Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная

Заболевания цивилизации человека связывают с результатом развития индустриального общества – «экономикой дымных труб», информатизацией, социальными изменениями, радиационной ситуацией на планете, лечением лекарственными препаратами, а также с порочными наклонностями. Это основная причина ухудшения здоровья населения всей планеты. Первопричина всех болезней цивилизации лежит в дисбалансе отношений человека с природой. Болезни цивилизации угрожают основам жизни людей во всем мире и ведут к самоуничтожению человечества!

НИБЦ распространены во всех возрастных группах, всех регионах и всех странах. Эти заболевания часто связывают с пожилыми возрастными группами, но, как мы ранее подчеркивали, фактические данные свидетельствуют о том, что 17 млн случаев смерти от НИБЦ происходят среди лиц младше 70 лет. При этом 86% таких случаев преждевременной смерти имеет место в странах с низким и средним уровнем дохода. Способствующие развитию НИБЦ факторы риска (нездоровое питание, недостаточная физическая активность, воздействие табачного дыма или злоупотребление алкоголем) угрожают всем возрастным группам – детям, взрослым и пожилым.

Развитию этих заболеваний способствуют такие факторы, как быстрая и неупорядоченная урбанизация, глобальное распространение нездорового образа жизни и старение населения. Последствия нездорового питания и недостаточной физической активности могут проявляться в виде повышенного артериального давления, повышенного содержания глюкозы в крови, повышенного уровня липидов в крови и ожирения. Это так называемые метаболические факторы риска, которые могут приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний – ведущей причины смертности от НИБЦ.

Что же заставляет выделять эти заболевания в отдельную группу? С начала XX столетия уровень заболеваемости БЦ стал расти в геометрической прогрессии. Сегодня мы очень много знаем об этих болезнях цивилизации, но абсолютно не можем их своевременно диагностировать, а тем более эффективно лечить и профилактировать данные заболевания!

Среди бесспорных факторов риска БЦ наиболее существенными и распространенными являются следующие: гипокинезия и гиподинамия; переедание и связанная с ним избыточная масса тела; постоянное психоэмоциональное напряжение, неумение отключаться и правильно отдыхать; злоупотребление алкоголем и табакокурение. Гипокинезия (от греч. hypokinesia – недостаточность движения) – ограничение количества и объема движений, обусловленное образом жизни, особенностями профессиональной деятельности, постельным режимом в период заболевания и сопровождающееся в ряде случаев гиподинамией. Гиподинамия (от греч. hypodynamia – недостаточность силы) – уменьшение мышечных усилий, затрачиваемых на удержание позы, перемещение тела в пространстве, физическую работу. Она возникает при иммобилизации, пребывании в замкнутых помещениях малого объема, малоподвижном образе жизни. Эти две категории характеризуют малоподвижный образ жизни современного человека, связанный с вхождением в нее водопровода и централизованного отопления, широкого использования автомобилей, стиральных и посудомоечных машин и электрических плит и т. д. Все эти механизмы облегчают наш быт, делают жизнь приятной и беззаботной, с одной стороны, а с другой – приводят наши мышцы и сосуды в дряхлое состояние. В одной из популярных статей Интернета нам показались очень интересными соображения обычных журналистов о переедании современного человека – и что в этом виноват его непомерно большой, доставшийся от диких предков желудок. «Вспомните, как добывал себе пищу первобытный человек. Сначала он без экскаватора и даже без лопаты должен был выкопать целый котлован. Потом с диким криком бегать, устрашать и загонять туда мамонта. А какого размера булыжник должен был быть, чтобы этого мамонта им убить? А как потом снять с него шкуру без ножа? А вытащить из котлована без подъемного крана? И тут только начинался момент поедания пищи. А вокруг гиены и грифы, которые уже ждали остатков от пиршества человека. Про запас пищу некуда было девать – холодильников и морозильных камер не существовало. Так длилось миллионы лет, и выживал только тот, у кого желудок был больше, кто мог одномоментно набить туда большое количество пищи, ведь новый случай отобедать мясом мамонта мог представиться только через 1—2 недели. Современный человек добывает пищу легким движением руки, открывая дверь бытового холодильника несколько раз в день или 2—3 раза в день, посещая учреждения общепита. Его желудок при приеме больших ее количеств не растягивается, как воздушный шар, а просто набивается до предела».

