Реальный биологический возраст. Как мы устроены, почему стареем и что с этим делать

Даже классический пример с голубыми и карими глазами, который изучают в школах, лукавит. Его преподносят как моногенный признак, где карий цвет доминирует над голубым. На самом деле за него отвечают 2 разных гена: OCA2 и HERC2[39]. Белок, кодируемый геном OCA2, влияет на выработку меланина: если у вас есть рабочая копия этого гена, в глазах будет присутствовать коричневый пигмент. Однако для активации OCA2 также необходима рабочая копия белка HERC2. Поэтому у вас могут быть 2 «карие» копии OCA2, но при этом у вас будут голубые глаза, если у вас 2 «голубые» копии HERC2. И, конечно, это не учитывает зеленые, ореховые, светло-голубые, темно-голубые, янтарные, серые или любые другие варианты цвета радужной оболочки.

Хотя менделевское наследование окраски цветков гороха усваивается довольно легко, оно не объясняет всей сложности человеческих признаков, особенно таких, как интеллект или продолжительность жизни. К другим типам неменделевского наследования относятся: неполное доминирование (когда фенотип представляет собой смешение 2 генов, как, например, розовые цветки, но не говорите об этом Грегору), кодоминирование (когда оба гена могут проявляться – например, одновременно черные и белые перья у одной курицы), сцепленное наследование (когда 2 гена расположены так близко друг к другу, что признаки почти всегда проявляются вместе, как, например, светлые волосы и голубые глаза) и множественные аллели (которые приводят к более чем 2 возможным исходам).

Чтобы еще больше усложнить ситуацию, скажу: мы получаем генетическую информацию не только из ядра клетки! Митохондрии, или энергетические станции клетки, на самом деле являются бактериями, которые мирно сосуществуют с нами. Мы наследуем их исключительно от матерей (яйцеклетка в 10 млн раз больше сперматозоида), а ДНК, питающая митохондрии, может быть прослежена исключительно до одного общего предка (называемого Евой).

Генетика переплетается с родословной, но Резерфорд подчеркнул, что это – нечто более сложное, чем банальная передача информации от родителя к ребенку на протяжении поколений: «Генетическая генеалогия и генеалогия – это не одно и то же. Они расходятся с течением времени». Хотя мы получаем наши гены от родителей, процесс деления пополам и смешивания генетической информации в каждом поколении означает, что к тому времени, как мы доберемся до наших прабабушек и прадедушек, мы получим только 12,5 % от каждого из них. Если вы отследите 11 поколений, может оказаться, что вы несете нулевую генетическую информацию от половины ваших прямых предков. Я могу проследить свое семейное древо до десятого колена, к Джону Трегонингу, из Гвеннапа, Корнуолла, где-то в начале 1600-х годов. И хотя у нас одинаковое имя (как и у 5 других моих прямых предков; мы, Трегонинги, не очень изобретательны[40]), у нас, вероятно, имеются только общие Y-хромосомы; и очень вероятно, что у одной из двух моих сестер нет генов, напрямую унаследованных от Джона Трегонинга.

Я спросил у Резерфорда о более обширных переплетениях человеческого семейного древа. И он обрадовал меня отличными новостями – у нас у всех королевские корни: «Все европейцы являются прямыми потомками короля Карла Великого, но эта связь довольно слабая. Почти такое же родство у нас с шутом Карла Великого и с любым, кто жил в то же время». Он привел в пример Карла Великого в качестве ориентира, поскольку известна прямая родословная императора Священной Римской империи, он жил достаточно давно (около 1000 лет назад), потому произошло столько много переплетений в ветвях генеалогических древ людей, что в конечном итоге все стали родственниками друг другу. Смешение родословных выходит далеко за пределы Европы. Общая точка происхождения для каждого человека на Земле – около 6 тыс. лет назад, что кажется странным, учитывая, что племена разделились гораздо раньше. Но, как говорит Резерфорд, «есть 2 вещи, в которых человечество хорошо разбирается: переезды и размножение». Колонизация привела к проникновению генов европейцев в другие, ранее изолированные генеалогические древа, что приближает точку схождения родословных.

Но что эти новые знания о генетике могут рассказать мне о рисках заболеваний и смерти?

