Накорми свои нейроны. Как еда управляет настроением, а мозг — пищеварением

Сам серотонин практически не пересекает его в количестве, которое позволило бы кишечному серотонину просто попасть из крови в мозг и повысить настроение. То есть ваш кишечник действительно производит огромное количество серотонина. Но он не отправляет его экспресс-доставкой в префронтальную кору. [1]

Тогда зачем кишечнику столько серотонина? Потому что серотонин нужен не только для настроения. Вообще выражение «гормон счастья» — одна из самых неудачных рекламных биографий молекулы. Периферический серотонин участвует в работе желудочно-кишечного тракта, моторике и секреции, взаимодействии с нервными окончаниями, сосудистой и тромбоцитарной физиологии и других процессах. В самом кишечнике он служит важной сигнальной молекулой. Если кишечное содержимое изменяет механическое или химическое состояние слизистой, энтерохромаффинные клетки могут высвобождать серотонин. Тот взаимодействует с рецепторами на нервных и других клетках и помогает регулировать дальнейшую реакцию пищеварительной системы.

Для кишечника серотонин — вполне рабочий инструмент. Просто кишечнику неизвестно, что интернет назначил его ответственным за счастье.

А откуда тогда берётся серотонин в мозге? Мозг производит его сам. Для этого ему нужен триптофан — незаменимая аминокислота, которую мы получаем с пищей. Триптофан способен пересекать гематоэнцефалический барьер с помощью транспортной системы для крупных нейтральных аминокислот. Дальше внутри серотонинергических нейронов он проходит несколько превращений. Сначала образуется 5-гидрокситриптофан, или 5-HTP, затем серотонин — 5-гидрокситриптамин, 5-HT. На бумаге получается простая цепочка: триптофан → 5-HTP → серотонин. И тут появляется следующий очевидный рецепт: если съесть больше триптофана, мозг произведёт больше серотонина и станет веселее.

Но аминокислоты не стоят в отдельной очереди у ворот мозга. Они конкурируют между собой за транспорт. Кроме того, съеденный триптофан используется не только для серотонина.

Значительная его часть уходит по другим метаболическим путям, особенно по кинурениновому. Обмен триптофана связан с питанием, печенью, иммунной системой, микробиотой и множеством ферментных реакций. Современные обзоры оси кишечник—мозг именно поэтому рассматривают триптофан не как «сырьё для гормона счастья», а как точку пересечения сразу нескольких путей — серотонинового, кинуренинового и микробного образования индольных соединений.

Так что формула «больше триптофана = больше счастья» разваливается довольно быстро. Есть продукты, в которых серотонин действительно обнаруживается. И бананы здесь стали почти знаменитостями. Только съеденный серотонин не превращается автоматически в серотонин вашего мозга. Даже если молекула попала в желудочно-кишечный тракт, ей ещё нужно пережить пищеварение, всасывание, периферический обмен и, самое главное, гематоэнцефалический барьер. Поэтому идея: банан содержит серотонин → серотонин попадает в мозг → настроение улучшается не работает. Это не означает, что бананы плохие. [1]

Я бы вообще оставил их в покое. Банан — просто еда. И это вполне достойная профессия.

«Я решил поднять серотонин естественно»

Другой пациент пришёл уже с планом лечения. Он несколько месяцев ощущал снижение настроения, потерю интереса, усталость и нарушение сна. К психиатру идти не хотел, потому что боялся «химии». Поэтому выбрал натуральный путь. Утром — банан и овсянка. Днём — индейка, потому что там триптофан. Вечером — 5-HTP. Плюс пробиотик, который, по обещанию производителя, поддерживал ось кишечник—мозг и «естественную выработку серотонина». Через два месяца депрессия никуда не делась. Зато появилась новая проблема. Он решил увеличить дозу 5-HTP.

В этот момент разговор становится уже не только о доказательствах. А о безопасности.

