Реальный биологический возраст. Как мы устроены, почему стареем и что с этим делать

Сложно скрыть информацию при проведении поведенческих исследований. Например, проблематично утаить от человека, что он является певцом в хоре, когда изучаются возможности легких.

Для некоторых исследований (особенно субъективных, таких как изучение болевых ощущений) знание того, что вы находитесь в испытуемой группе, может повлиять на результат исследования. Например, если вы скажете группе людей, что красная пилюля сделает их счастливыми, то они почувствуют прилив позитивных эмоций независимо от того, что́ находится в пилюле. Это знаменитый эффект плацебо. Плацебо – это некий препарат, который не содержит в себе никаких полезных веществ, но выглядит как полноценное лекарство. Одного приема такой таблетки может быть достаточно, чтобы человек почувствовал себя лучше, даже если она не содержит ничего, кроме сахара. Примечательно, что во время исследований, даже когда добровольцы поняли, что принимали «пустышки», они говорили, что у них проходил синдром раздраженного кишечника, настолько сильным может быть эффект плацебо[22].

Эффект плацебо – это пример сложного взаимодействия между телом и разумом, который был проверен в клинических исследованиях. Люди добровольно принимают участие в этих исследованиях по разным причинам, а сильная вера в эффективность того или иного метода лечения может стать мощным стимулом.

Например, если вы в самом деле верите в то, что голубика предотвращает старение, вы, вероятно, присоединитесь (и останетесь в нем) к исследованию, которое изучает влияние этих ягод на возраст. Сила ваших убеждений может повлиять на конечный результат исследований. Может произойти и обратное: если исследование проверяет что-то, что «известно всем», набор добровольцев становится затруднительным. В одном исследовании собрали группу добровольцев и предложили им прыгнуть из самолета с парашютом, но у кого-то за спиной будет настоящий парашют, а у других рюкзак-плацебо. Из 92 участников 23 человека согласились[23]. Хотя само исследование было довольно нелепым (самолет находился на земле)[24], идея, лежащая в его основе, была важна – зачем люди добровольно соглашаются на испытание, если вмешательство столь ощутимо? У эффекта плацебо есть злой брат – эффект ноцебо, при котором ожидание негативных эффектов лишь усугубляет их.

В примере с нашим «помидорным» экспериментом мы можем взять 2 группы людей и проверить, как томаты влияют на возрастные заболевания. Легко сказать, да трудно сделать, ведь существует множество мелких различий между людьми. В идеале для исследования нужно взять как можно больше пар максимально идентичных близнецов (что устраняет сильные генетические различия) и давать одному из них по дополнительному помидору в день. Кроме того, для идеального исследования нужно, чтобы эти близнецы жили вместе, работали на одной работе и ели одну и ту же еду, в одно и то же время (ну, кроме дополнительного помидора).

Организовав все эти условия, мы просто будем наблюдать за ними до тех пор, пока они не умрут. Если группа, которая ела помидоры, проживет дольше (в общей массе), мы можем вынести заключение, что помидоры стали ключевым фактором.

Такое исследование невозможно. И это объясняет, почему ученые предпочитают ставить эксперименты над животными: можно контролировать несколько факторов. Но, как гласит моя любимая научная поговорка, «лучшая модель кошки – настоящая кошка».[25] Примеры животных, впрочем, имеют ограничения, если переводить их на людей[26].

При изучении старения ограничения по времени и финансированию не позволяют проследить путь воздействия вплоть до смерти. Нужны компромиссы. Но чем больше компромиссов, тем менее четким будет вывод. Иногда вместо измерения конечного результата мы измеряем коррелят – что-то, что сопутствует вашему заболеванию, но не обязательно является его причиной. Чтобы показать целебные свойства томатов, мы могли бы замерить количество белков в крови, которые указывают на воспаление. Одно исследование именно это и сделало – сравнило уровни маркера воспаления, называемого ФНО (фактор некроза опухоли) в 2 группах пациентов с метаболическим синдромом: одна группа пила томатный сок, другая – нет[27]. В результате исследования наблюдалось значительное снижение ФНО у группы, которая пила томатный сок. Однако не спешите пополнять свои запасы «Кровавой Мэри», в эксперименте принимало участие всего 27 человек.

