Накорми свои нейроны. Как еда управляет настроением, а мозг — пищеварением

Глава 4

Когда иммунитет разговаривает с мозгом

Почему во время болезни нам ничего не хочется — и при чём здесь депрессия

Есть состояние, которое хотя бы раз переживал почти каждый человек. Вы заболели. Температура невысокая, горло болит, ломит тело. Ничего особенно драматичного. Но внезапно меняется не только физическое самочувствие. Не хочется ни работать, ни разговаривать, еда перестаёт особенно интересовать. Человек, который вчера планировал встретиться с друзьями, сегодня хочет лежать под одеялом и чтобы все оставили его в покое. Даже любимый сериал иногда требует слишком много усилий. Мы привыкли считать это очевидным следствием болезни: организм ослаб, поэтому человеку плохо.

Но с точки зрения мозга происходит гораздо более интересная история. Иммунная система не просто борется с инфекцией где-то на периферии. Она сообщает мозгу: сейчас нужно изменить поведение. И мозг действительно его меняет. С этой связи между иммунитетом и мозгом стоит начать, чтобы разобраться в нейровоспалении.

Зачем болезни менять характер человека

Представим нашего далёкого предка с инфекцией. У него две стратегии. Первая: продолжать бегать, искать пищу, конфликтовать с соседями, размножаться и изучать новые территории. Вторая: снизить активность, меньше двигаться, экономить энергию, больше спать и переждать период, когда организму нужны ресурсы на иммунный ответ. С эволюционной точки зрения второй вариант выглядит довольно разумно. Поэтому во время инфекции меняется не только температура. Меняются мотивация, аппетит, сон, социальное поведение, концентрация и чувствительность к неприятным ощущениям. В науке для комплекса таких изменений существует термин болезненное поведение.

Само название немного неудачное: речь не о том, что человек «плохо себя ведёт». Это организованная физиологическая реакция на угрозу. Иммунная система обнаруживает проблему и выделяет сигнальные молекулы. Некоторые из них воздействуют на нервную систему напрямую, другие передают информацию через сосудистые, нервные и гуморальные пути. В результате мозг перестраивает приоритеты. Сегодня у нас нет задачи выиграть марафон. Сегодня задача — пережить инфекцию. И вот здесь пригодится предыдущая глава. Если между кровью и мозгом существует серьёзная система контроля, каким образом иммунная система вообще способна влиять на настроение и поведение?

Ей необязательно отправлять каждую молекулу через барьер и заливать мозг цитокинами. Организм устроен значительно умнее. Иммунные сигналы могут воздействовать на эндотелиальные клетки сосудов, взаимодействовать с участками, где барьер обладает особыми свойствами, запускать образование вторичных сигнальных молекул и передавать информацию через периферические нервные пути. В итоге мозг узнаёт о том, что происходит в организме, не теряя при этом необходимости защищать нервную ткань. То есть воспаление в теле и реакция мозга могут быть связаны даже без представления о том, что «токсины прорвались через дырявый барьер». [18]

Иногда одна нормальная физиологическая цепочка позволяет выбросить половину страшных схем из интернета.

Кто занимается иммунитетом внутри самого мозга? Когда-то нервную систему представляли почти как иммунологически изолированную территорию. Сегодня эта картина давно стала сложнее. В мозге есть собственные иммунокомпетентные клетки. Самые известные из них — микроглия. Если нейрон — главный герой большинства школьных рассказов о мозге, микроглия долгое время оставалась обслуживающим персоналом где-то за сценой. Теперь понятно, что это совершенно несправедливо. Микроглиальные клетки постоянно контролируют окружающую среду, взаимодействуют с нейронами и другими глиальными клетками, реагируют на повреждение и инфекционные сигналы, участвуют в удалении клеточных остатков и перестройке синаптических связей.

Особенно важно последнее. Иммунная система мозга не включается только тогда, когда человек заболел менингитом. Она участвует в нормальной работе нервной ткани. И поэтому выражение «активированная микроглия» само по себе ещё не означает болезнь.