Как мы видим из представленного описания, постоянное переедание приводило к увеличению массы тела – ожирению, а ожирение – к болезням сердечно-сосудистой системы. Кроме того, современный человек ушел от гармонии с природой, он уже не ложится спать с заходом солнца и не просыпается, когда его первые лучи проникают в пещеру, и т. д. Пробуждение от звонка будильника уже не физиологично и вызывает стресс, и так целый день на протяжении многих лет. А неуверенность в завтрашнем дне, бесконечные революции, войны, пандемии инфекционных и вирусных заболеваний, перестройки и экономические кризисы? Все это привело к тому, что современный человек, по мнению ученых, находится в состоянии хронического стресса, и горе тому, кто не умеет с этим стрессом бороться. Из всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что болезни цивилизации, к которым относятся в первую очередь болезни сердца и сосудов, онкологические и аллергические, аутоиммунные болезни, формируются из-за невозможности человеческого организма адаптироваться к стремительным изменениям окружающей среды, нарушениям ритма и образа жизни, которые происходят под воздействием техногенной модернизации условий жизни, достижений научно-технического прогресса, развития цивилизации.

Прогнозы увеличения некоторых фатальных заболеваний цивилизации на ближайшие 20—30 лет выглядят очень пессимистичными и удручающими.

Сердечно-сосудистые заболевания: по данным Всемирной организации здравоохранения (https://news.un.org/ru/story/2017/09/1311861), сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония, ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, сердечная недостаточность и пороки сердца, являются главной причиной смерти в мире и ежегодно уносят миллионы жизней. По прогнозам, в 2030 году от этих болезней умрет 23,5 млн человек. В Европейском регионе сердечно-сосудистые заболевания – причина половины всех смертей. 80% сердечно-сосудистых заболеваний регистрируют в странах с низким и средним уровнем дохода.

Рак и другие злокачественные новообразования (ЗНО): в настоящее время в мире раковых больных 15,12 млн человек. Согласно последнему отчету ВОЗ, к 2030 году количество новых случаев заболевания раком возрастет примерно на 70%, достигнув цифры 21,6 млн больных в год (http//worldofoncology.com/materialy/o-rake/statistika/). Считается, что в 2050 году их количество достигнет почти 40 млн человек (Каприн А. Н., 2020).

Нейродегенеративные болезни (НДБ): резкое постарение населения в США и Европе привело к увеличению количества больных со слабоумием и болезнью Альцгеймера, число которых может вскоре утроиться – с 4,7 млн в 2012 году до 13,8 млн к 2050 году. К 2050 году каждый из 85 человек во всем мире будет страдать болезнью Альцгеймера (Институт здорового старения, США, 2012). Каждый третий житель земли страдает нервно-психическими заболеваниями. В геометрической прогрессии нарастает количество людей с тяжелыми органическими заболеваниями мозга, в арифметической прогрессии растет количество самоубийств и социопатов с расстройствами личности. Успехи современной нейрореанимации и нейрохирургии привели к увеличению в мире количества глубоких инвалидов, находящихся в вегетативном состоянии и с массивными поражениями мозговой ткани и интеллектуальным дефектом.

Аутоиммунные заболевания (АИЗ): аналогичная ситуация сложилась с целым рядом АИЗ. Количество больных с системной красной волчанкой (СКВ), ревматоидным артритом (РА), рассеянным склерозом (РС) и другими аутоиммунными заболеваниями вырастет за ближайшие 20 лет на 37%, а количество больных с аутоиммунным сахарным диабетом превысит полмиллиарда человек в 2040 году (Отчет ВОЗ, 2019). Смертность от этих тяжелых заболеваний цивилизации продолжает неуклонно возрастать, и противопоставить этим фактам просто нечего. Поэтому поиск любого способа лечения и терапевтического средства, способного хотя бы незначительно повысить эффективность терапии этих фатальных заболеваний цивилизации и снизить смертность от них, приобретает крайнюю актуальность и значимость для всей мировой медицины.

