Реальный биологический возраст. Как мы устроены, почему стареем и что с этим делать

Такие сложные организмы, как мы, состоят из множества типов клеток, которые выполняют разные функции. Несколько клеток, выполняющих одну работу, образуют ткань, а несколько тканей, выполняющих одну огромную работу, образуют органы. Несмотря на то, что у всех разные функции, все клетки имеют общий основной механизм, необходимый для функционирования. Они должны уметь извлекать свой генетический материал (который хранится в ДНК), преобразовывать его в молекулу-носитель (РНК) и производить белки. Для этого им нужна способность конвертировать глюкозу в энергию с помощью митохондрий, это «энергетические станции» клеток, которые выполняют необходимые химические реакции. Клетки так же ощущают то, что их окружает, «разговаривая» с другими ближними и дальними клетками. Но с того момента, как мы рождаемся, наши клетки со временем теряют возможность функционировать. С возрастом клетки приобретают характерные признаки старения и больше не могут выполнять свои задачи. Вы регулярно то тут, то там теряете свои клетки, по одной, ущерб накапливается и в конечном итоге старение клеток ведет и к старению органов.

В Музее патологии я узнал, что у людей есть миллион способов повредить свои органы. В юности мы можем восстанавливать некоторые поврежденные органы с помощью других клеток. Восстановлением и репликацией занимается небольшая группа клеток, которые называются стволовыми. Хотя почти все наши клетки содержат ДНК, не все могут ее полностью прочитать. Это всё равно, что зайти в библиотеку, в которой некоторые секции закрыты. Функции клеток определяются тем, в какую часть «библиотеки» они могут зайти. Это указывает на их «специализацию»: клетки вашей сетчатки, которые позволяют вам видеть свет и читать текст, сильно отличаются от клеток в вашем мозге, которые преобразуют этот текст в речь в вашей голове. Стволовые клетки отличаются тем, что они могут «проходить» куда угодно и делать то, что считают нужным, и это помогает им реплицировать поврежденные клетки. Однако с возрастом стволовые клетки теряют свои способности, и поврежденные участки организма уже не могут восстановиться. Истощение стволовых клеток является одним из 9 признаков[13] старения[14]. А прекращение регенерации тканей – самая частая причина смерти.

Так почему же наши клетки стареют? Чтобы выяснить это, я поговорил с доктором Кэти Слэк, доцентом Уорикского Университета, которая специализируется на вопросах старения.

Кэти и я вместе защищали докторские диссертации в Имперском колледже: я – на табачных деревьях, а она – на плодовых мушках. Еще студентами, в начале нулевых, мы проводили много-много времени в ее лаборатории, просматривая видео с Робби Уильямсом в Интернете. Что-то остается вечным – я так и не покинул Имперский колледж, а Кэти до сих пор работает с плодовыми мушками. А что-то меняется: никто из нас больше не любит Робби Уильямса. Я встретил ее, когда она восстанавливалась после «легкого недомогания», как она выразилась (она не эксперт по инфекционным болезням, в отличие от меня, иначе бы сказала что-то более научное вроде «вонючей простуды»).

Кэти рассказала мне о 2 важных теориях клеточного старения: запрограммированное старение и повреждение клеток. Эти теории часто противопоставляются друг другу (возможно, это делается для того, чтобы повысить значимость и стоимость своих исследований над чужими), но обе одинаково вносят свой вклад. Сторонники идеи запрограммированного старения основываются на работе Леонарда Хейфлика, которая была представлена в 1968 году. В ней говорится о том, что вне тела человеческие клетки имеют конечную продолжительность жизни. До появления этой работы существовала теория, что клетки можно размножать в стеклянных банках бесконечно долго, и называлось это in vitro, что в переводе с латыни так и звучит – «в стекле». Хейфлик показал, что примерно после 30 делений клетки прекращают свое существование. Впрочем, у этого правила есть исключение – так происходит не со всеми типами клеток. Где-то в Восточной Калифорнии есть башни Мафусаила: остистые сосны, которым около 4 855 лет, – это старейшие живые существа. Рекордсменом среди животных является моллюск Минг, старейшее животное из ныне живущих. Он был обнаружен у берегов Исландии, и ему сейчас 507 лет. Вопрос, правда, о качестве жизни: да, 500 лет – это много, но если каждый твой день состоит из поглощения планктона из океана, то уже кажется, что всё не так здорово. Хотя толпа биохакеров такому бы позавидовала.

