Накорми свои нейроны. Как еда управляет настроением, а мозг — пищеварением

Не менее важно не вмешиваться в экосистему без необходимости. Антибиотик должен применяться тогда, когда он нужен, а не при каждом насморке «на всякий случай». Сон, физическая активность, болезни, лекарства и общий образ жизни тоже связаны с микробной средой, хотя здесь опять не следует превращать каждую ассоциацию в лечебный рецепт. Практический вывод уже начинает складываться: разнообразная еда по переносимости и лекарства по показаниям полезнее охоты за цветными диаграммами. Пять пробиотиков не становятся необходимыми лишь потому, что каждый обещает добавить ещё несколько миллиардов бактерий.

Миллиарды на этикетке вообще звучат великолепно. Микробиология любит большие числа. Маркетинг — ещё больше.

С моей пациенткой мы начали не с лечения красных стрелочек в отчёте. Сначала выяснилось, что тревога появилась задолго до кишечного анализа. Затем обнаружились выраженные нарушения сна, большое количество кофеина и типичные симптомы синдрома раздражённого кишечника. Она ограничивала рацион всё сильнее, потому что после каждого нового результата исключала очередную группу продуктов. Сначала молочные, затем глутен и сахар, потом почти все фрукты и несколько овощей, потому что они «кормили плохие бактерии». К моменту нашей встречи микробиомная терапия сделала её рацион значительно беднее.

Это прекрасный пример того, как забота о кишечнике иногда начинает вредить кишечнику. Мы вернули разговор от бактерий к человеку. Разобрались с тревогой и сном. Желудочно-кишечные симптомы получили нормальную клиническую оценку. Рацион постепенно расширили настолько, насколько позволяла переносимость. Я не могу сказать, какая бактерия изменилась у неё первой. Мы не пересдавали красивый отчёт. Он нам был не нужен.

Микробиом действительно оказался одним из самых интересных открытий современной биологии. Он участвует в обмене веществ, взаимодействует с иммунной системой и кишечным барьером, производит огромное количество биологически активных соединений и способен влиять на сигналы, которые в конечном счёте достигают нервной системы.

Игнорировать его уже невозможно. Но столь же опасно поставить его во главе организма и объяснять через него всё. Бактерии не управляют человеком из кишечного командного центра. Они являются частью системы. Иногда очень важной. При некоторых заболеваниях — настолько важной, что мы уже научились использовать микробные сообщества как лечение. При других — пока только видим интересные связи и пытаемся понять, где причина, где следствие и где случайный попутчик. Именно такой микробиом мне кажется гораздо интереснее его интернет-версии.

Огромная живая экосистема существует внутри другой огромной живой системы — человека. Названия «хороших» и «плохих» бактерий на бланке не передают всего этого многообразия. И теперь возникает следующий вопрос. Если между содержимым кишечника и внутренней средой организма происходит настолько активный обмен, почему бактерии, их компоненты и всё, что мы едим, просто не проходят сквозь стенку кишечника куда угодно? А если что-то всё-таки проходит — может ли оно добраться до мозга?

Для ответа нам придётся познакомиться сразу с двумя границами — кишечной и гематоэнцефалической — и разобраться, почему слово «дырявый» сделало обе значительно более знаменитыми, чем им хотелось бы.

Глава 3

Таможня мозга

Почему не всё из крови попадает к нейронам — и что на самом деле стоит за словами «дырявый кишечник» и «дырявый мозг»

Несколько лет назад пациент показал мне результаты анализов, которые, по его словам, объясняли почти всё. Усталость, тревогу, нарушение концентрации, периодические головные боли, плохое пищеварение и даже то, что он стал хуже переносить некоторые продукты. В заключении фигурировали два выражения: «повышенная кишечная проницаемость» и «нарушение гематоэнцефалического барьера». Пациент прочитал это проще.

— Доктор, у меня дырки и в кишечнике, и в мозге.