Количество испытуемых – ключевой фактор, когда речь идет о результатах исследований. Чем больше людей, тем лучше, ведь они сильно отличаются друг от друга. Общий показатель, выявленный среди множества людей, увеличивает прогностическую ценность. Прогностическая способность исследования на основании его размера называется силой. Считается, что исследование, которое проводилось на слишком малом количестве людей, не имеет силы. Чтобы увеличить статистические показатели, исследования могут совмещаться с другими подобными изучениями – это называется мета-анализом. Касаемо помидоров, группа в Нортумбрийском университете просмотрела 3970 научных статей в которых упоминаются слова «томат» и «сердечные заболевания», но отклонила 3945 из них (видимо, они были настолько вредными, что никому не стоило их читать). Данные из оставшихся 25 исследований содержали информацию о 211 704 испытуемых[28] и показали, что у людей с повышенным ликопином значительно снизился риск инсульта и смерти. Казалось бы, ешьте больше помидоров, и проблема будет решена.

Но если бы всё было так просто.

Перефразируем американского журналиста Генри Луиса Менкена: «Для каждой сложной проблемы есть одно решение. Но оно ошибочное»[29]. Каждая клетка в нашем теле – это очень сложный механизм, настолько сложный, что голова идет кругом, когда пытаешься это осознать. Эти сложные клетки образуют ткани, которые образуют органы. В итоге получаются тела, которые обладают собственным разумом, взаимодействуют с окружающим миром уникальным образом. Проще говоря, старение – сложный процесс. Но это так же бесполезно, как сказать, что поедание помидоров замедляет старение. Должно быть что-то среднее, что отразит сложность системы, но позволит улучшить нашу жизнь.

Один из способов предотвратить возрастные заболевания – в первую очередь, исключить факторы риска. К счастью, здоровье, старость и заболевания взаимосвязаны, изменение образа жизни с целью уменьшить риск сердечных приступов также снизит риск инсульта или деменции. Но и обратная ситуация тоже работает: если у вас случился сердечный приступ, другие проблемы тоже могут произойти.

И да, мы всё еще можем привести примеры людей, которые курят и пьют алкоголь в свои 100 лет. Да и воздействие окружающей среды чрезвычайно важно, но оно не дает ответы на все вопросы. Долголетие, как правило, передается по наследству, что предполагает наличие наследственного элемента, потенциально объясняемого генетикой. Это дает мне первую возможность провести самостоятельный эксперимент и, надеюсь, раскрыть секрет старения – изучить свои гены.

Глава 2. Ошибка в наших генах

ДНК не думает и не знает. Она просто есть. И мы танцуем под ее музыку.

Ричард Докинз, «Река, выходящая из Эдема. Жизнь с точки зрения дарвиниста»

После анализа механизмов старения и смерти, конечно, у меня не прибавилось оптимизма. Смерть и старость неотвратимы, и, тем не менее, я решил обратиться к науке, чтобы представить будущее, которое меня ждет. Вначале я должен был определить, какие из органов могут подвести меня в первую очередь. Перефразируя Ларкина, мои родители передали мне свои недостатки, и лучше всего начать с этого наследства.

Ранее предвидеть свою участь можно было единственным способом – оглянуться на своих предков. Но это не точно. Главным образом из-за того, что менялись риски в течение жизни. Разнообразие патогенов, которые влияют на нас сейчас, сильно отличаются от тех, что были 100 лет назад, потому сравнения будут некорректны. Даже если ваши предки избегали смертельных патогенов, количество токсинов, накопившихся в их организме за всю жизнь, сильно отличается от вашего.

Гораздо менее вероятно, что вы будете курить, работать на рудниках, в шахтах, на токсичном химическом производстве, дышать смогом или пить отравленную воду, чем для те, кто родился 100 лет назад. Вам повезло, что вы можете есть больше свежих овощей, у вас больше шансов сохранить собственные зубы и вы обладаете доступом к антибиотикам. В моей семье 4 человека, и 3 из нас умерли бы без современной медицины: я (рак), мой сын (инфекция) и моя дочь (вдыхание мекония при рождении).