5-HTP ведь действительно превращается в серотонин. Почему тогда не лечить им депрессию? Вот хороший пример вещества, у которого механизм значительно убедительнее клинической доказательной базы. 5-гидрокситриптофан действительно находится непосредственно на пути синтеза серотонина и способен пересекать гематоэнцефалический барьер. Исследования его применения при депрессии существуют давно. Систематический обзор и метаанализ обнаруживал возможный антидепрессивный сигнал, но качество и размер исходной базы были ограничены, исследования существенно различались, а многие были небольшими и методологически слабыми. То есть я не могу честно сказать: [39]

— 5-HTP никогда ни на что не действует.

Но я также не могу поставить его в один ряд со стандартными методами лечения большой депрессии, для которых существуют сотни рандомизированных исследований и крупные метаанализы. Особенно опасна идея принимать его самостоятельно вместе с другими серотонинергическими средствами. Биологически активная добавка не перестаёт взаимодействовать с рецепторами и ферментами только потому, что продаётся без рецепта. «Натуральное» — характеристика происхождения. Не сертификат фармакологической невидимости.

А серотониновый синдром? Вот здесь серотонин внезапно перестаёт быть молекулой счастья. Избыточная серотонинергическая активность может привести к потенциально опасному состоянию — серотониновому синдрому. Обычно он возникает при сочетании нескольких серотонинергических препаратов, передозировке или лекарственном взаимодействии, хотя возможны разные сценарии.

У человека могут развиваться возбуждение, спутанность, дрожь, усиление рефлексов, ритмичные мышечные подёргивания (клонус), потливость, диарея, повышение температуры и в тяжёлых случаях серьёзные системные осложнения. Если после добавления препарата или добавки быстро появились спутанность, высокая температура, выраженная мышечная скованность или подёргивания, нужна срочная медицинская помощь. Ждать, что организм «привыкнет», здесь опасно. [40]

Это важно не для того, чтобы напугать человека антидепрессантами. При нормальном назначении риск остаётся управляемым. Важно другое. Молекула, которая участвует в огромном количестве физиологических процессов, не может быть просто «чем больше, тем счастливее». В биологии почти никогда нет такой ручки громкости.

Тогда мало серотонина вызывает депрессию или нет?

Теперь мы добрались до вопроса, который последние годы вызывает особенно много споров. Десятилетиями депрессию нередко объясняли пациентам через модель химического дисбаланса: в мозге недостаточно серотонина, антидепрессант его повышает и исправляет дефицит. Как простое объяснение механизма препарата это когда-то казалось удобным. Но как полноценная теория происхождения депрессии модель оказалась слишком примитивной. Крупные обзоры не находят убедительных доказательств того, что большая депрессия в целом вызывается простым недостатком серотонина или снижением серотонинергической активности. Это относится и к исследованиям метаболитов серотонина, рецепторов, транспортёра, экспериментального снижения триптофана и генетическим данным. [41]

Но здесь есть очень важное слово: простым. Из того, что депрессия не является болезнью «низкого серотонина», совсем не следует, что серотонинергическая система не участвует в депрессии. Она участвует. Как участвуют дофамин, норадреналин, глутамат, стрессовые системы, иммунные процессы, нейропластичность и работа распределённых нейронных сетей. Современная дискуссия как раз сместилась от идеи одного дефицита к намного более сложной модели регуляции. Даже критика серотониновой гипотезы сегодня отдельно подчёркивает, что отрицание простого дефицита не равнозначно отрицанию модулирующей роли серотонина.

Тогда почему помогают препараты, действующие на серотонин? Этот вопрос показывает одну из самых частых ошибок в рассуждениях о медицине. Если препарат действует на определённую систему и помогает при заболевании, мы иногда автоматически предполагаем: значит, заболевание было вызвано недостатком этой системы. Но это необязательно. Парацетамол снижает температуру. Инфекция не возникает из-за дефицита парацетамола. Леводопа помогает при болезни Паркинсона, но даже здесь реальная патофизиология намного сложнее простого «добавили дофамин и всё исправили». СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — блокируют транспортёр серотонина SERT и довольно быстро изменяют серотонинергическую передачу.