Фраза звучала так, будто человека нужно срочно госпитализировать в строительное отделение. Он уже получил рекомендации: убрать глутен, молочные продукты и сахар, начать несколько добавок «для восстановления плотных контактов», провести противогрибковый протокол и через три месяца повторить анализы. Схема была очень понятной. Кишечник стал дырявым, через дырки в кровь попали токсины, кровь принесла их к мозгу. Гематоэнцефалический барьер тоже стал дырявым — токсины проникли в мозг, а отсюда тревога, усталость и туман в голове. Если нарисовать эту последовательность стрелками, получается почти идеальная история.

А идеальные истории в медицине всегда заставляют меня немного нервничать. Потому что первая половина такой схемы может содержать совершенно настоящую физиологию. Проблема обычно начинается между третьей и четвёртой стрелкой.

Мозг действительно охраняют

Представьте международный аэропорт. Через него ежедневно проходят десятки тысяч людей. Одному достаточно паспорта. Другому нужна виза. У кого-то проверят багаж. Кто-то имеет дипломатический статус. Определённые грузы проходят по специальным каналам, а некоторые вообще запрещены к ввозу. Теперь уберите паспортный контроль, таможню, досмотр и двери. Оставьте только открытый терминал, куда может попасть всё, что оказалось снаружи. Долго такой аэропорт не просуществует. С мозгом примерно та же история. Он чрезвычайно зависит от крови. Кровь приносит кислород, глюкозу, аминокислоты, гормональные сигналы и другие вещества, необходимые нервной ткани.

Но мозг не может позволить, чтобы всё содержимое крови бесконтрольно контактировало с нейронами. Нервная ткань слишком чувствительна к изменениям химической среды. Поэтому сосуды мозга устроены особым образом. Между кровью и нервной тканью существует система, которую называют гематоэнцефалическим барьером, или сокращённо ГЭБ. Название немного обманчиво. Слово «барьер» заставляет представить бетонную стену. ГЭБ скорее похож на очень умную таможню. Он не запрещает движение. Он его регулирует. Основную внутреннюю поверхность мозговых капилляров образуют эндотелиальные клетки. В отличие от сосудов многих других тканей, эти клетки соединены между собой особенно плотно.

Между ними существуют белковые комплексы, которые называют плотными контактами. И вот здесь нам понадобится ещё одна картинка. Представьте две плитки в ванной. Если между ними широкая щель, вода легко проходит. Если шов плотный и герметичный, путь между плитками становится значительно сложнее. С клетками, конечно, всё устроено несравнимо сложнее, но смысл похож: вещества не должны бесконтрольно просачиваться между соседними эндотелиальными клетками. Кроме самого эндотелия в работе ГЭБ участвуют перициты, базальная мембрана, отростки астроцитов и другие клеточные элементы. Всё вместе образует динамическую систему, которая не просто стоит на границе, а постоянно реагирует на состояние организма. [15]

Поэтому современное представление о гематоэнцефалическом барьере гораздо ближе к системе регулирования транспорта, чем к стенке.

Если мозг так хорошо защищён, каким образом действует антидепрессант, препарат от эпилепсии или анестетик? Этот вопрос возникает почти сразу. Потому что ГЭБ не герметичен. Разные молекулы пересекают его разными способами. Некоторые небольшие жирорастворимые вещества способны проходить через мембраны клеток относительно свободно. Для других существуют специальные транспортные белки. Какие-то вещества активно выводятся обратно в кровь. Большие и заряженные молекулы обычно проходят значительно хуже. То есть задача фармаколога заключается не только в том, чтобы создать молекулу, которая работает на нужную мишень.

Нужно ещё доставить её туда. В неврологии это одна из главных проблем разработки лекарств. Можно получить великолепное вещество в лабораторной чашке, которое прекрасно воздействует на нейроны, а потом обнаружить, что в реальном организме оно практически не добирается до мозга. ГЭБ сделал жизнь мозга безопаснее. А жизнь фармакологов — немного сложнее.