Всё это значит, что информация о том, что мои предки умерли от инсульта (последствия Второй мировой войны), пневмонии (курение) и васкулярной деменции (тоже курение), мне не сильно поможет, потому что я избежал суровой зимней кампании в Итальянских горах и не курю. Но можно заметить, что я упомянул только 3 из 4 своих бабушек и дедушек, потому что другая бабушка по отцовской линии умерла «от старости». Но это также бесполезная информация. Но хорошая новость в том, что долголетие, вероятно, наследуется в моей семье. Моя двоюродная бабушка дожила до 90 лет, но я допускаю, что это может быть и погрешностью, ведь в каждой семье найдется один дальний родственник, который прожил сотню лет, а также найдется и тот, кто умер молодым.

Но сейчас мы можем использовать альтернативный подход – секвенирование генов, которое достигло огромного прогресса за 25 лет с момента первой «расшифровки» генома человека[30].

С тех пор секвенирование прошло путь от уникальной процедуры за миллионы долларов до процедуры, которая доступна каждому за довольно вменяемую сумму. Секвенирование стоило 100 млн долларов в 2001 году, а в 2023 стоит уже 1000 долларов – перешло от стоимости космического спутника до стоимости айфона. Такое снижение цены превратило секвенирование в более рутинную процедуру, которую могут провести и в лабораториях, и в больницах.

Но что вся эта генетическая информация значит и как связана с нашим здоровьем?

МОНАХИ И ГОРОХ

Гены – фундаментальная единица наследственной информации. Они своего рода инструкции, по которым сделаны наши клетки. Один ген содержит информацию об одном белке. Белки в свою очередь формируют наши клетки. И хотя наши клетки состоят не только из белков, именно они отвечают за функции синтеза, а также структурные и сигнальные. Клетки состоят из белков, ткани – из клеток, органы – из тканей, а из органов состоит целый человек. Потому инструкции для белков – инструкции и для нас самих. Сложно представить, что все живущие и когда-либо жившие организмы используют один и тот же генетический код, который формирует их тела. Оглянитесь вокруг: всё живое, что вас окружает, использует одинаковое программное обеспечение. Однако, несмотря на одинаковый код и одни и те же строительные блоки, существует великое множество их вариаций, благодаря которым можно сформировать как подсолнух, так и медведя[31]. Даже в рамках одного вида существует достаточно комбинаций, чтобы гарантировать уникальность каждого человека (за исключением однояйцевых близнецов). Это поражает настолько, что лучше об этом не думать вовсе[32]. Грегор Мендель первый разработал идею дискретных (раздельных) единиц наследования на известном примере с горохом. Урожденный Иоганн, он появился на свет в семье бедного чешского фермера в 1822 году. Чтобы продолжить обучение, он стал монахом и изменил имя на Грегора.

Вероятно, монашеский образ жизни помог его научным исследованиям, поскольку эксперименты требовали много времени – наблюдение за несколькими поколениями бедного гороха. Лично мне определенно не хватает такого терпения – я постоянно тормошу свою лабораторную команду, требуя поделиться результатами, как только (а лучше еще до того, как) закончится эксперимент. Мендель изучил 7 характеристик гороха: формы семян, цвета цветка, цвета семян, формы стручка, цвета стручка, положения цветка и высоты растения.

Признаки проявляются достаточно схожим образом, поэтому мы можем использовать цвет цветков, чтобы объяснить правила наследования Менделя. Он сравнил 2 цветка гороха – красный и белый. До Менделя ученые считали, что потомство будет иметь смешанные черты обоих предков – то есть, скрестив красный и белый цветок, вы получите розовый. Это называлось смешанным наследованием. Мендель опроверг эту теорию. Он использовал перекрестное опыление между красными и белыми цветками, и все цветки первого поколения (иногда его называют F1) были красными. Однако когда он скрестил цветки поколения F1 (это не инцест гороха!), то получил 3 красных цветка и 1 белый. Это показало, что существует 2 копии гена, которые определяют окрас цветка, и то, что они выделяются самостоятельно. Генетика, которая формирует растения (или нас), называется генотипом – невидимый двигатель, который определяет его характеристики. Внешние, видимые характеристики называются фенотипом. Взаимодействие генов между собой определяют фенотип. Мендель назвал ген, который проявился первым в фенотипе (в нашем случае отвечающий за красный цвет), доминантным, а замаскированный ген – рецессивным. Эта терминология используется до сих пор. Остается вопрос – подделывал ли Мендель результаты своих экспериментов? Не помогает и то, что Мендель настаивал на сожжении своих данных после смерти[33]. Согласно исследованиям генетика и математика Рональда Фишера, экспериментальная база слишком идеальна, результаты должны быть более расплывчатыми; но если распределение данных неравномерное, статистикам не стоит отбрасывать значения, которые сильно выбиваются из ряда. Впрочем, наследие самого Фишера довольно евгеническое.