Но клиническое улучшение, когда оно возникает, обычно развивается медленнее, чем первое действие препарата на транспортёр. Это наблюдение плохо укладывается в образ пустого бака, который нужно просто наполнить. Между первым фармакологическим действием и терапевтическим эффектом происходит много изменений, и мы пока не можем свести их к одному механизму. В эту цепочку могут входить изменения чувствительности рецепторов, внутриклеточных сигналов, нейронных сетей, пластичности и обработки эмоциональной информации. Есть интересная модель, согласно которой некоторые антидепрессанты сначала меняют эмоциональную обработку информации — например, уменьшают склонность автоматически придавать негативным стимулам повышенную значимость, — а уже затем через взаимодействие человека с окружающей средой это постепенно проявляется в настроении. Другими словами, таблетка не вкладывает счастье в синапс. Она может изменить условия, в которых мозгу легче выйти из патологического состояния. [42]

А антидепрессанты вообще точно работают? Да. Это важно сказать совершенно ясно, потому что критика упрощённой серотониновой гипотезы иногда превращается в ещё одну ошибочную стрелку: серотониновая теория слишком простая → значит СИОЗС не работают → значит антидепрессанты обман. Нет. Это разные вопросы. В крупных сетевых метаанализах антидепрессанты превосходят плацебо при острой большой депрессии. В крупном анализе 2018 года были объединены сотни рандомизированных исследований и более ста тысяч участников; все изученные антидепрессанты в среднем показали большую эффективность, чем плацебо, хотя величина эффекта и переносимость различались между препаратами. [43]

Механизм заболевания и эффективность лечения — две разные научные задачи. Мы можем не знать точной первопричины состояния и всё равно иметь работающее лечение. В медицине это вообще происходит чаще, чем хотелось бы.

«Но если я начну СИОЗС, мозг перестанет делать свой серотонин?» Нет. СИОЗС не содержат серотонин и не заменяют его как внешний гормон. Они изменяют работу транспортёра, который участвует в обратном захвате уже высвобожденного серотонина. Серотонинергическая система при длительном лечении действительно адаптируется. Меняются рецепторы, транспортёры и нейрональная регуляция. Но это совсем не то же самое, что «мозг разучился производить серотонин». Этот страх часто происходит от аналогии с некоторыми гормональными системами, где внешнее поступление гормона действительно может подавлять собственную ось.

С серотонинергическими антидепрессантами такая картинка некорректна.

Тогда почему после отмены бывает плохо? Потому что адаптация нервной системы реальна. После приёма СИОЗС или других антидепрессантов прекращение лечения или снижение дозы у части людей может вызвать синдром отмены, особенно если делать это резко: головокружение, нарушения сна, необычные сенсорные ощущения, тревогу, раздражительность, тошноту и другие симптомы. Это не доказывает, что мозг «разучился производить серотонин». Это означает, что система адаптировалась к присутствию препарата и ей требуется время для обратной перестройки. Иногда симптомы проходят за одну—две недели, иногда длятся значительно дольше, вплоть до нескольких месяцев. Темп снижения дозы подбирают вместе с врачом, ориентируясь на переносимость, а не только на календарь. Именно поэтому антидепрессанты обычно не отменяют одним утром по принципу: [44, 45]

— Сегодня чувствую себя хорошо, значит больше не нужен.

После ремиссии вопрос длительности лечения и схемы снижения дозы решается отдельно. Современные данные показывают и реальный риск рецидива после прекращения поддерживающей терапии, и важность продуманной стратегии отмены. [45]

А можно измерить серотонин в крови и узнать, есть ли депрессия?