Мозгу постоянно нужна энергия. Но глюкоза тоже не просто «просачивается через стенку». Для неё существуют специальные переносчики, обеспечивающие транспорт из крови в нервную ткань. То же касается ряда аминокислот и других необходимых веществ. И это важная мысль. Защищённый мозг не изолирован от организма. Он постоянно обменивается с ним веществами и сигналами. Просто делает это избирательно.

Гематоэнцефалический барьер может нарушаться. Именно из этой части физиологии выросло выражение «дырявый мозг». При некоторых заболеваниях свойства ГЭБ действительно меняются. Это происходит при воспалительных процессах, инфекциях, травме мозга, инсульте, ряде нейродегенеративных и других неврологических заболеваний. Могут изменяться плотные контакты между клетками, работа транспортных систем, состояние эндотелия, взаимодействие сосудистых клеток с иммунной и нервной системами. В результате определённые вещества и клетки получают доступ туда, куда раньше проникали значительно труднее. То есть нарушение проницаемости ГЭБ — реальная медицинская проблема. [15]

Но «повышенная проницаемость» и «дырявый мозг» — не совсем одно и то же. Последнее выражение слишком грубое. Представьте таможню, где из-за чрезвычайной ситуации изменили правила досмотра, открыли дополнительные коридоры и пропускают некоторые категории людей иначе. Таможня стала работать по-другому. Но это не означает, что в стене аэропорта образовалась большая дыра и теперь туда может заходить кто угодно. С биологическими барьерами примерно так же.

Хорошо. А «дырявый кишечник» существует?

Теперь передадим слово Анне. Потому что здесь мы переходим от мозга к кишечной стенке. Содержимое вашего кишечника находится в удивительном положении. Вы уже съели пищу, проглотили её, желудок начал переваривание, всё находится внутри тела — и тем не менее с физиологической точки зрения большая часть этого содержимого ещё не стала частью внутренней среды организма. Чтобы попасть в кровь или лимфу, вещества должны пересечь кишечный барьер. Это довольно впечатляющая инженерная задача. Кишечнику нужно одновременно пропускать воду, электролиты и питательные вещества, но ограничивать проникновение бактерий, крупных антигенов и множества потенциально опасных соединений.

При этом прямо по другую сторону эпителия живут триллионы микроорганизмов. То есть эта граница работает буквально на линии соприкосновения с одним из самых густонаселённых микробных сообществ организма. И она справляется с этим каждый день. Кишечный барьер состоит не только из одного слоя клеток. В его работе участвуют слой слизи, эпителиальные клетки и плотные контакты между ними, иммунная система слизистой оболочки, микробное сообщество. Клетки постоянно обновляются. И через эту систему всё время идёт контролируемый транспорт.

Поэтому нормальный кишечник уже проницаем. Если бы он был абсолютно непроницаемым, человек умер бы от голода рядом с полной тарелкой. Проблема возникает не тогда, когда через кишечную стенку что-то проходит. Проблема возникает, когда характер этого прохождения меняется патологически. Вот это уже можно называть повышенной кишечной проницаемостью. И это реальное биологическое явление.

Самый очевидный пример — целиакия. У человека с целиакией воздействие глутена запускает иммунную реакцию, повреждающую слизистую тонкой кишки. Изменения барьерной функции здесь являются частью настоящего заболевания, а не диагнозом из социальных сетей. Другой пример — воспалительные заболевания кишечника, прежде всего болезнь Крона и язвенный колит. При активном воспалении структура и функция кишечного барьера могут серьёзно нарушаться. Изменения проницаемости исследуются также при инфекциях, критических состояниях, метаболических заболеваниях, синдроме раздражённого кишечника и ряде других состояний. [16]

Но степень доказанности и клиническая значимость здесь различаются. И именно на этом месте интернет обычно делает то, что у него получается особенно хорошо: берёт заболевание, где механизм доказан, и переносит этот механизм на всех остальных людей. При целиакии глутен повреждает кишечник. Следующий заголовок: «Глутен делает кишечник дырявым у всех». Вот это уже совсем другое утверждение.