Максимальная продолжительность жизни человека составляет 125 лет. Если я доживу до этого, то смогу застать 3 века. Самая длительная, зафиксированная продолжительность жизни (с подтвержденной датой рождения) составляет 122 года и принадлежит Жанне Кальман. Она прославилась тем, что курила до 100 лет, пила портвейн и ела огромное количество шоколада. Самые оптимистичные геронтологи думают, что человеческая жизнь может не иметь конца, и, возможно, среди нас уже есть люди, которые проживут даже дольше, чем Жанна Кальман.

Слэк искренне верит в то, что продолжительность человеческой жизни имеет ограничения. Она утверждает, что клетки имеют биологические ограничения: «Это как гидра. Если вы устранили одну проблему старения, тут же возникают три других». Большинство ученых, с которыми я говорил, думают так же, утверждая, что продолжительность именно здоровой жизни гораздо важнее, чем просто увеличение продолжительности жизни.

Один из факторов запрограммированного клеточного строения – это теломеры, компоненты нашего ДНК. Теломеры удерживают наши хромосомы, покрывая длинные нити ДНК, словно пластиковые колпачки на концах шнурков. Такое «крепление» хромосом делает ДНК стабильным и обеспечивает точность копий при делении клеток. С каждой репликацией теломеры укорачиваются и истощаются до тех пор, пока не достигнут нижнего порога, когда читаемость и воспроизводимость будут нарушены и репликация прекратится. Скорость истощения теломер у живых организмов различается и может коррелировать с продолжительностью жизни. Собаки теряют ДНК быстрее, чем люди, а породы собак с короткими теломерами живут меньше; теломеры биглей длиннее, чем у бульдогов[15], соответственно продолжительность жизни у них больше. Соотношение потерь ДНК может объяснить термин «собачьи годы» – собаки теряют ДНК в 9 раз быстрее, чем люди, и живут в 9 раз меньше, чем мы. Длина теломер сбрасывается в следующем поколении; к счастью, мы не передаем наш клеточный возраст нашим детям. Однако тот факт, что теломеры укорачиваются, не является единственной причной, по которой мы стареем.

«Произошло небольшое недопонимание в вопросе старения, – говорит Слэк. – Теломеры – только часть процесса». Это отражает всё то количество информации, которую я собрал о продолжительности жизни. Сложный процесс старения упрощается до одного фактора или воздействия: удлиняйте теломеры – увеличивайте продолжительность жизни. Вернемся к Слэк: «В общественном сознании теломеры являются главной причиной старения, что сильно преувеличено». Удлинение вашей ДНК – и как следствие увеличение продолжительности жизни с помощью теломеразы – прекрасная тема для статьи в журнале, но экспериментальные данные это не подтверждают.

РОЖДЕНЫ, ЧТОБЫ УМЕРЕТЬ

Почему эволюция привела нас к старению? Какое преимущество от этого может быть? Слэк говорит: «Старение не имеет никаких перспектив с точки зрения эволюции. У вас не должно развиться что-то такое, что будет вредно для вас и в итоге приведет к смерти».

Эволюционные биологи последние 70 лет борются с тем, чтобы разорвать этот круг. Одна из теорий (которую даже Слэк признает «трудно произносимой») – антагонистическая плейотропия. Она заключается в том, что гены, которые отвечают за фертильность и рост, могут также способствовать старению и смерти. Эволюция смотрит на размножение так: неважно, как долго вы живете, важно, сколько у вас детей. Если вы родите много детей, но умрете молодым, вы передадите больше генов следующему поколению, чем если проживете долго, но родите немного детей. Особенно это было актуально в прошлом, когда некоторые факторы, например, саблезубые тигры, оспа и голод, мешали людям жить дольше. Если вы слишком стары для размножения, то эволюции (обычно) вы больше не нужны. Слэк сравнивает теорию антагонистической плейотропии с наполнением ванны: «Чтобы наполнить ванну, нужно открыть кран, но если вовремя его не закрыть, то вы затопите помещение».