Микроглия — не выключатель

В популярной литературе микроглию часто описывают примерно так: в норме она спит; появилось воспаление; микроглия активировалась; начала повреждать нейроны. Очень удобный сюжет. Но современные представления о микроглии значительно сложнее. Эти клетки способны переходить между множеством функциональных состояний. Их реакция зависит от причины, участка мозга, длительности процесса, возраста организма и множества других факторов. Даже слово «активация» иногда оказывается слишком грубым. Микроглия может способствовать воспалительной реакции, участвовать в восстановлении, очищать повреждённую ткань и влиять на синаптическую пластичность. [19]

Поэтому делить её на «хорошую спокойную» и «плохую активированную» примерно так же полезно, как делить врачей на «тех, кто сидит» и «тех, кто ходит». Факт движения ещё ничего не сообщает о задаче.

Тогда что вообще такое нейровоспаление? Вот здесь нужно остановиться, потому что само слово звучит гораздо страшнее, чем многие процессы, которые им обозначают. Если у человека воспалился сустав, он может покраснеть, стать горячим, отечь и болеть. Когда мы говорим о нейровоспалении, речь обычно идёт не о такой картине. Это общий термин для иммунных и воспалительных процессов внутри центральной нервной системы: изменения активности глиальных клеток, продукции сигнальных молекул, состояния сосудистого эндотелия, взаимодействия иммунной и нервной систем. Выраженность может быть совершенно разной.

При бактериальном менингите мы имеем мощный воспалительный процесс. При нейродегенеративном заболевании — хроническую и значительно более сложную иммунную реакцию. При психических расстройствах, если воспалительные механизмы участвуют, речь чаще идёт о гораздо более тонких изменениях. Поэтому фраза: «У вас воспалён мозг» для пациента с депрессией в большинстве случаев скорее напугает, чем объяснит происходящее.

Воспаление заинтересовало психиатров потому, что некоторые симптомы воспалительного ответа подозрительно напоминают отдельные проявления депрессии. Снижение мотивации, усталость, изменение сна, снижение аппетита, трудности концентрации, потеря интереса к обычной активности. Но похожие симптомы ещё не доказывают одинаковый механизм. Гораздо сильнее повлияли другие наблюдения. У части пациентов с большой депрессией в крови обнаруживают повышенные концентрации некоторых воспалительных маркеров, включая С-реактивный белок (СРБ) и отдельные цитокины. Некоторые заболевания, сопровождающиеся выраженной иммунной активацией, ассоциированы с повышенным риском депрессивных симптомов.

А отдельные виды терапии, которые специально стимулируют иммунную систему, исторически давали исследователям почти экспериментальную модель связи воспаления с настроением. Например, при использовании некоторых цитокиновых препаратов у части пациентов возникали выраженная усталость, снижение мотивации и депрессивные симптомы. То есть идея возникла не из воздуха. Иммунная система действительно способна менять психическое состояние. [18]

Значит, депрессия — воспалительное заболевание?

Не всю депрессию можно объяснить воспалением. У части пациентов воспалительные механизмы, вероятно, имеют значение, но большое депрессивное расстройство клинически и биологически неоднородно. Два человека могут соответствовать одним диагностическим критериям и при этом иметь совершенно разный набор симптомов, факторов риска и биологических особенностей. Один похудел и почти не спит, другой набрал вес и спит по двенадцать часов. Один чрезвычайно тревожен, другой почти ничего не чувствует. У одного выражено системное воспаление на фоне ожирения и метаболических нарушений, у другого СРБ совершенно обычный. Называть всё это одной воспалительной болезнью было бы слишком удобно — и неправильно.