Глутен открывает «ворота» кишечника? Здесь нам понадобится белок с почти кинематографическим названием — зонулин. Зонулин связан с регуляцией межклеточных контактов кишечного эпителия. В исследованиях целиакии его роль получила большое внимание, и со временем вокруг него сформировалась гораздо более широкая теория. Она звучит примерно так: глутен повышает зонулин → плотные контакты открываются → кишечник становится проницаемым → бактериальные токсины попадают в кровь → начинается системное воспаление → страдает мозг. Для человека с установленной целиакией взаимодействие глутена с кишечной иммунной системой действительно принципиально важно.

Но переносить эту последовательность на любого человека, съевшего булочку, нельзя. У здоровых людей употребление глутена не означает автоматически развитие патологической кишечной проницаемости с последующим повреждением мозга.

Что тогда показывает анализ на зонулин?

История этого анализа поучительна. Когда некоторый биомаркер становится популярным, довольно быстро появляются коммерческие тесты. Пациент получает число выше указанного рядом референсного диапазона. Логика кажется очевидной: зонулин высокий → плотные контакты открыты → кишечник дырявый. Проблема в том, что лабораторное измерение зонулина оказалось значительно сложнее, чем предполагала эта схема. Некоторые широко использовавшиеся коммерческие иммунологические наборы подвергались серьёзной критике из-за вопроса, какую именно молекулу они фактически измеряют. Поэтому отдельное повышенное значение коммерческого «зонулина» нельзя считать прямой фотографией состояния кишечных плотных контактов. [17]

Это не означает, что биология зонулина выдумана. Означает другое: от реального механизма до надёжного клинического теста иногда очень большое расстояние. И здесь появляется полезное правило. Если лаборатория говорит, что одним анализом нашла причину вашей тревоги, усталости, акне, головной боли и непереносимости еды, стоит сначала выяснить, насколько хорошо сам тест валидирован для этих задач. Красный цвет на бланке всё ещё остаётся просто красным цветом.

А проницаемость кишечника вообще можно измерить? Можно. Только настоящие методы выглядят немного менее эффектно, чем панель из тридцати «токсинов». В исследованиях и некоторых клинических ситуациях применяют тесты с веществами-маркерами. Человеку дают определённые молекулы, а затем оценивают, сколько их прошло через кишечный барьер и выделилось, например, с мочой. Известный пример — тесты с различными сахарами, включая сочетания лактулозы и маннитола. Есть и другие экспериментальные методы: оценка отдельных белков, эндоскопические методы, тканевые исследования и лабораторные модели. У каждого свои ограничения.

И главное: не существует одного универсального анализа, который отвечает на вопрос «у меня дырявый кишечник — да или нет?» для всех заболеваний и всех пациентов. Проницаемость может различаться в разных отделах кишечника. Она может изменяться во времени. Метод исследования тоже влияет на результат. Поэтому попытка превратить сложную физиологическую характеристику в бинарный диагноз обычно заканчивается потерей важной информации. [16]

А что такое липополисахарид? Если зонулин стал любимым сторожем ворот, то липополисахарид, или ЛПС, получил роль главного злодея. ЛПС — компонент наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Иммунная система очень хорошо умеет его замечать. Когда значительное количество бактериальных компонентов оказывается там, где их быть не должно, это способно запускать выраженную врождённую иммунную реакцию. Поэтому ЛПС десятилетиями используют в экспериментальной биологии для изучения воспаления. И вот дальше появляется идеальная интернет-схема. Кишечник стал проницаемым. ЛПС вышел в кровь. Началось воспаление.

ГЭБ открылся. ЛПС попал в мозг. Депрессия. На каждой отдельной ступени этой лестницы можно найти настоящую научную работу. Проблема возникает, когда лестницу целиком объявляют установленной причиной симптомов конкретного человека. У пациента с тревожным расстройством нельзя по одному анализу сделать вывод: тревога → ЛПС → кишечник → мозг. Это пока не клиническое уравнение.