Наследственные болезни: в настоящее время известны около 7 000 орфанных (редких) наследственных болезней, из которых более 1 500 заболеваний составляют наследственные нервные болезни (65 млн человек). Первая проблема, с которой сталкивается пациент с редким наследственным заболеванием, – понять, что оно у него есть. C момента возникновения первых симптомов до получения диагноза (англ. – diagnostic delay) в среднем проходит 5—7 лет. Все это время люди с редкими заболеваниями долго скитаются по разным врачам и часто вынуждены проходить многочисленные диагностические тесты до установления точного диагноза. Подобного рода скитания даже получили название «диагностической одиссеи». В половине случаев такие пациенты посещают не менее пяти врачей и получают по меньшей мере один неправильный диагноз. В среднем люди с редкими заболеваниями получают три неправильных диагноза, что может вести за собой неправильно подобранное лечение и вообще закончиться смертельным исходом. Каждая клетка организма больного с наследственными болезнями нервной системы имеет один или несколько наследуемых хромосомных или генетических дефектов (мутаций) собственного генома, но человек (если он не умер в детстве) может дожить с этим заболеванием до взрослого состояния и даже до старости, не подозревая об этих фундаментальных молекулярно-биологических изменениях собственных ДНК генома («стабильность и устойчивость» генома), а возникновение у него болезни может проявиться как гром среди ясного неба, без видимых причин! Каждый член семьи больного с наследственными болезнями нервной системы, как правило, знает о наличии у него одного или нескольких наследуемых семейных генетических дефектов (мутаций) собственного генома, но несмотря на эти знания он может прожить всю свою жизнь, даже до старости, и его заболевание не манифестирует, но болезнь (декомпенсация и прогрессирование состояния) может дебютировать в любое время.

Наиболее часто люди узнают о своем наследственном заболевании нервной системы, когда у них рождаются свои больные дети с генетическими, врожденными и наследуемыми заболеваниями или родители были генетически здоровы, но в период гестации (вынашивания) у плода развились мутации вследствие интоксикации (лекарственные препараты, прием родителями алкоголя и наркотиков, облучение ионизирующей радиацией, психогении или стресс в период беременности и др.), и ребенок родился с наследственной болезнью.

С чем связано такое неуклонное увеличение количества НИБЦ? Существует ряд объективных обстоятельств, в связи с которыми БЦ стали одной из главных причин смертности населения в мире. Их можно определить следующим образом:

1. Причины и патогенез возникновения большинства фатальных болезней цивилизации (БЦ) окончательно не ясны.

2. Существует проблема поздней диагностики фатальных заболеваний цивилизации: не обнаружено объективных клинических, морфологических, биофизических, иммунохимических, генетических и постгеномных молекулярно-биологических маркеров этих смертельных болезней, и при большинстве заболеваний отсутствует в принципе ранняя диагностика этих болезней.

3. Заболевания текут асимптомно, и их диагностируют только тогда, когда большая часть специализированных дифференцированных клеток организма человека уже погибла и не может быть восстановлена. Например, при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) заболевание диагностируют клинически и нейрофизиологически только тогда, когда погибло более 70—80% мотонейронов головного и спинного мозга человека, а при большинстве онкологических заболеваний клинические проявления болезни появляются на 3—4-й стадии неопластического процесса и, как правило, при генерализованном процессе и наличии большого количества метастазов в органах и тканях.

4. Существующее лечение не эффективно и практически не изменяет медиану выживаемости больных, например: при мультиформной глиобластоме, несмотря на все виды современного лечения, медиана выживаемости составляет 12—15 месяцев последние 100 лет. При БАС медиана выживаемости 24—36 месяцев и т. д. Средняя продолжительность жизни при диагностике рака поджелудочной железы составляет 6—8 месяцев, несмотря на все виды противоопухолевого лечения.

Что сегодня нам известно о НИБЦ и что их все объединяет? С возрастом в тканях человека накапливается все больше соматических мутаций. В то время как большинство этих мутаций имеют незначительные функциональные последствия или вообще не имеют их (мутации – пассажиры), может возникнуть мутация, которая дает преимущество приспособленности к клетке. Когда этот процесс происходит в кроветворной системе, значительная часть циркулирующих клеток крови может происходить из одной мутировавшей кроветворной стволовой клетки. Этот процесс, называемый «клональным кроветворением», прогрессирует по мере увеличения возраста человека. По мере роста доказательной базы, с одной стороны, растет уверенность в том, что клональный гемопоэз является частным случаем старения организма и его изучение позволяет заглянуть в процесс мутации и отбора, который происходит во всех соматических тканях (Jaiswal S., 2020). С другой стороны, клональный гемопоэз – это главный системообразующий молекулярно-биологический механизм возникновения и прогрессирования большинства НИБЦ, и мы это покажем в данной монографии.