Сколько пациентов имеют повышенное воспаление? Цифры зависят от того, какой маркер и какой порог использовать. В исследованиях большой депрессии у заметной части пациентов обнаруживают повышенный СРБ, но далеко не у всех. Кроме того, СРБ — крайне неспецифический показатель. Он может повышаться из-за инфекции, ожирения, курения, аутоиммунного заболевания, травмы и множества других соматических процессов. Даже если у человека одновременно есть депрессия и повышенный СРБ, это ещё не означает, что второй вызвал первое. Он сообщает о воспалительной активности в организме, но не объявляет: «Я нашёл причину вашей депрессии».

Тогда зачем вообще измерять СРБ в психиатрии? Сейчас это один из интереснейших исследовательских вопросов. СРБ дешёвый, широко доступный и хорошо стандартизированный показатель периферического воспаления. Поэтому он удобен для отбора участников исследований и попыток определить подгруппу пациентов, у которых противовоспалительное вмешательство может сработать лучше. В недавних рандомизированных исследованиях и их метаанализах действительно появляется интересный сигнал: среди людей с депрессией и повышенным воспалением противовоспалительные препараты в среднем несколько уменьшали выраженность депрессивных симптомов и ангедонии. Но результат нужно прочитать полностью. [20]

Эффект был небольшим, исследований немного, препараты очень разные. А повышение частоты ремиссии убедительно показать не удалось. Это означает, что мы видим потенциальную терапевтическую мишень. Но пока не получили новый универсальный алгоритм: СРБ выше 2 мг/л — назначаем противовоспалительное. Такой алгоритм был бы преждевременным.

А что такое «воспалительная депрессия»? Это полезная исследовательская концепция. Предполагается, что существует подгруппа пациентов, у которых системная иммунная активация особенно тесно связана с симптомами депрессии. В некоторых исследованиях такой профиль ассоциируется прежде всего с ангедонией, усталостью, снижением мотивации и определёнными метаболическими особенностями. Но на сегодняшний день «воспалительная депрессия» не является отдельным стандартным диагнозом, который врач ставит по анализу крови. Это попытка перейти от очень широкого ярлыка «депрессия» к более точной биологии. И направление мне нравится.

Психиатрия действительно должна становиться более персонализированной. Но персонализация начинается не тогда, когда мы придумываем новый красивый диагноз. Она начинается тогда, когда можем доказать, что определённый маркер меняет выбор лечения и улучшает результат.

Почему воспаление может влиять на настроение? Механизмов несколько, и они переплетаются. Иммунные сигналы способны взаимодействовать с системами, регулирующими дофамин, серотонин и глутамат. Воспалительные процессы могут менять обмен триптофана и усиливать его использование по кинурениновому пути. Некоторые метаболиты этого пути воздействуют на нервную систему. Изменяется работа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Могут меняться нейропластичность, функционирование сосудов и взаимодействие глиальных клеток с нейронами. Но здесь снова не нужно искать один главный механизм. Фраза: «воспаление забирает триптофан и поэтому возникает депрессия» не намного лучше старой фразы: «депрессия возникает из-за недостатка серотонина». Обе пытаются объяснить сложное состояние одной стрелкой. [18]

После двух предыдущих глав почти неизбежен вопрос: а какова здесь роль кишечника? Кишечник — огромный иммунологический орган. Он постоянно контактирует с пищевыми антигенами, микроорганизмами и продуктами их обмена. Микробиота влияет на иммунную регуляцию. Кишечный барьер регулирует контакт внутренней среды организма с содержимым просвета. Поэтому кишечник теоретически способен участвовать в системных воспалительных процессах, которые затем взаимодействуют с мозгом. Но из этого нельзя сделать обратный диагноз.

Если у человека депрессия, мы не можем автоматически сказать: «ищите воспаление в кишечнике». Это снова превращение возможного механизма в обязательную причину. У пациента может быть болезнь Крона и депрессия. Может быть ожирение, высокий СРБ и депрессия. Может быть ревматоидный артрит. Может быть совершенно здоровый кишечник и депрессия. Человек всё ещё сложнее схемы.

А питание может уменьшить нейровоспаление?