Значит, кишечник вообще не влияет на ГЭБ? Влиять может. Кишечная микробиота и её продукты взаимодействуют с иммунной и метаболической системами организма. Системное воспаление способно воздействовать на сосудистый эндотелий. Короткоцепочечные жирные кислоты, о которых мы говорили в предыдущей главе, изучаются как один из возможных участников регуляции барьерных функций. В экспериментах на животных изменение микробиоты способно сопровождаться изменениями свойств гематоэнцефалического барьера. Это важное направление нейробиологии. Но обратите внимание на формулировку: «в экспериментах на животных».

Именно здесь особенно опасно перескочить от механизма к пациенту. Мы можем доказать, что дорога существует. Это ещё не означает, что знаем, кто ехал по ней вчера вечером и куда.

А что насчёт «токсинов»?

Слово «токсин» в коммерческой медицине удивительно удобно. Оно достаточно страшное, чтобы мотивировать человека на лечение, и достаточно расплывчатое, чтобы не объяснять, о каком именно веществе идёт речь. В настоящей токсикологии речь идёт о конкретном веществе с определёнными свойствами, дозой, путём воздействия и известными или предполагаемыми эффектами. Если вам говорят: «Через кишечник у вас проходят токсины», нормальный следующий вопрос — какие именно? В какой концентрации, каким методом это измерено и известно ли, что эта концентрация вызывает именно ваши симптомы?

Именно здесь многие эффектные истории начинают рассыпаться. Не потому, что кишечный барьер не существует. А потому, что слово «токсин» иногда заменяет несколько отсутствующих доказательств одновременно.

Может ли сахар сделать кишечник дырявым? Ещё один вопрос, который читатель этой книги совершенно закономерно задаст. Рацион действительно способен взаимодействовать с кишечным эпителием и микробиотой. Длительные особенности питания связаны с метаболизмом, воспалением и состоянием кишечной среды. Но утверждение: «вы съели сахар — открылись плотные контакты — токсины пошли в мозг» не является разумным описанием человеческой физиологии. Избыток добавленных сахаров может быть частью рациона, повышающего риск ожирения, сахарного диабета второго типа, кариеса и других проблем. Для этого нам не нужно придумывать мгновенные дырки в кишечнике.

Иногда достаточно оставить продукту его настоящие риски. Они и без маркетинга вполне серьёзные.

А алкоголь? Здесь доказательств влияния на кишечную барьерную функцию значительно больше, особенно при хроническом чрезмерном употреблении. Алкоголь и его метаболиты способны повреждать кишечный эпителий, менять микробную среду и способствовать повышению проницаемости. Но опять же значение имеют количество, длительность употребления, состояние печени, питание и другие факторы. Бокал вина за ужином и тяжёлое алкогольное расстройство нельзя объединять одной стрелкой «алкоголь = дырявый кишечник». Доза в медицине всё ещё имеет значение. [16]

А стресс? Стресс действительно способен влиять на желудочно-кишечную физиологию. Меняются моторика, секреция, висцеральная чувствительность, иммунные процессы и взаимодействие с микробиотой. Исследуются и изменения кишечной барьерной функции. Но человек, который неделю плохо спал перед экзаменом, не обязан после этого покупать протокол «восстановления кишечной стенки». Стресс — настоящий биологический процесс. Это не делает каждую коммерческую интерпретацию стресса настоящей медициной.

Тогда существует ли диагноз «синдром дырявого кишечника»? Повышенная кишечная проницаемость существует. «Синдром дырявого кишечника» как универсальный диагноз, объясняющий усталость, тревогу, депрессию, головные боли, кожные симптомы, пищевые реакции и десятки других проблем, — нет. В конкретном заболевании врач может обсуждать повреждение слизистой, воспаление, нарушение барьерной функции или изменение проницаемости. Это нормальная медицинская терминология. Но диагноз «у вас дырявый кишечник» без установленного заболевания, чётких критериев и валидированного способа измерения часто сообщает пациенту гораздо меньше, чем кажется.