Д, Р И ДРУГИЕ НК

Хоть Мендель и открыл основополагающую теорию о том, как гены передаются из поколения в поколение, молекулярный механизм оставался непонятным. Ученые выяснили, что клеточное ядро содержит генетическую информацию, но потребовалось много времени, чтобы доказать, что ДНК является молекулой наследственности. Роль ДНК как ключевой молекулы была определена благодаря работе многих людей, среди которых не было ни Джеймса, ни Франсиса, ни даже Розалинды. Освальд Эвери предвосхитил их работу, показав, что нуклеиновая кислота является тем веществом, благодаря которому появляются гены: если добавлять по одному ее компоненту к колониям бактерий, будут проявляться признаки. К сожалению, слава за изучение ДНК распределена между людьми, которые не получили признания, но, возможно, его заслуживали. Начиная с 1930-х годов, Эйвери почти каждый год выдвигали на Нобелевскую премию, но он так ее и не получил, в то время как Розалинда Франклин осталась в стороне из-за сексизма и преждевременной смерти[34].

ДНК состоит из 4 пар оснований, которые обычно обозначают буквами: А – аденин, Т – тимин, Ц – цитозин и Г – гуанин. В двойной спирали цепи всегда дополняют друг друга – аденин всегда в паре с тимином, а цитозин с гуанином. Когда клетка делится и 2 цепи разделяются, они восстанавливаются при помощи точных совпадений. Меньшая молекула РНК хранит «инструкции» по производству белков для ДНК, она копирует часть генетического кода и переносит ее на рибосомы – клеточные «фабрики». Каждая тройка букв ДНК (их называют кодоном) определяет 1 аминокислоту, а порядок кодонов определяет порядок аминокислот. Соединив аминокислоты вместе в определенной последовательности, вы получите целые белки. Существует 20 различных распространенных аминокислот, и их можно сгруппировать по следующим характеристикам: имеют они положительный или отрицательный заряд и отталкивают ли воду. Эти характеристики складываются, и аминокислоты, входящие в состав белка, определяют его форму и, следовательно, функцию (рис. 4).

Рис. 4. Как работает клетка. Простое изображение «стандартной» человеческой клетки. Оно показывает, как информация проходит из «библиотеки» ДНК к фабрике белка (рибосомам) с помощью «мессенджера» молекулы РНК. Это важно в контексте того, как наши гены формируют наши клетки и в конечном итоге наши тела.

Много молекулярной науки сокрыто в фразе: «Когда две ДНК разделяются, они могут перестроиться». Здесь подразумевается множество белков, заканчивающихся на «-аза». Сложность процесса, который позволяет ДНК копироваться, обуславливает еще одну особенность генетики – мутацию, двигатель эволюции. Малейшие изменения в порядке построения аминокислоты могут привести к огромным изменениям в белке, из которого они состоят. Например, помимо кодирования аминокислот, 3 набора триплетов ДНК кодируют стоп-кодоны; они делают именно то, что прописано в коде – говорят рибосоме прекратить производство белка. Мутации, которые изменяют кодон аминокислоты на стоп-кодон, будут иметь серьезные последствия, вызывая преждевременный распад белка и потерю функционала.

Некоторые из наиболее серьезных генетических заболеваний вызваны мутациями, приводящими к потере функций организма, например, мышечная дистрофия Дюшенна[35].

Небольшие изменения в последовательности генов могут привести к значительным последствиям; удаления одной аминокислоты в гене регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) достаточно, чтобы разрушить его и вызвать муковисцидоз (CF). Наиболее распространенная CF-мутация называется F508del, из-за нее отсутствует аминокислота фенилаланина в 508 позиции (следовательно, del означает delete, т. е. «удаленный»); но хорошие новости состоят в том, что появилось новое лекарство «Трикафта», которое может обратить эффект этой мутации и вылечить это ужасное заболевание.