Старение – не единственная вещь, на что эволюция не повлияла. Человеческое тело не очень эргономично (особенно у мужчин): не функциональные соски, половые органы снаружи[16], проходящая через простату уретра, аппендикс[17]… В любом случае, эволюция – это случайный процесс, путь проб и ошибок, а не четкий проект. Вскоре повреждения клеток накладываются на естественное старение. Слэк сравнивает это со старой разбитой машиной – в конце концов ржавчина берет свое, и машина (наше тело) разваливается. Как длинная и очень сложная молекула, ДНК очень восприимчива к повреждениям, и поскольку она переходит из клетки в клетку, генетические повреждения накапливаются через некоторое время. Эти изменения, мутации, могут происходить точечно, как копирование копии фотографии несколько тысяч раз. Один из типов изменений, влияющих на функцию генов, связан со способом, которым клетки хранят ДНК.

Спасибо Франклину, Крику и Уотсону за то, что у нас есть представление о том, как выглядит ДНК – красивые переплетенные спирали. На самом деле они образуют гораздо более сложные структуры. ДНК обвивается вокруг белков, которые называются «хроматины», подобно тому, как нить обвивается вокруг бусин. Это нужно для того, чтобы они не спутывались и не перемешивались, как гирлянды, которые вы скомкали и бросили в коробку до следующего года. Однако случайное наматывание ДНК на хроматиновые «бусины» затрудняет своевременный поиск гена. Решение проблемы – модификации в структуре ДНК, которые называются эпигенетическими маркерами, которые включают и выключают гены. Эти маркеры реагируют на сигналы окружающей среды; и наши клетки учатся реагировать быстрее. Однако эпигенетические изменения в нашей ДНК усиливаются с возрастом, влияя на поведение клеток. К счастью, как и в случае с теломерами, эпигенетические маркеры сбрасываются при рождении. Но не только ДНК подвержена повреждениям: клетки сами накапливают другие токсичные биохимические вещества, в частности, неправильно свернутые белки. Вся эта токсичная ерунда приводит к гибели клеток, что затем может, в свою очередь, вызвать каскад локальных повреждений через иммунную систему.

ИММУННОЕ СТАРЕНИЕ: ОШИБКИ В ЗАЩИТНОЙ СИСТЕМЕ ОРГАНИЗМА

Как и всё ваше тело, ваш иммунитет стареет; с точки зрения эволюции важнее защитить молодых людей от инфекций, позволяя им рожать больше детей, чем защищать тех, чей репродуктивный возраст уже не позволит передавать свой генетический материал следующему поколению. С возрастом с нашим иммунитетом происходят две вещи (и обе плохие): мы теряем способность бороться с инфекциями и риск заражения увеличивается. Общая причина двух проблем – потеря иммунологической специфичности. Иммунная система нуждается в чрезвычайно жесткой регуляции; выход системы из-под контроля так же опасен, как и ее полное отсутствие. Вот почему нужно быть осторожными с добавками, которые укрепляют иммунитет. Поверьте, вам не захочется, чтобы ваш иммунитет чрезмерно стимулировался. В печально известном клиническом исследовании использовался препарат TGN1412, который активировал всю иммунную систему; в итоге это привело к печальным последствиям для добровольцев[18]. Что нам нужно с возрастом, так это более качественная регуляция иммунитета. Однако проще сказать, чем сделать: как именно это будет выглядеть и как на это можно повлиять с помощью лекарств, питания или здорового образа жизни?

Чтобы больше понять об иммунитете и старении, я пообщался с профессором Люком О’Нилом из Тринити Колледжа в Дублине. О’Нил – очень эрудированный и разносторонний человек, он не только автор, радиоведущий и ученый, но и ведущий гитарист кавер-группы The Metabollix. Я встретил его на конференции по иммунологии, неподалеку от Акрополя, в перерыве между его научным докладом и исполнением лучшего риффа Guns N’ Roses.