Особенно если сразу после диагноза предлагается авторский курс лечения.

А «дырявый мозг»? С ним всё ещё проще. Это не клинический диагноз. Дисфункция гематоэнцефалического барьера существует и является серьёзной областью неврологии и нейробиологии. Мы изучаем её при инсульте, нейроинфекциях, рассеянном склерозе, травме, нейродегенеративных заболеваниях и других состояниях. Но пациенту с тревогой нельзя сдать обычный анализ крови, получить результат «ГЭБ повышенно проницаем» и поставить диагноз «дырявый мозг». В научных исследованиях состояние ГЭБ оценивают разными способами: с помощью нейровизуализации, анализа спинномозговой жидкости и крови, тканевых исследований, маркеров и экспериментальных методик. [15]

Ни один из этих подходов не превращает «дырявый мозг» в бытовой лабораторный диагноз. Если вам предлагают определить его по одной пробирке крови в рамках оздоровительного профиля, я бы сначала очень подробно спросил, что именно измеряет этот тест и для какого клинического решения он был проверен.

Но ведь после инфекции мозг действительно чувствует себя иначе. Да. И это прекрасный пример того, почему нам вообще понадобилась эта глава. Когда человек заболевает тяжёлой инфекцией, иммунная система начинает выделять сигнальные молекулы. Меняется обмен веществ, работа сосудистой системы и поведение. Человек чувствует слабость, ему хочется спать, снижается аппетит, труднее концентрироваться, иногда появляется подавленность. Чтобы вызвать эти изменения, бактерии совсем не обязательно должны физически войти в мозг. Иммунная система умеет передавать информацию центральной нервной системе множеством способов.

То есть организм способен сообщить мозгу: «У нас проблема» без необходимости проделывать отверстие в гематоэнцефалическом барьере. И это подводит нас непосредственно к следующей главе.

Вернёмся к пациенту, у которого были «две дырки». Человек пришёл ко мне с готовой последовательностью: кишечник → токсины → мозг → тревога и усталость. Когда мы убрали стрелки и вернулись к нему самому, картина стала менее эффектной, но гораздо более полезной для лечения. У него были хронический недосып, выраженная тревога, нерегулярное питание и желудочно-кишечные симптомы, которые требовали обычной гастроэнтерологической оценки. Отдельно выяснилось, что из страха перед «проницаемостью» он постепенно исключил значительную часть еды.

К первоначальным запретам добавились бобовые, потому что от них вздувало живот, затем часть фруктов. В результате человек, пришедший «лечить кишечный барьер», ел хуже, чем до начала лечения. Такое я вижу гораздо чаще, чем хотелось бы. Когда настоящая биология попадает в руки маркетинга, пациент иногда начинает бороться с механизмом вместо заболевания. Вместо «закрывания дырок» мы стали разбираться с его жалобами и с тем, как ограничения меняли его жизнь.

Организм построил несколько границ, которые одновременно должны защищать нас и оставаться открытыми для обмена. Их работа постоянно меняется в зависимости от пищи, окружающей среды, иммунных процессов и заболеваний. Иногда эти границы действительно повреждаются или становятся более проницаемыми, и это имеет огромное клиническое значение. А иногда пациент просто получил красивый отчёт с красной стрелочкой. Врачу приходится различать одно и другое. Для этого нужны история человека, признаки конкретного заболевания и подходящий метод исследования — одного образа кишечника-дуршлага недостаточно.

Но теперь у нас появился ещё один вопрос. Если кишечный и мозговой барьеры способны взаимодействовать с иммунной системой, что именно происходит, когда иммунитет начинает посылать мозгу сигнал тревоги? Почему при гриппе человек не хочет разговаривать, работать и даже вставать с кровати? Почему воспаление способно менять сон, аппетит, мотивацию и настроение? И если оно действительно влияет на мозг, означает ли это, что депрессия — воспалительное заболевание? Так мы подходим к нейровоспалению — одной из самых интересных и одновременно чаще всего неправильно пересказываемых историй современной психиатрии.