Некоторые мутации носят нейтральный характер – кодирование «подобное на подобное», а некоторые мутации (такие как «удаления») ужасны. Но небольшие изменения могут улучшить белок или заложить основу для дальнейших изменений. Эволюция воздействует на эти полезные изменения. В книгах обычно приводят пример березовой пяденицы (небольшая бабочка), у которой есть две вариации – темная и светлая. Во время индустриальной революции темный окрас стал доминировать, потому что деревья стали покрываться черной сажей, и это позволяло насекомым лучше прятаться, в то время как светлые пяденицы лучше чувствовали себя в чистой, сельской местности и могли размножаться лишь тогда, когда улучшилось качество воздуха.

Каждый из наших генов имеет множество вариаций, которые называются аллелями. Различные аллели могут ассоциироваться с различными физическими фенотипами. Некоторые имеют большое влияние, такие как CF-мутации; некоторые имеют заметный визуальный эффект, например, цвет глаз; некоторые проявляются только при взаимодействии с другими генами, а какие-то и вовсе никак не проявляются. Большинство изменений между разными аллелями состоят из одного нуклеотида (одной буквы в коде): они называются однонуклеотидными полиморфизмами, или сокращенно ОНП.

НАСЛЕДОВАНИЕ

Наши гены, с их удивительной и чудесной вариативностью, запакованы в 3 млрд основных пар человеческого ДНК и «расфасованы» в индивидуальные пакеты, называемыми хромосомами. Каждая клетка содержит 46 таких «пакетов», собранных в 23 пары. Если использовать достаточно мощный микроскоп, то на различных стадиях жизненного цикла клетки можно увидеть хромосомы в форме буквы Х, смещенной от центра. Длина хромосом варьируется от 50 до 260 тыс. основных пар. Каждая из соответствующих хромосом содержит по паре каждого гена. Главное преимущество наличия 2 копий каждого гена – «резервирование»: если одна копия даст сбой, другая сможет его заменить. Мы имеем по половине хромосомных пар от каждого из родителей, они в свою очередь тоже имеют по половине пар хромосом от своих родителей. Это означает, что у вас есть 50 % ДНК от каждого из ваших родителей, 25 % – от ваших бабушек и дедушек и так далее. Смешение генетической информации в каждом поколении – главная причина эволюции полового размножения; оно расширяет разнообразие, на которое затем воздействует естественный отбор.

Наша генетическая связь с нашими братьями и сестрами ближе, чем с нашими родителями. В каждом сперматозоиде вашего отца содержится 50 % ваших хромосом, а в каждой яйцеклетке вашей матери содержатся другие 50 % хромосом. И у ваших братьев и сестер будет аналогичная ситуация. Но не факт, что вы получите точно такие же 50 %. Если сравнить 2 разных сперматозоида от одного отца (или 2 яйцеклетки от одной матери), в среднем они будут иметь 50 % общих генов. Таким образом, в среднем родные братья и сестры делят 50 % своих генов.

Но как отметила моя коллега, доктор Ванесса Санчо-Шимизу, случайный разброс хромосом может привести к тому, что генетическое совпадение у сиблингов варьируется от 0 до 100 %. Это означает, что теоретически, если 2 идентичных сперматозоида оплодотворят 2 идентичные яйцеклетки, то в разное время могут родиться 100 % идентичные братья и сестры – асинхронные однояйцевые близнецы! Но шанс этого ничтожно мал (1 на 17 млрд). Математика работает так же, как если бы вы выбирали красные и зеленые носки из каждого из 23 ящиков; поскольку у нас есть 23 пары хромосом, то для каждого сперматозоида или яйцеклетки существует 8 324 608 возможных комбинаций, и вы перемножаете эти огромные числа.

Чем ближе по родству родители, тем сильнее усиливаются сходства детей. Это объясняет, почему не стоит вступать в интимные отношения с двоюродными родственниками: чем ближе вы находитесь на генеалогическом древе, тем больше общих генов у вас будет, что увеличивает вероятность того, что у потомка появятся 2 пары дефектных генов. Если у одного из ваших родителей есть плохая копия гена, здоровый ген другого родителя может взять верх, позволяя вам нормально жить. Но если ваши родители имеют близкие родственные связи, они оба могут иметь поврежденные гены и таким образом наградить вас генетическим отклонением.