Это один из тех анализов, которые хотелось бы иметь. Представьте: человек приходит, мы берём кровь и получаем «серотонин 47, норма настроения 80—120» — диагноз готов. Но такой психиатрии у нас нет. Серотонин в периферической крови и серотонинергическая передача внутри головного мозга — не одно и то же. Большая часть периферического серотонина вообще находится в другой физиологической системе. Систематический обзор исследований периферического серотонина не обнаружил надёжной возможности использовать его исходный уровень для предсказания ответа на антидепрессивную терапию. Поэтому анализ крови на серотонин не отвечает врачу на вопрос: есть ли у этого человека депрессия; мало ли у него серотонина в мозге; нужен ли ему СИОЗС; или сработает ли конкретный препарат. [46]

Красивый лабораторный показатель опять оказывается не тем показателем, который нам нужен.

А если снизить триптофан, человек впадёт в депрессию? Такой эксперимент существует. Метод называют острым истощением триптофана. Участнику дают смесь аминокислот без триптофана, что временно снижает его доступность для мозга и влияет на синтез серотонина. Если бы депрессия была прямым следствием недостатка серотонина, здоровые люди после такого вмешательства должны были бы массово впадать в тяжёлую депрессию. Этого не происходит. Влияние на настроение зависит от контекста и особенно заметно у некоторых людей с повышенной уязвимостью или историей депрессии.

Это очень показательный результат. Серотонинергическая система может влиять на устойчивость настроения. Но снижение одной молекулы не воспроизводит заболевание целиком.

Почему тогда триптофан вообще имеет значение? Потому что отрицание простого правила не отменяет физиологию. Тяжёлый недостаток питания может нарушать поступление аминокислот. Воспалительные процессы способны менять метаболизм триптофана. Микробиота взаимодействует с его обменом. Гормональные и метаболические факторы тоже имеют значение. Поэтому триптофановый обмен остаётся серьёзной областью исследования психических и неврологических заболеваний. Просто это намного более интересная система, чем формула: ешьте индейку для серотонина. Большая часть триптофана организма вообще метаболизируется не по пути серотонина. Один из основных маршрутов — кинурениновый путь.

В результате образуется несколько метаболитов, которые могут по-разному взаимодействовать с нервной и иммунной системами. Некоторые из них изучаются в связи с глутаматергической передачей, нейровоспалением и нейродегенерацией. Иммунная активация способна влиять на ферменты этого пути. Здесь соединяются темы нескольких предыдущих глав: микробиом, кишечник, иммунитет, воспаление, триптофан и мозг. Связь между ними реальна. Но обратите внимание, насколько далеко мы уже ушли от фразы: «серотонин — гормон счастья». Настоящая биология почти всегда сложнее лозунга. Микробиота действительно способна влиять на серотониновую и триптофановую физиологию.

Некоторые микроорганизмы производят нейроактивные вещества или изменяют доступность субстратов. Метаболиты бактерий могут воздействовать на энтерохромаффинные клетки и кишечную нервную систему. Но фраза: «бактерии производят вам серотонин для мозга» снова перепрыгивает через несколько этажей физиологии. Современные обзоры описывают воздействие микробиоты через обмен триптофана, короткоцепочечные жирные кислоты, иммунные механизмы, кишечную нервную систему и сигналы по оси кишечник—мозг. Это настоящее и перспективное направление исследований. Но пока оно не позволяет сдать кал, увидеть «серотониновые бактерии» и назначить пробиотик как эквивалент антидепрессанта.

А пробиотик может повысить серотонин и вылечить депрессию? Вот здесь снова важно не отвечать слишком категорично. Как мы уже обсуждали в главе о микробиоме, некоторые пробиотические и другие вмешательства, направленные на микробиоту, действительно показывают небольшие улучшения депрессивных симптомов в части исследований. Но это не доказывает, что эффект реализуется через «добавление серотонина». И уж тем более не позволяет сказать: конкретная бактерия = конкретная доза серотонина = антидепрессивный эффект. Для пациента важен конечный результат. Для исследователя — механизм. Эти два вопроса нужно изучать отдельно.