О’Нил рассказал мне, что в вопросах старения склонность иммунной системы к разрушению обусловлена воспалительными процессами. В молодом возрасте воспаление – хорошая вещь. Оно сигнализирует иммунной системе, что возникла угроза и нужно вмешаться. Если в вашу кожу попала заноза, то ткани вокруг краснеют, нагреваются и начинает опухать; это 3 первые стадии воспаления, на 4 стадии поврежденное место начинает болеть. Покраснение и отек указывают на расширение кровеносных сосудов, что открывает путь иммунным клеткам; жар должен убивать бактерии. Хоть боль и неприятная штука, она нужна нам, чтобы начать лечение; нервные клетки обнаруживают поврежденное место и оповещают иммунные клетки, что нужно устранить проблему. Так что в качестве мгновенной реакции воспаление полезно. Проблемы начинаются, когда воспаление не проходит. Воспаление лежит в основе всех серьезных заболеваний – болезней сердца, инсульта, рака, деменции, заболеваний легких и других органов. Воспаление ускоряет и негативные процессы – увеличивается повреждение ДНК и клеток, снижается способность к их регенерации.

Длительное воспаление стенок кровеносных сосудов приводит к накоплению клеток в них, из-за чего сужается просвет сосудов сердца и блокируется важнейший приток крови к нему. О’Нил объяснил, как воспаление приводит к болезням мозга, таким как Альцгеймер или болезнь Паркинсона. При этих заболеваниях агрегаты белка накапливаются в мозге, «раздражая и расстраивая» иммунные клетки, заставляя их взрываться – этот процесс называется пироптозом, он приводит к дальнейшим повреждениям.

Сигнальные молекулы в крови позволяют нам рассмотреть воспалительные процессы в нашем теле. Иммунная система взаимодействует сама с собой и с другими клетками через белки, которые называются цитокинами. Они нуждаются в жестком контроле, чтобы предотвратить случайные повреждения. Даниэла Новик обнаружила некоторые из первых цитокинов в необычном исходном материале – моче монахинь в период постменопаузы. Я присутствовал на ее лекции, и она описывала это как золотую жилу: что для монахинь было мусором, для ученого стало сокровищем. Примечательно, что компания Serono уже собирала святую мочу в Святом Престоле в промышленных масштабах для производства гормона фертильности, называемого Pergonal. Понадобилось 10 монахинь и 10 дней, чтобы собрать достаточное количество мочи для лечения одного человека. Моча монахинь была особенно ценной, поскольку беременность могла подавлять дальнейшую фертильность.

Первый ребенок, рожденный с помощью продукта мочеиспускания матери-настоятельницы, родился в 1962 году, а к 1980-м годам компании требовалось 30 000 л в день, чтобы продолжать производство[19]. В конечном итоге, когда поставки иссякли, пришлось прибегнуть к другим методам.

Цитокины, которые Новик нашла у монахинь, сыграли главную роль в исследовании повреждений, которые связаны со старением. Они могут стимулировать клетки на деструктивную деятельность, например, остеоартрит, они заставляют клетки разрушать коллаген, который соединяет ткани вместе. Иммунологи пытались разработать единую теорию, которая связывает старение, повреждения и иммунную систему, придумав интересный термин – «воспалительное старение». Эта теория популярна и из-за своего названия, и из-за того, что она доказывает (а доказательства довольно нелогичные).

НЕГАТИВНЫЕ ВЛИЯНИЯ

Подагра характеризуется болью в суставах (особенно в пальцах ног). Она является примером того, как периодические воспаления могут привести к болезни. При подагре образуется особое вещество, которое называется мочевой кислотой (продукт распада пуринов, входящих в состав ДНК и РНК) и накапливается в суставах.

Нормальная, здоровая ткань не содержит мочевой кислоты, а ее появление организм воспринимает как опасность. Скопление мочевой кислоты в пальцах ног приводит иммунную систему в замешательство и заставляет думать, что она подверглась атаке, что в свою очередь вызывает воспаление в мизинцах и приводит к боли.

Подагру описывали как «болезнь королей» и называли «королевой заболеваний» с древнейших времен. Хоть питание и не является единственной причиной ее возникновения, продукты с высоким содержанием пуринов, такие как анчоусы или паста Marmite, могут вызвать развитие этого заболевания. Алкоголь также может стать триггером. Пусть паста Marmite и кажется самой популярной британской намазкой[20], она была изобретена в XIX веке в Германии ученым Юстасом фон Либихом, который также изобрел бульонные кубики, удобрения и конденсатор (который используется в химических экспериментах по разделению жидкостей с помощью перегонки); также он считается основоположником органической химии.