Маркетинг уже готов открыть шампанское: противовоспалительная диета, противовоспалительные продукты, добавки и даже чай. Следующим, вероятно, появится противовоспалительный воздух. Но сама идея взаимодействия питания с воспалительными процессами вполне разумна. Общий характер рациона связан с метаболическим здоровьем, массой тела, чувствительностью к инсулину, липидным обменом и системным воспалением. Средиземноморский тип питания, большое количество растительной пищи, рыбы, орехов, цельных злаков и оливкового масла связан с благоприятными кардиометаболическими результатами и в некоторых исследованиях с более низкими воспалительными показателями. [21]

А рацион с большим количеством ультрапереработанных продуктов часто связан с худшим метаболическим профилем. Но ключевое слово здесь — рацион. Результат нельзя приписать одной куркуме, ягоде годжи или капсуле с названием «Детокс от нейровоспаления». Нельзя построить хронически нездоровый образ жизни, добавить сверху одну противовоспалительную специю и считать задачу решённой.

А омега-3? Эти полиненасыщенные жирные кислоты обладают биологическими эффектами, связанными в том числе с воспалительными путями. Некоторые препараты и формулы омега-3 исследовались как дополнение к лечению депрессии. Это отдельная большая тема, и мы подробно разберём её в клинической главе о депрессии. Сейчас достаточно понимать принцип: если вещество участвует в воспалительной биологии, это ещё не означает, что оно является лекарством от «нейровоспаления». Нам нужны клинические данные о конкретной молекуле и дозе, заболевании, группе пациентов и результате лечения. Без этих подробностей термин «противовоспалительный» мало что обещает.

А ибупрофен тогда может лечить депрессию? Самостоятельно лечить им депрессию не следует. Пожалуйста, не начинайте принимать противовоспалительные препараты ради настроения после этой главы. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) имеют собственные риски: желудочно-кишечные кровотечения, поражение почек, сердечно-сосудистые осложнения и лекарственные взаимодействия. В клинических исследованиях депрессии изучались разные группы противовоспалительных препаратов: от НПВС до цитокиновых ингибиторов и других средств. Результаты неодинаковы. И особенно важно, что возможная польза выглядит более заметной именно в группах пациентов с признаками повышенного воспаления. Это совсем не похоже на универсальный антидепрессант.

Скорее мы начинаем видеть будущую модель: сначала определяем биологический профиль; потом выбираем вмешательство. Но до рутинной практики такой модели ещё нужно пройти путь.

Почему ожирение так часто появляется в этих исследованиях? Потому что жировая ткань — не пассивный склад энергии. Она является эндокринно и иммунологически активной тканью. При избытке висцеральной жировой ткани меняется продукция ряда сигнальных молекул и часто формируется состояние хронической низкоинтенсивной системной воспалительной активности. Поэтому ожирение способно одновременно быть фактором риска повышенного СРБ и фактором, связанным с депрессией. И вот здесь появляется прекрасный пример того, почему лабораторную цифру нельзя рассматривать отдельно от человека. Пациент имеет СРБ 4 мг/л.

Это «воспалительная депрессия»? Возможно. А возможно, у него выраженное абдоминальное ожирение. Или он недавно перенёс инфекцию. Или курит. Или имеет заболевание пародонта. Или аутоиммунную патологию. Именно поэтому анализ без клинического контекста — это просто число. Обычная МРТ не показывает врачу экран с надписью: «нейровоспаление: 73%». Существуют исследовательские методы нейровизуализации, в том числе позитронно-эмиссионная томография с молекулами, связывающимися с определёнными белками, ассоциированными с активацией глиальных клеток. Но даже такие методы имеют серьёзные ограничения интерпретации. Например, часто изучаемый транслокаторный белок (TSPO) экспрессируется не исключительно микроглией, а изменение его сигнала нельзя просто перевести в фразу «мозг воспалён». [22]

Поэтому пациенту с тревогой или депрессией не назначают обычную МРТ для поиска «нейровоспаления». Если МРТ показана, то обычно для решения другого клинического вопроса.