А секс, сон, солнце и спорт «повышают серотонин»? Это ещё одна популярная категория списков: десять способов естественно повысить серотонин. Физическая активность, свет, социальное взаимодействие, сон и другие факторы действительно влияют на нервную систему, настроение и нейромедиаторные процессы. Но превращать пользу каждого из них в одну серотониновую стрелку не стоит. Физические упражнения не полезны только потому, что «дают серотонин». Яркий утренний свет не работает как таблетка серотонина. Хороший сон не наполняет серотониновый бак. У каждого из этих факторов множество механизмов.

Иногда наша одержимость серотонином даже обедняет красивую физиологию.

Женщина, которая боялась антидепрессанта

Вернёмся к первой пациентке. Ей было тридцать четыре. Последние несколько месяцев она почти ежедневно просыпалась с тревогой. Перестала получать удовольствие от работы, которую раньше любила. Сон стал поверхностным, аппетит снизился, появилась постоянная виноватость перед семьёй. Антидепрессант ей уже предлагали. Но она отказалась.

— Я не хочу искусственно делать себя счастливой.

Вот это выражение я запомнил. Потому что оно очень точно показывает, каким странным образом мы иногда воспринимаем психофармакологию. Человека с бронхиальной астмой не считают искусственно дышащим, если препарат помогает расширить бронхи. Человека с гипертонией не обвиняют в искусственно нормальном давлении. Но улучшение настроения почему-то должно непременно происходить только собственными моральными силами. Мы подробно обсудили варианты лечения: психотерапию, сон, физическую активность, поддержку семьи и антидепрессант как один из инструментов. Через несколько недель она сказала мне:

— Знаете, я не чувствую искусственного счастья.

— А что чувствуете?

— Я снова могу нормально думать.

«Я снова могу нормально думать» — пожалуй, одна из лучших бытовых формулировок эффекта удачно подобранного лечения. Человек не обязан испытывать эйфорию или постоянно улыбаться: ему становится легче снова пользоваться собственным мозгом. Ради этого и стоит разбираться в серотонине: чтобы точнее понимать возможности лечения и не отказываться от помощи из-за страха перед красивой, но неверной схемой.

Есть одна молекула, которой повезло с популярной репутацией ещё меньше. Если серотонин назначили отвечать за счастье, то дофамин получил должность начальника удовольствия. С дофамином стали связывать и шоколад, и социальные сети, и секс, и кокаин, и бесконечные видео. Поэтому появились «дофаминовые детоксы», дни без телефона, обещания «сбросить рецепторы» и попытки жить так, чтобы мозг снова начал радоваться обычным вещам. Проблема в том, что дофамин вообще не обязан делать вас счастливым. Иногда он делает ровно противоположное.

Он участвует в том, что заставляет хотеть, идти, искать, повторять и учиться на разнице между ожидаемой и полученной наградой. А иногда — продолжать нажимать на кнопку даже тогда, когда удовольствия от этого уже почти не осталось. И вот это будет следующая глава.

Глава 8

Дофамин: не молекула удовольствия

Почему мозгу мало просто получить награду — ему нужно понять, стоит ли за ней идти ещё раз

Утром он открыл телефон только посмотреть время. 07:18. Через сорок три минуты он всё ещё лежал в кровати. Сначала ответил на одно сообщение. Потом открыл короткое видео. Потом ещё одно. Потом алгоритм показал ролик про продуктивность, за ним — обзор нового автомобиля, потом спор о питании, потом собаку, которая каким-то образом научилась открывать холодильник. В 08:01 он наконец отложил телефон. Работа начиналась в восемь.

— Я убил себе дофамин, — сказал он позже.

За предыдущий месяц он уже пробовал «дофаминовый детокс». Удалял социальные сети на выходные, отказывался от сладкого, кофе, музыки, сериалов и однажды даже решил целый день не разговаривать без необходимости. К вечеру воскресенья чувствовал себя не просветлённым, а злым. В понедельник установил всё обратно.

— Наверное, рецепторы ещё не восстановились.

