическое наследование от воспитания, социального положения, питания, семейной среды и огромного количества других факторов. [38]
Поэтому эпигенетика не означает, что психологическая травма навсегда записала проклятие в вашу ДНК. И не означает обратного: что тридцать дней медитации это проклятие сотрёт.
Образ жизни способен менять экспрессию генов. Но это происходит постоянно. После физической нагрузки мышцы изменяют экспрессию множества генов. После еды меняется работа метаболических путей. Иммунная клетка при инфекции меняет свою программу. Организм постоянно адаптируется. Именно поэтому мне не очень нравится рекламная фраза: «эта программа включает ваши гены». Ваши гены и без программы работают круглосуточно. И довольно давно.
Чтобы не создалось впечатление, будто генетические тесты нужны только маркетологам, представим совсем другую историю. Молодой человек несколько лет наблюдался у разных специалистов. В подростковом возрасте появились неврологические симптомы. Позже добавились психические изменения. Гомоцистеин оказался резко повышенным, и в сочетании с остальной клинической картиной это заставляло подозревать наследственное нарушение обмена. Дополнительные исследования показали нарушения метионинового обмена. Генетическая диагностика выявила редкое заболевание реметилирования. Вот здесь генетический результат действительно изменил всё.
Он уточнил диагноз, изменил лечение, позволил обследовать родственников и помог прогнозировать риски. Для тяжёлого MTHFR-дефицита рекомендации предусматривают специализированную терапию, в которой важное место занимает бетаин. Доказательств пользы дополнительных форм фолата для клинического результата гораздо меньше. Это совсем не та же ситуация, что распространённый C677T из коммерческой панели. Один и тот же ген. Две совершенно разные клинические истории. Именно поэтому нельзя интерпретировать генетику по названию гена. [30]
У нашей первой пациентки действительно был вариант C677T. Но затем мы посмотрели не на цвет лабораторного отчёта, а на неё. Гомоцистеин был нормальным.
Фолат — достаточным. B12 — нормальным. Функция почек — без особенностей. Мигрень соответствовала обычной мигрени. Тревожное расстройство имело собственную клиническую историю. А потери беременности требовали совсем другого акушерско-гинекологического и генетического разбора. В результате красная строка никуда не исчезла. Она всё ещё оставалась частью её генома. Мы просто перестали требовать от неё объяснить то, чего она объяснить не могла. Несколько добавок удалось отменить. И, что оказалось для пациентки неожиданно важным, перестала звучать фраза:
— У меня сломана генетика.
Нет. У неё была генетическая вариация. Как у всех нас.
Читая генетический тест, я бы начал с вопроса: «Какое медицинское решение этот результат меняет?» Если найден патогенный вариант, который объясняет заболевание, меняет лечение, скрининг или обследование семьи, это мощная информация. Если обнаружен распространённый вариант, слегка связанный с вероятностью состояния, клиническая ценность может быть значительно меньше. Перед тем как менять питание, начинать добавки или пугаться будущего, нужно понять, что именно нашли, насколько велик эффект варианта, есть ли связь с вашим заболеванием и изменится ли то, что врач сделает дальше. Если на последний вопрос ответ «нет», возможно, тест сообщил интересную биологическую информацию, но не обязательно полезную для лечения.
История MTHFR заставляет удерживать в голове сразу две вещи: биохимическая роль гена реальна, а клиническая ценность распространённых вариантов ограниченна. Фолаты могут иметь значение для лечения, редкий тяжёлый дефицит требует специализированной помощи, но знакомая буква в генетическом отчёте не объясняет всю жизнь человека. Мне кажется, это хороший пример того, как должна работать современная медицина. [32]
Не отрицать механизм только потому, что вокруг него вырос маркетинг. И не принимать маркетинг за механизм только потому, что в нём присутствует название настоящего гена. Рассуждая о фолатах, триптофане, метилировании, кишечнике и депрессии, мы уже несколько раз подошли к следующей теме. Все дороги подозрительно часто приводят к одному слову: серотонин. Наверное, ни один нейромедиатор не получил такой славы. Его называют гормоном счастья. Говорят, что при депрессии его просто мало. Что 90—95 процентов серотонина производится в кишечнике.
Что банан повышает серотонин. Что антидепрессанты «заливают мозг серотонином». Что если улучшить микробиом, мозг наконец получит нужное количество. Почти каждое из этих утверждений начинается с настоящего научного факта. И почти каждое заканчивается намного дальше, чем позволяет этот факт. Поэтому в следующей главе нам придётся познакомиться с серотонином заново. Как с одной из самых неправильно понятых сигнальных систем человеческого организма, давно переросшей прозвище «молекула счастья».
Глава 7
Серотонин: самый неправильно понятый нейромедиатор
Если почти весь серотонин организма связан с кишечником, почему банан не лечит депрессию
— Я не хочу антидепрессант.
Эту фразу я слышу регулярно, и сама по себе она совершенно нормальна. У человека есть право задавать вопросы о препарате, который ему предлагают принимать. Интереснее обычно то, что звучит следом.
— Я боюсь, что мозг привыкнет к серотонину извне и перестанет вырабатывать свой.
Я спросил:
— А откуда вы решили, что таблетка содержит серотонин?
Пациентка немного задумалась.
— Ну… она же его повышает.
Вот в этом коротком разговоре поместилась почти вся проблема популярного представления о серотонине. Серотонин стал чем-то вроде внутренней валюты счастья. Если его мало — человек грустит. Если много — доволен жизнью. Антидепрессант якобы добавляет серотонин. Банан помогает его произвести. Кишечник производит почти весь серотонин организма, следовательно, если правильно кормить бактерии, можно наладить настроение без лекарств. Получается очень стройная система. Настолько стройная, что настоящая нейробиология в неё плохо помещается. Начнём с самого известного утверждения.
«Девяносто пять процентов серотонина производится в кишечнике»
По порядку величины эта фраза близка к правде. Основная масса серотонина человеческого организма находится не в головном мозге. Огромную роль в его периферическом синтезе играют энтерохромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта. И если остановиться на этом месте, заголовок для социальной сети уже готов: «Ваше счастье рождается в кишечнике». Проблема в том, что серотонин кишечника не является резервуаром, из которого мозг набирает себе нужное количество нейромедиатора. Здесь нам пригодится то, что мы узнали о гематоэнцефалическом барьере в третьей главе.