А можно сдать цитокины? Можно измерить множество молекул. Вопрос в другом: что вы будете делать с результатом? Интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-1β, различные хемокины — для исследователя это чрезвычайно интересные показатели. Для рутинного пациента с депрессией их интерпретация гораздо сложнее. Концентрации могут колебаться. Методы измерения отличаются. На показатели влияют инфекции, масса тела, курение, физическая нагрузка, время суток и многие заболевания. И самое главное — у нас пока нет стандартной клинической таблицы: «ИЛ-6 такой — назначить препарат А; ФНО такой — препарат Б; микроглия такая — добавить препарат В».

Если результат анализа не приводит к доказанному клиническому решению, иногда лучше не сдавать анализ. Эта идея плохо продаёт лабораторные панели. Но неплохо защищает пациентов.

Пациентка с «нейровоспалением»

Назовём её Ириной. Ей сорок пять. Несколько месяцев выраженной усталости, снижение мотивации, набор веса, трудности концентрации и ощущение, что «голова стала ватной». Она уже прочитала о нейровоспалении. В частной лаборатории сдала довольно широкий набор показателей. СРБ оказался повышенным. Заключение для неё было очевидным.

— Значит, у меня воспалился мозг.

Если бы мы остановились здесь, дальше можно было бы назначить противовоспалительную диету, куркумин, омега-3, несколько добавок и радоваться найденной причине. Но медицина начинается после первой очевидной версии. У Ирины действительно были депрессивные симптомы, а вместе с ними — выраженное ожирение, храп, дневная сонливость и артериальная гипертензия. Обследование выявило обструктивное апноэ сна. Её высокий СРБ не был бесполезной информацией. Но он не был диагнозом. Мы лечили депрессию и апноэ сна, работали с физической активностью, питанием и метаболическими рисками.

Через некоторое время улучшились и настроение, и энергия. Что именно «вылечило нейровоспаление»? Я не знаю. И вопрос поставлен неправильно. Мы лечили человека.

После всей этой осторожности у нас остаётся достаточно оснований серьёзно исследовать связь иммунитета и психического состояния. Возможно, именно различия между пациентами помогут понять, кому противовоспалительное лечение действительно принесёт пользу. Самая опасная псевдонаука редко начинается с полной выдумки: чаще настоящий факт растягивают дальше, чем позволяют доказательства. Иммунитет разговаривает с мозгом, но это не означает, что он пишет весь сценарий.

И теперь возникает энергетический вопрос. Иммунная реакция требует энергии. Работа нейронов тоже: поддержание мембранного потенциала, передача сигналов, синтез белков, восстановление клеточных структур — всё это постоянно расходует ресурсы клетки. Что происходит, когда её энергетическая система начинает работать иначе? Можно ли объяснить хроническую усталость «плохими митохондриями»? Почему митохондрии вообще начали обсуждать при депрессии, нейродегенерации и старении? И действительно ли их можно «разогнать» коэнзимом Q10, холодным душем или интервальным голоданием? Для ответа придётся спуститься внутрь клетки, к её маленьким электростанциям — митохондриям.

Глава 5

Митохондрии: электростанции, которые умеют гораздо больше

Почему мозгу постоянно нужна энергия — и почему усталость не всегда означает «энергетический дефицит клетки»

Когда пациент говорит мне: «У меня совсем нет энергии», я понимаю, что он имеет в виду. Когда лаборатория говорит ему: «У вас митохондриальная дисфункция», мне уже хочется задать несколько вопросов. Обычно всё начинается довольно правдоподобно. Человек несколько месяцев чувствует себя разбитым. Утром просыпается так, будто ночью разгружал вагоны. После обеда трудно концентрироваться. Спорт, который раньше давался легко, теперь требует усилий. К вечеру хочется только лечь. Он идёт искать объяснение. Щитовидная железа проверена. Общий анализ крови вроде нормальный. Железо когда-то смотрели. Потом человек попадает на сайт, где наконец находит ответ.