Мне нравится эта история не потому, что она смешная. Она очень точно показывает, что произошло с дофамином в массовой культуре. Когда-то серотонин назначили молекулой счастья. Дофамину досталась более динамичная должность: молекула удовольствия, мотивации, зависимости, социальных сетей, секса, сахара, азартных игр и всего, что человеку нравится слишком сильно. Если удовольствие получилось интенсивным, говорят, что был «дофаминовый всплеск». Если ничего не хочется — «дофамин упал». Если скучно без телефона — «рецепторы сожжены». Если отказаться от развлечений на неделю — рецепторы якобы снова станут чувствительными, и чашка чая начнёт приносить такое же счастье, как в детстве.

Реальный дофамин интереснее. И гораздо менее моралистичен.

Что вообще делает дофамин

Дофамин — нейромедиатор. Но говорить о нём как об одной системе уже не совсем точно, потому что дофаминовые нейроны образуют несколько путей с разными функциями. Один особенно важен для движения. Именно поэтому гибель дофаминергических нейронов чёрной субстанции играет центральную роль при болезни Паркинсона. Другие пути участвуют в мотивации, обучении, оценке значимости событий и поведении, связанном с наградой. Есть дофаминовая регуляция в префронтальной коре, имеющая отношение к исполнительным функциям. Есть гипоталамический дофамин, который участвует в контроле секреции пролактина.

То есть ещё до разговора об удовольствии дофамин уже успел поработать в движении, гормональной регуляции, внимании и обучении. Называть его просто «гормоном удовольствия» примерно так же точно, как называть интернет системой для просмотра котов. Функция реальная. Просто несколько неполная.

Но удовольствие ведь связано с дофамином? Связано. Только не так, как обычно рассказывают. Одна из самых важных идей современной нейронауки награды состоит в различии между желанием получить награду и удовольствием от её получения. Проще говоря, «хочу» и «нравится» — разные переживания. Кажется, что это почти одно и то же. Но мозг способен разделять их довольно сильно. Можно очень хотеть проверить телефон и почти не получать удовольствия от двадцатой минуты прокрутки. [47]

Можно хотеть ещё одну сигарету, хотя сама сигарета уже давно не приносит того удовольствия, которое было в начале. Можно продолжать делать ставку после нескольких проигрышей. Можно открыть холодильник не потому, что еда сейчас особенно вкусна, а потому что мозг научился связывать определённое состояние с действием. Дофамин особенно важен именно в системе мотивационной значимости, обучения и стремления к награде. А удовольствие как субъективное переживание создаётся более распределённой сетью. Это принципиально меняет картину зависимости. Человек может хотеть всё сильнее, даже если нравится ему уже меньше.

Сигнал ошибки

Представьте, что вы зашли в обычное кафе и заказали кофе. Ожидаете нормальный кофе. Он оказывается совершенно обычным. Ничего удивительного. Теперь другая ситуация. Вы заходите туда же, заказываете тот же кофе, а бариста говорит:

— Вы наш тысячный клиент. Вот вам ещё отличный десерт бесплатно.

Событие оказалось лучше ожидания. Мозгу полезно это заметить. А теперь третий вариант. Вы заплатили, ждёте кофе десять минут, после чего вам сообщают:

— Кофемашина сломалась.

Результат оказался хуже ожидания. Для обучения важно не просто получить или не получить награду. Важно сравнить полученное с тем, что ожидалось. Эту разницу называют ошибкой предсказания награды. Если результат лучше ожидаемого — положительная ошибка. Если полностью совпадает с ожиданием — неожиданности почти нет. Если хуже — отрицательная. В классических экспериментах на животных у определённых дофаминовых нейронов обнаружили одну из самых красивых закономерностей в нейробиологии. Сначала дофаминовый ответ возникает при неожиданной награде. Но если перед наградой регулярно появляется сигнал, который её предсказывает, ответ постепенно смещается с самой награды на этот сигнал. [48]