РИСКОВОЕ ДЕЛЬЦЕ

Пришло время для важного заключения: риск относителен. Если не брать экстремальные случаи, то очень немногие биологические аспекты имеют абсолютное влияние. Почти всегда будет тот, кто отклоняется от общего курса (ну, по крайней мере так говорят). Мой дед по матери курил, пил джин каждый день, сражался в Бирме (сейчас Мьянма) во время Второй мировой войны, и каким-то образом дожил до преклонных лет. Королева Елизавета, королева-мать, дожила до 101 года, несмотря на диету, состоящую из дюбонне и джина, красного вина и розового шампанского. Куда ни глянь, риски окружают нас повсюду, при выполнении любого, даже самого простого действия можно получить травму. Исламский историк XI века Аль Джахиз был раздавлен насмерть в собственной библиотеке. Несчастья от обычных вещей случались не только в давние времена: в 2001 году 40 британцев получили травмы от грелок для чайников, 91 – от хлебницы, и 6 тыс. пострадали, надевая брюки. «Хорошие новости», что ущерб от губок и мочалок уменьшился с 996 до 787[41].

Важный посыл этой книги – всё, что вы делаете или не делаете, сопряжено с риском. Как вакционолог могу сказать, что у вакцины тоже есть риски, побочные эффекты, но они редки, фактически один на миллион вакцинированных. Но риск от не-вакцинирования намного, намного выше. Во время пандемии COVID-19 у инфекции был высокий показатель смертности, который вырос от 0,2 % у молодых до 50 % у пожилых. После вакцинации риск умереть приближался к нулю[42]. Хотя у некоторых людей наблюдались серьезные побочные эффекты после вакцинации, риск умереть от нее был минимален. Чтобы помочь вам понять ситуацию, представьте, что вам 80 лет и вам нужно выбрать красную или синюю пилюлю. Синяя пилюля из банки «Вакцина» – после нее у вас, возможно, будут болеть рука и голова, а красная из банки «Не вакцина» – она не вызовет никаких побочных эффектов, но 3 из 20 пилюль в этой банке могут вас убить. Теперь хочется выбрать красную пилюльку?

РАСЧИТЫВАЕМЫЙ РИСК

Поскольку большинство биологических предсказаний довольно туманны, врачи-эпидемиологи тратят много времени, пытаясь связать причину и следствие. Эти причинно-следственные связи можно выразить как относительный риск, рассчитанный с помощью уравнения:

Затем они представляют результат уравнения риска в виде множителя: выполнение действия X увеличивает вероятность возникновения состояния Z в Y раз.

Для более конкретного примера чем Х, Y, Z давайте посмотрим на пример причинно-следственной связи курения и рака легких (на установление этой связи, кстати, потребовалось немало времени). Хотя немецкие ученые собрали некоторые данные об этой взаимосвязи еще в 1930-х годах, потребовалось много эпидемиологических исследований в 1950-е, чтобы подтвердить эту информацию. Ричард Долл и Остин Брэдфорд Хилл провели одну из самых важных работ. Хилл был бывшим военным пилотом во времена Первой мировой войны и гением статистики, он возглавил первое в истории рандомизированное клиническое исследование, продемонстрировавшее антибиотик «Стрептомицин», который может лечить туберкулез[43]. Долл в свою очередь до того, как заняться эпидемиологией, служил полковым врачом в Британской разведке и оказался втянутым в отступление к Дюнкерку[44]. Чтобы просчитать риск, связывающий курение и рак легких, Долл и Хилл опросили 40 тыс. врачей, выясняя, кто курит, а кто нет. Они разделили их на 2 группы и сравнили частоту возникновения рака легких в обеих группах. В 1954 году они опубликовали свои результаты в статье для научного журнала BMJ – «Смертность врачей в связи с курением». Исследование показало, что 36 врачей умерли от рака легких, вызванного курением, в то время как в некурящей группе смертей от этого заболевания не было. Причем риск смертности увеличивался пропорционально количеству выкуренного табака.

Исследование Долла и Хилла демонстрирует, как связывать плохую ситуацию с неблагоприятным исходом. Однако множество недобросовестно проведенных исследований только внесли путаницу в оценку рисков для здоровья. Они либо связывали хорошие вещи с плохими исходами, либо наоборот – плохие вещи с хорошими результатами. Чтобы получить точные ответы о риске отдельного вида деятельности, необходимо учитывать разные факторы.