Митохондрии. Там всё сходится. Митохондрии производят энергию. У человека энергии нет. Следовательно, митохондрии плохо производят энергию. Логика настолько красивая, что почти не оставляет шансов. Дальше предлагается проверить органические кислоты, лактат, аминокислоты, карнитин, коэнзим Q10, окислительный стресс и ещё несколько показателей. В конце получается «митохондриальный профиль», после которого назначают набор добавок для «перезапуска клеточных электростанций». Пациент наконец получает объяснение своей усталости. Только усталость и недостаток аденозинтрифосфата (АТФ), основного переносчика энергии в клетке, — не синонимы. И прежде чем ремонтировать митохондрии, неплохо разобраться, что они вообще делают.

Маленькая электростанция с очень странной биографией

Почти в каждой клетке нашего тела находятся митохондрии. Количество их различается. Ткани, которым постоянно требуется много энергии, особенно зависимы от нормальной митохондриальной функции. К ним относятся мозг, сердце и скелетные мышцы. Школьное определение знакомо почти всем: митохондрии — энергетические станции клетки. Для начала это вполне хорошая метафора. Питательные вещества, которые мы получаем с едой, проходят длинную цепочку превращений. Углеводы, жиры и в определённых условиях аминокислоты становятся источниками молекул, электроны которых в конечном счёте поступают в дыхательную цепь митохондрий.

Дальше происходит замечательная вещь. Энергия переноса электронов используется для создания протонного градиента через внутреннюю мембрану митохондрии. Затем протоны движутся обратно через молекулярную машину под названием АТФ-синтаза. И она производит АТФ. Если вам кажется, что это похоже на крошечную турбину, встроенную внутрь клетки, вы не так уж далеки от истины. АТФ затем используется там, где клетке требуется энергия: для поддержания ионных градиентов, сокращения мышц, синтеза молекул, транспорта веществ и огромного количества других процессов. Но называть митохондрию только электростанцией примерно так же несправедливо, как называть смартфон фонариком.

Да, фонарик там есть. Но возможностей несколько больше. Митохондрии участвуют в регуляции клеточной гибели, обмене кальция, образовании и контроле активных форм кислорода, синтезе некоторых важных молекул, клеточной сигнализации, адаптации к нагрузке и даже в иммунных процессах, о которых мы говорили в предыдущей главе. То есть энергетический обмен — центральная функция митохондрий, но далеко не единственная. Более того, митохондрия — не статичная фасоль, которая лежит внутри клетки и круглосуточно производит АТФ.

Митохондриальные сети меняют форму, делятся, объединяются, перемещаются внутри клетки. Повреждённые части могут удаляться посредством механизмов клеточного контроля качества. Это живая динамическая система. И у неё есть одна совершенно удивительная особенность. У митохондрий есть собственная ДНК. Не вся информация, необходимая для их работы, хранится там — огромное количество митохондриальных белков кодируется ядерным геномом человека. Но небольшой отдельный геном внутри митохондрии сохранился. Почему? Наиболее убедительное объяснение даёт эндосимбиотическая теория. Очень давно предок современной эукариотической клетки вступил в необычные отношения с бактерией. Вместо того чтобы переварить её, клетка сохранила нового жильца внутри.

Отношения оказались настолько выгодными, что со временем бывший самостоятельный организм превратился в клеточную органеллу. Митохондрию. За огромный промежуток эволюции большая часть генов была утрачена или перенесена в ядро клетки, но небольшой собственный геном остался. Поэтому внутри вас прямо сейчас находятся потомки древнего события, произошедшего задолго до появления человека. Мне кажется, одной этой истории достаточно, чтобы митохондрия перестала казаться скучной электростанцией из школьного учебника. А кому мы обязаны этим наследством? Митохондриальная ДНК передаётся преимущественно по материнской линии, потому что митохондрии эмбриона в основном происходят из яйцеклетки.