Воспаление ускоряет старение органов; из-за него большинство хорошо известных нам факторов риска (курение, переедание, пьянство) вызывают болезни. Ожирение запускает общее, системное воспаление, «заставляя клетки работать на пределе возможностей», как выразился О’Нил. Воздействие загрязненного воздуха и курение приводят к поверждению клеток легких и, как следствие, к воспалению. Повышенный сахар при диабете имеет такое же воздействие на иммунную клетку, как упаковка мармеладок на маленького ребенка: он возбуждает ее, и дело кончается слезами. Алкоголь убивает печень, распространяя токсины, что ведет к воспалению. Стресс (благодаря кортизолу) стимулирует системное воспаление. Инфекции, которые мы «собираем» в течении жизни, так же играют свою роль. Хронические вирусные инфекции заставляют наш иммунитет работать на пределе, не позволяя ему расслабиться, что усугубляет воспалительный процесс. И причиной могут быть не только патогены: «хорошие» бактерии, которые живут в нас, наш микробиом, могут также способствовать воспалению. Избыток этих «хороших» бактерий и плохая гигиена рта могут вызвать воспаление десен и стать причиной сердечного приступа. Бактерии полости рта (буккальные или щечные) могут проникать в кровоток через кариес и усиливать воспаление. Как мы увидим далее, длительное воспаление в процессе старения становится проблемой, особенно когда оно связано со стрессом.

НАУКА, ЧЕРТ ВОЗЬМИ!

Как же медицинские исследования связали возрастные болезни с воспалениями? Наука связывает причину и следствие, основываясь на 3 факторах: научный механизм, модели заболеваний и эпидемиологические исследования. Научный механизм – это предполагаемая система того, как работают те или иные вещи; в медицине это теория о том, как болезни влияют на организм и что можно проверить в клинических условиях. Модель заболевания – это своего рода «песочница», в которой можно протестировать этот механизм. Обычно ученые используют маленьких (иногда и не очень маленьких) животных, чтобы в изолированном пространстве составить общую картину.

Впрочем, у модели заболевания есть и ограничения: опыты, проведенные над лабораторными мышами, не то же самое, что происходит во время старения у людей. Статистик Джордж Бокс придумал замечательную поговорку: «Все модели врут, но некоторые из них полезны». Эпидемиологические исследования – конечный этап: они позволяют исследователям проанализировать, как болезнь влияет на большую популяцию людей. В конце концов слово «эпидемиология» происходит от 3 греческих слов: epi (на), demos (народ), logos (наука). В идеальных условиях наука сравнивает максимально похожих друг на друга людей, но с единственным отличием, которое мы хотим проверить.

Для примера: наш научный механизм предполагает, что воспаления могут вызывать сердечные приступы за счет повреждения кровеносных сосудов, питающих сердце.

Следом в нашей модели заболевания мы вызываем воспаления в кровеносных сосудах мышей и наблюдаем, как это влияет на развитие сердечных заболеваний. И наконец, мы проводим эпидемиологическое исследование – берем группу людей с воспалением кровеносных сосудов и группу без него и наблюдаем, в какой из этих групп сердечные приступы случаются чаще.

ТЕРАПИЯ?

Определение причины заболевания позволяет нам разработать методы лечения. Но не все методы лечения дают тот эффект, который мы ждем. Развитие новых (доказанных) методов лечения предполагает такой же мыслительный процесс, как и при выявлении причины заболевания.

Необходимо иметь критическое мышление, чтобы грамотно подходить к любому чудесному лекарству / вмешательству / безумной идее, которую вы нашли в Интернете и которая обещает вам вечную жизнь.

Один из подходов содержит 3 этапа, которые нужно учитывать, чтобы не навредить себе:

1) рациональная гипотеза;

2) вероятный механизм воздействия;

3) доказательство эффекта во время клинических испытаний.