Трудные результаты. Чем точнее результат, тем точнее идет расчет риска. Получить ответ на вопрос «Что будет, если ударить топором по руке?» гораздо проще, чем получить ответ на вопрос «Если я буду съедать по двадцать ягод голубики, то проживу ли я дольше?» В примере Долла и Хилла изучение рака легких было ясным исходом, а курение – измеримым фактором.

Помехи. Многие другие факторы (их называю «конфаундерами» или спутывающими факторами) могут привести к раку легких. Но чем больше сходств у 2 групп, тем скорее вы сделаете вывод. Это объясняет, почему Долл и Хилл исследовали врачей – они составляли довольно однородную группу – как по социальному статусу, так и с точки зрения демографии (ну, и поскольку это было в 1950-х, все врачи были одного пола).

Мудрость толпы. Чтобы уменьшить путаницу в биологических исследованиях, увеличьте количество людей. Научный термин для людей, участвующих в исследованиях, обозначается буквой n (от number – количество) – очередная тавтология, как, например, «бесплатный подарок», «горячий кипяток», «пожилой старик», «работал на работе»… Исследование Долла и Хилла было большим (n = 40 000 докторов) и вскоре было подтверждено многими последователями. Для контраста в моем исследовании n = 1, то есть я сам. Для науки это бесполезно, но надеюсь, что я послужу хорошим примером.

Правдоподобность. Наконец, связь нуждается в научном доказательстве и правдоподобности. Факт того, что курение вызывает рак легких, можно доказать, поскольку вы вдыхаете яд прямо в легкие.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ РИСКИ

Поскольку всё имеет риски, мы также можем связать их с нашими генами. Но выяснение того, какие гены и при каких условиях вызывают заболевания, довольно проблематично. Самые сильные взаимосвязи легче всего решить, потому что фенотип (внешнее проявление наших генов) представлен очень ясно: например, мутация F508del в гене CFTR, приводящая к муковисцидозу (CF). Этот тип связи называется ассоциацией одного гена или моногенным признаком.

Но не вся генетическая информация содержится в той части гена, которая непосредственно кодирует белок. Последовательность букв ДНК, определяющая последовательность аминокислот в белке, называется кодирующей областью. Кодирующая область чрезвычайно важна, и контекст гена в хромосоме также играет свою роль, поэтому мутации в этих областях тоже могут вызывать проблемы. Участки ДНК, расположенные ближе к гену, называются некодирующими областями и вместо того, чтобы определять, что именно производит ген, влияют на объем его продукции. ОНП (однонуклеотидный полиморфизм) – те самые маленькие различия в наших генах, которые затрагивают и кодирующие и некодирующие области наших генов. Например, гены F508del и rs62405860 – оба ОНП, но разница в том, что F508del определяет кодирующий ОНП в гене, а rs62405860 некодирующий. Это идет еще со времен неандертальцев и связано с накопительством[45].

Однако, как мы видели на примере цвета глаз, влияние генотипа на фенотип редко бывает настолько простым, чтобы одним геном определять одну особенность. Черты, определяющиеся множеством генов, называются полигенными. Гены должны сочетаться с другими генами, чтобы белки правильно взаимодействовали и функционировали. Генетики изначально были сфокусированы на точечном влиянии отдельных генов, но сложность человеческого строения требует комплексного подхода. Таким образом, появились исследования ассоциаций на уровне генов (более известные как GWAS или Полногеномный поиск ассоциаций). В этих исследованиях ученые сравнивают ДНК огромных когорт людей с наличием или отсутствием какого-либо признака. Возможно, это звучит как нечто очень дорогое, но не весь огромный объем ДНК в одной человеческой клетке напрямую влияет на белки, которые производят наши клетки (где-то от 90 до 98 % – это не кодирующая или «мусорная» ДНК). Чтобы упростить себе жизнь и сделать исследования дешевле, при секвенировании ДНК действуют следующим образом: вместо того чтобы читать каждую букву, считываются сразу общие мутации ОНП. Затем для каждого отдельного ОНП рассчитывается уровень статистической связи с риском заболевания и отображается на одном из наиболее наглядных графиков в науке – манхэттенском графике. В результате каждый ген оказывается на оси X, а степень риска – на оси Y, и мы получаем маленькие башенки генетической угрозы, похожие на небоскребы Манхэттена. GWAS – мощная и информативная штука, но у нее есть ограничения из-за вероятностной природы самой генетики. Так что она отлично работает на уровне популяции, но на индивидуальном уровне уже не может.