Смешанные браки могут стать проблемой в изолированных сообществах, как, например, это произошло в европейских королевских семьях в XIX веке, где отсутствие разнообразия увеличивало риск появления у потомства 2 копий мутантного гена. Проблемы могут возникнуть и тогда, когда группа людей создает небольшие сообщества. Это явление называют «эффектом основателя». Если все потомки происходят от горстки первопроходцев-основателей, то они будут черпать варианты генов из меньшей колоды. Если кто-то из основателей окажется носителем необычной мутации, она будет иметь более высокую пенетрантность, которая может стать теоретической проблемой для поддержания жизни на Марсе.

В небольших сообществах часто случаются скрещивания, что приводит к более высокому уровню генетических заболеваний. Зная степень родства с окружающими, можно снизить этот риск. В Исландии, например, наблюдается высокая степень скрещивания: население страны составляет всего 375 тыс. человек с относительно небольшим притоком извне. Это довольно маленький «пруд», в котором можно найти себе подходящую пару. К счастью, Íslendingabо́k, или «Книга исландцев», содержит записи всей исландской генеалогии (и, как следствие, генетики), что позволяет увидеть, насколько близким родственником может быть ваш будущий партнер. Сейчас «Книга исландцев» оцифрована и существует в виде приложения, которое следовало бы назвать Kin-der, но полагаю, на исландском эта игра слов не работает (kin- родня, – der – от Tinder, приложение для знакомств). Даже в более крупных государствах все друг другу чуть-чуть родственники, например, в Великобритании у каждого человека есть 193 тыс. дальних родственников (шестиюродных братьев и сестер). Вы со своими родственниками можете полностью заселить город Норвич (ну, некоторые люди так и делают).

Независимо от связей между нашими родителями, генетика влияет на наше здоровье, но всё не так просто, как нам бы хотелось. Такие истории, как история «Близнецов Джимов», выглядят интересными, но на самом деле не отражают то, как работает генетика. Эта история заключается в следующем. В 1940 году родились близнецы, которые были разлучены с рождения и воспитывались в разных семьях. Обоих назвали Джимами, у обоих был пес по кличке Той, оба были дважды женаты, причем жены были тезками – первая Линда, вторая Бетти, и у обоих были сыновья по имени Джим. Оба близнеца курили, водили Шевроле. Досадно, что это по факту не показывает ничего, кроме того, что если смотреть достаточно внимательно, то можно найти совпадения.

Для Америки 1940-х имена Джим и Бетти были достаточно популярны, очень многие люди курили, а Шевроле была самой распространенной маркой авто, поразительны только одинаковые клички у собак, но можно также заметить, что Джимы читали разные газеты, по-разному пили кофе, поддерживали разные бейсбольные команды. Люди любят находить закономерности, но это не значит, что они осмысленные.

Проще говоря, человеческая генетика – это не просто. Пускай каждая клетка гороха содержит больше ДНК, чем человеческая (4,5 млрд против 3 млрд у людей), человек сложнее, чем горох. Если вы согласны с этим, можете смело участвовать в спорах с горохом[36]. Чтобы больше понять генетику человека, я разговаривал с доктором Адамом Резерфордом, генетиком, ведущим и автором нескольких книг, включая «Контроль» (которая рассказывает о темной стороне генетики)[37]. Когда мы встретились на видеоконференции, как полагается двум здравомыслящим людям, мы вначале обсудили крикет и ужасную форму английской команды ОДИ, а потом перешли к генетике. Он сказал, что генетика в 100 раз сложнее, чем то, что описывается в школьных учебниках. Конечно, существуют некоторые болезни, которые связаны с отдельными генами – такие как муковисцидоз, серповидно-клеточная анемия и разные типы гемофилии: «Генетика – скорее теория вероятностей, а не четких алгоритмов». Он утверждал, что большинство наших признаков не подчиняются простым законам Менделя. Примеры воздействия единичных генов обычно довольно тривиальны, например, форма мочки уха, загибающийся язык или запах мочи после употребления спаржи. Кроме того, последний случай не так уж и прост, так как с запахом связано 871 разных генных мутаций, которые могут влиять на способность человека чувствовать его[38].