Я рекомендую вам применять этот подход ко всему, что вы собираетесь попробовать, так как я не всегда буду рядом, чтобы предупредить вас: «Нет, поедание только ферментированного вручную йогурта из молока яка не сотворит чудес при диабете, а вот прогулки на свежем воздухе – да».

ШАГ 1. РАЦИОНАЛЬНАЯ ГИПОТЕЗА

Слово «гипотеза» пришло к нам из Древней Греции и означает «подвергнуть тщательному контролю». Существует много разных рабочих определений слова «гипотеза», что вызывает бурные споры (а порой и драки) у философов между собой. Впрочем, вы можете прожить всю жизнь, посвятив себя реальной (а не теоретической) науке, так ни разу и не высказав свое мнение о природе гипотез.

Что касается меня, я бы сказал, что опираюсь на идеи эмпиризма Фрэнсиса Бэкона и использую адаптацию подхода Карла Поппера: гипотеза должна быть фальсифицируемой[21]. Возможность опровержения играет решающую роль. Для науки важно иметь возможность использовать контраргумент с лучшими доказательствами.

В случае с вопросами замедления старения путем снижения воспаления нам необходима проверяемая гипотеза с измеримым результатом. Давайте рассмотрим реально существующий пример. На запрос в интернете «Лучший антивозрастной продукт» я получил ответ – помидор. Следом я поинтересовался: «Увеличивают ли помидоры продолжительность жизни?» Это можно перефразировать как гипотезу: «Помидоры предотвращают старение, потому что они предотвращают воспалительные процессы».

ШАГ 2. ВЕРОЯТНЫЙ МЕХАНИЗМ ВОЗДЕЙСТВИЯ

Исходя из имеющихся знаний, может ли воздействие дать предполагаемый результат? Томаты могут способствовать уменьшению воспаления благодаря компонентам, которые придают им красный цвет. В особенности это касается ликопина – антиоксиданта, предотвращающего иммунные сигналы, которые приводят к воспалению (NF-kB). Таким образом, мы имеем вполне работающий механизм, хотя, по общему признанию, он далек от доказательства того, что поедание кетчупа сохранит вашу молодость.

ШАГ 3. КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ

Для демонстрации эффекта необходимо несколько клинических испытаний, чтобы подтвердить гипотезу.

На протяжении всей своей истории человечества люди проводят эксперименты с едой. Когда-то давно один храбрец (а может, и глупец) решил, что черный гриб, который ест свинья, отлично подойдет к пасте. Первое известное клиническое исследование принадлежит Джеймсу Линду, хирургу на борту корабля Его Величества Солсбери в 1747 году. Во время войны за австрийское наследство королевский флот занимался своим обычным делом – блокированием Ла-Манша от этих назойливых континентальных мух. После 8 недель в море у 12 членов экипажа появилась цинга (как мы сейчас знаем, она развивается из-за дефицита витамина С).

Линд разделил моряков на 6 групп по двое и давал каждой из них разные лекарства (некоторые из них весьма отвратительные):

1) 1 л сидра;

2) 25 мл купоросного эликсира (разбавленная серная кислота);

3) по 18 мл уксуса 3 раза в день;

4) 280 мл морской воды;

5) 2 апельсина и 1 лимон;

6) целебную пасту, сделанную из чеснока, зерен горчицы, высушенного корня редиса и смолы мирры.

На шестой день «фруктовая группа» (5) вернулась к работе, распевая песни и живя по традиционным обычаям моряков: ром, содомия и порка; в то время как остальных продолжало тошнить, они стонали и теряли зубы. Важно то, что Линд взял людей с одинаковыми симптомами и дал им разные средства, чтобы сравнить потом полученный результат.

Клинические исследования сильно продвинулись вперед после лимонов Линда. Первая важная инновация – рандомизация, при которой участников распределял по группам компьютер, а не врач-исследователь, который мог исказить результаты, выбрав более здоровых людей для группы, которая получит лекарство или лечение. Другое новшество – это слепое исследование, когда участники не знают, что́ они получают, потому что знание методов лечения может сильно повлиять на результат. В учении Линда группа, которая ела цитрусы, знала, что не пьет литры морской воды, но это не имело значения, поскольку результат (излечение от цинги) наступал независимо от поведения моряка.