Все прелести и горести науки – из-за ее сложности. Новые технологии решают старые задачи, но порождают новые, куда более сложные. Генетическое секвенирование сейчас проводится на отдельных человеческих клетках и показывает, что ДНК в них не одинаковая[46]. Если вы задумывались об этом, то, возможно, представляли, что наши гены на все сто воспроизводятся в каждой отдельной клетке. Если бы это было так, то вы бы могли взять клетки с пятки и пересадить их на макушку, ведь ДНК будет идентичной. На деле же, наши тела – это мозаика из разных мутаций, ведь с момента зиготы (самой первой клетки, которая образовалась после слияния сперматозоида и яйцеклетки) у наших клеток были разные пути развития. Эта гетерогенность неизбежно повлияет на риск возникновения различных заболеваний: если мутация, затрагивающая белок сердечной мышцы, возникнет в клетках, которые образуют сетчатку глаза, болезнь не проявится.

ХИРОМАНТИЯ ЧЕРЕЗ ГЕНЕТИКУ

Сложность биологии объясняет, почему я люблю исследования – это всё равно что вытягивать нити, распутывая «свитер жизни». Но наука бесконечна, и иногда нужно просто использовать имеющуюся информацию, а не копать глубже. Тогда появляется возможность в какой-то степени предсказывать риск возрастных заболеваний, связанных с определенными генами (на уровне популяции). Обилие генетической информации вселяло надежду, что я смогу определить свой собственный генетический риск, ведь генеалогический подход до этого не дал нужного результата. Чтобы сделать это, я должен был провести секвенирование собственных генов. Это был первый и самый простой из предстоящих экспериментов.

Но прежде чем сделать это, я должен был подумать о последствиях генетического тестирования для моих детей. Секвенирование отличается от других диагностических тестов вроде определения уровня холестерина, потому что касается всей семьи. Если у меня высокий уровень холестерина, это увеличивает риск сердечного приступа, но не влияет на потомство. Генетическое тестирование отличается, ведь я передаю 50 % своих генов каждому из моих детей. Мои гены не только предопределяют мое здоровье, но и оказывают прямое влияние на гены моих детей. Если на скрининге я обнаружу, что являюсь носителем чего-то ужасного, это значит, что в одном из двух случаев мои дети также получат это. Это особенно актуально для чего-то доминирующего и не поддающегося лечению, например, гена болезни Гентингтона – необратимого нейродегенеративного заболевания. Знание генов – это что-то вроде способностей Кассандры; вы можете предвидеть будущее, но не можете на него повлиять.

Прежде чем приступить к тесту, я обсудил это со своей семьей и, получив зеленый сигнал, заказал комплект у 23andMe, генетической компании из США. Спустя несколько дней ко мне приехала пробирка, которую я заполнил обильным количеством слюны и отправил назад. Однако моя первая попытка оказалась неудачной: я либо плюнул неправильно, либо там не было достаточно ДНК. У меня уже был подобный опыт во время пандемии COVID-19: мои мазки ПЦР часто не подходили, ибо я не мог соскоблить достаточное количество носовых клеток с помощью ватной палочки. Доказательство того, что, если я занимаюсь наукой в лаборатории, это не значит, что это получится и дома. Это поднимает вопрос о том, что еще сейчас отправляется по почте во имя науки и медицины, и как почтальоны должны благодарить изобретателей упаковочных пакетов.

Второй сбор был удачным, я получил результаты. Первая полученная информация была довольно тривиальной – подобное описание видимого фенотипа я мог бы получить, просто посмотрев в зеркало (даже более точный). Генетика предсказывает вероятность, а не фактический результат; например, если верить информации о моих генах – 80 % вероятности того, что безымянный палец у меня самый длинный, но на деле указательный длиннее. Хорошая новость в том, что с генетической точки зрения у меня не будет волосатой спины и я не облысею. Кроме того, у меня влажная ушная сера, что я могу подтвердить с помощью цифрового исследования; впрочем, ничего не говорится о ее вкусе (увы, не очень хорошем). Порадовало то, что у меня, как у элитных спортсменов, есть белок, позволяющий мышечным волокнам быстро сокращаться. Я всегда подозревал, что у меня выдающиеся спортивные способности – жаль, что я никогда не тренировался, чтобы реализовать свой огромный потенциал. В отчете также высказывается предположение о генетической природе того факта, что, меня не кусают комары, в отличие от моей жены, а это никак не способствует улучшению супружеской гармонии. Но это не относится к мошкаре!

Помимо важной информации об ушной сере, генетический анализ содержал много информации о здоровье и происхождении. База данных ДНК в настоящее время весьма существенна: по оценкам одного источника, к 2020 году 26 млн человек прошли коммерческое генетическое тестирование[47]. Неожиданным последствием этого стало (вос)соединение членов семьи, которые до этого никогда не знали друг друга. Но не каждая история генетического воссоединения заканчивается счастливо. Многие из них являются довольно душераздирающими семейными трагедиями – некоторые люди обнаруживали, что их генетические отец или мать совсем другие люди. А в одном случае два эмбриона каким-то образом были перепутаны во время ЭКО и затем родились не у тех матерей. Кроме того, тесты на происхождение также выявили еще более зловещие случаи, где отдельные доноры спермы зачали десятки детей. Один голландский врач-репродуктолог Ян Карбаат, как сообщается, был отцом по меньшей мере от 49 до 200 детей своих пациентов[48]. Карбаат не единственный «серийный» донор: Дональд Клайн в США стал отцом 94 детей у разных своих пациентов. А другой мужчина из Нидерландов, как утверждается, зачал более 500 детей, решив таким образом сыграть в Чингисхана, чья Y-хромосома встречается у 8 % азиатских мужчин и у 0,5 % населения мира[49]. Я ненадолго занялся изучением генеалогического древа и узнал, что у меня есть троюродный брат в Австралии по имени Джон Гурнер. Впрочем, это меня не сильно удивило, учитывая, что моя прабабушка в девичестве была Ширли Гурнер. Я не обнаружил никаких неожиданных единокровных братьев и сестер – это порадовало.

Помимо выявления неизвестных родственников, расширенные отчеты о ДНК-происхождении позволили составить карту географического ареала обитания наших предков. Резерфорд объяснил ограничения картирования предков с использованием этого подхода; он подчеркнул, что раса не имеет генетической основы. Смешение генов, по сути, делает понятие «раса» бессмысленным. Более того, генетические тесты на происхождение определяют его через сходство с людьми, в настоящее время проживающими в определенных географических регионах, и это представляет собой мгновенный снимок текущего момента и ничего не говорит о том, откуда произошли группы населения. Меня не удивило, что 99,9 % моих генов схожи с генами других жителей Британии и Ирландии. Ах да, 2 % моих генов имеют неандертальское происхождение. Это значит, что у меня есть склонность к накопительству (правда), проблемам с ориентированием в пространстве (тоже правда), отсутствию страха высоты (неправда) и наличию способности спринтера (неправда). Из 4 аспектов 2 оказались верными, а 2 – ложными. Теперь представьте вероятность всех аспектов.

Я думал, что информация о здоровье будет более релевантной. Но важно было предостережение, что они не все смогут мне рассказать. 23andMe получила свою лицензию от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, которая накладывает ограничения на то, что она может и не может предсказать[50]. Подход к секвенированию, который они используют, также имеет ограничения, то есть они не могут обнаружить какие-то определенные аспекты.

Генетическое тестирование может предоставить возможную вероятность связи между определенными ОНП и конкретным заболеванием на уровне популяции. Наличие у меня варианта в определенном гене не говорит, что у меня будет определенное состояние. Но это указывает на то, что в целом по человечеству (которое было уже изучено) процент людей с такой ситуацией достаточно велик. Есть разница между тем, чтобы сказать: «Если вы живете в Глазго, есть 2,5 % вероятности, что вы станете наркоманом» (что не правда) и «2,5 % людей в Глазго имеют проблемы с наркотиками» (это правда).

Тест показал, что у меня отсутствует риск какого-либо из 46 признаков, которые они измеряют, или какого-либо из 14 факторов, угрожающих здоровью, включая рак груди (BRA2), болезнь Паркинсона или возрастную макулодистрофию. Исследование получилось довольно скучным[51].

Еще одним важным фактором, влияющим на выбор генетических тестов 23andMe и других DTC (от англ. direct to consumer; прямых тестов для потребителей), является право собственности на полученные данные. После некоторых политических споров проект «Геном человека» стал доступен каждому в неограниченных сроках. Геномное тестирование DTC работает на другой модели. 23andMe – коммерческое предприятие. Они владеют внушительной базой данных о генетической изменчивости человека; и они могут продавать эту базу фармакологическим компаниям. Например, GSK инвестировали 300 млн долларов в 23andMe в 2018 году[52]. Однако процесс сбора данных мутит воду: мы, потребители, платим компаниям за возможность собрать (а затем и продать) информацию о наших личных данных. Это почти так же, как работают крупные интернет-поисковики: мы заключаем с ними (добровольно или нет) договор, согласно которому они собирают о нас данные и продают их другим людям в обмен на то, чтобы мы могли быстро узнать рецепт борща, сжигает ли лук калории и другую важную информацию.

История о том, чтобы заставить людей платить кому-то за сбор данных об их здоровье, идет еще с XIX века. Одна программа была запущена Фрэнсисом Гальтоном, кузеном Дарвина. Я думаю, будет слишком мягко сказать, что наследие Гальтона не велико. Он придумал слово «евгеника», которое потом припишут нацистам. В 1884 году Гальтон создал антропометрическую лабораторию на Международной выставке здоровья, проходившей в Южном Кенсингтоне (Лондон), на месте будущего Имперского колледжа Лондона. Викторианцы платили по три шиллинга, чтобы измерить некоторые показатели, например силу удара (крайне важный показатель, о котором у нас до сих пор мало данных). В конце участник эксперимента получал сувенир с запечатленной жизненно важной статистикой, а Гальтон – огромный набор данных, на основе которого он мог провести дальнейший анализ и получить финансовую выгоду. В отличие от опьяненных пуншем людей Гальтона, у современных доноров намного больше возможностей согласиться на дальнейший эксперимент или отказаться от него. Всё сводится к клику мышки. Данные за 2021 год показывают, что 80 % участников выбрали более широкий генный список. Можно взглянуть на эту ситуацию сквозь розовые очки – этот сбор данных позволит медицине и науке разработать новые лекарства, а если быть скептиком, то можно увидеть в этом возможность компании по секвенированию ДНК обогатиться за ваш счет. Ну и конечно же, информация, которая содержится в этой базе данных, может быть украдена. Что, собственно, уже происходило – еще одна причина не включать функцию поиска родственников по ДНК[53].

Хотя это также не исключает риска взлома, лучше передать свою историю ДНК общественному проекту, например, проекту Our Future Health, спонсируемому национальной службой здравоохранения, где данные будут доступны исследователям по всему миру в духе первоначального проекта по секвенированию генома.

Хотя открытие того, что у меня есть небольшая генетическая предрасположенность к неприязни к кориандру, удовлетворило мое любопытство, тест не изменил моих мыслей о предстоящем ухудшении здоровья и смерти. Отдельные гены не являются детерминированными и в лучшем случае указывают на уровень риска. Существует поговорка, приписываемая разным людям, но, скорее всего, придуманная диетологом Джудит Стерн: «Генетика заряжает ружье, но окружающая среда нажимает на курок»[54]. Стерн имеет в виду, что гены составляют лишь часть картины. Хотя они могут дать предрасположенность к болезням, именно то, что мы делаем со своим телом, формирует итоговый результат. Поскольку генетический анализ не смог показать способы предотвращения будущих несчастий, за исключением, может быть, отказа от супа из морковки с кориандром, я решил сделать следующий шаг – измерить (насколько это возможно) то, что происходит в моем организме прямо сейчас, чтобы предсказать, что может пойти не так и как это предотвратить.