Одни из наиболее распространенных типов мутаций связаны с появлением небольших вставок и делеций, которые обычно возникают из-за ошибок, возникающих при негомологичном соединении концов двухцепочечных разрывов ДНК, и могут приводить к мутациям со сдвигом рамки считывания, если разрывы происходят в кодирующих белок участках генома. Количество циклов репликации, которым подвергается клетка, обычно увеличивается с возрастом; поэтому количество ошибок полимеразы также кумулятивно увеличивается.

Таким образом, понятие «фатальные БЦ» – это уже состоявшийся научный факт и это социальный бич нашей цивилизации и особенно наших городов и крупных мегаполисов. Именно они стали основной причиной смертности населения планеты в конце XX и начале XXI века. Понимание фундаментальных причин возникновения этих смертельных неинфекционных заболеваний должно стать базовой основой выживания всего человечества. Эти болезни забрали пальму первенства причин смерти у инфекционных заболеваний, эпидемии которых косили население планеты в прошлых веках. По-видимому, после того как мы научимся диагностировать БЦ на раннем этапе и успешно их лечить, придут следующие заболевания, характерные для второго столетия жизни человека, которые станут вызовом для медицинского сообщества нашей Земли уже в середине этого века. Ну, а пока это произойдет, исследователи должны попытаться понять системные механизмы патогенеза болезней цивилизации и заняться их системообразующими факторами возникновения и развития и, самое главное, решить проблему лечения этих пока неизлечимых болезней человечества.

НИБЦ угрожают сорвать темпы осуществления повестки дня ВОЗ в области развития на период до 2030 года, которая включает задачу по сокращению на треть вероятности смерти лиц в возрасте от 30 до 70 лет от любого из четырех типов НИБЦ к 2030 году. Существует тесная связь между бедностью и НИБЦ. По прогнозам, стремительный рост заболеваемости НИБЦ, вызывающий рост расходов домохозяйств на медицинскую помощь, будет ограничивать эффективность инициатив по сокращению масштабов бедности в странах с низким уровнем дохода. Представители уязвимых и незащищенных категорий населения по сравнению с представителями более благополучных социальных групп чаще болеют и умирают в более молодом возрасте главным образом потому, что они подвергаются повышенному риску употребления вредной для здоровья продукции, в частности табачных изделий и нездоровых продуктов питания, и имеют ограниченный доступ к медицинским услугам.

В условиях низкой обеспеченности ресурсами расходы на медицинскую помощь при НИБЦ приводят к быстрому истощению ресурсов домохозяйств. Каждый год непомерные издержки, связанные с НИБЦ, в том числе расходы на лечение, которое нередко бывает продолжительным и дорогостоящим, в сочетании с утратой дохода ввергают людей в нищету и препятствуют процессу развития.

Важным направлением борьбы с НИБЦ является целенаправленное уменьшение факторов риска, способствующих развитию этих заболеваний. В распоряжении правительств и других заинтересованных сторон имеются недорогостоящие решения, позволяющие ослабить наиболее распространенные и поддающиеся воздействию факторы. При выработке мер политики и определении приоритетных задач важно отслеживать ход работы, тенденции заболеваемости НИБЦ и динамику соответствующих рисков. Для снижения ущерба, наносимого НИБЦ человеку и обществу, требуется комплексный подход с участием всех секторов, включая здравоохранение, финансы, транспорт, образование, сельское хозяйство, планирование и другие, которые должны работать друг с другом для сокращения рисков развития НИБЦ и содействовать осуществлению мероприятий по их профилактике и лечению.

Важнейшее значение имеет выделение ресурсов на повышение качества мероприятий по борьбе с НИБЦ. Эти мероприятия включают выявление, скрининг и лечение таких болезней и предоставление доступа к паллиативной помощи для всех нуждающихся. Для более своевременного выявления и лечения НИБЦ такие базовые мероприятия могут с высокой эффективностью проводиться учреждениями первичной медико-санитарной помощи. Согласно имеющимся данным, эти мероприятия при условии их своевременного проведения приносят существенную экономическую отдачу, поскольку сокращают потребности в более дорогостоящем лечении. Страны, население которых недостаточно охвачено медицинским обслуживанием, вряд ли могут обеспечить повсеместную доступность базовых мероприятий по профилактике и лечению НИБЦ. Их проведение является условием выполнения задачи по борьбе с НИБЦ в рамках целей в области устойчивого развития (ЦУР).

В повестке дня деятельности ВОЗ в области устойчивого развития на период до 2030 года НИБЦ признаются одним из главных препятствий для устойчивого развития. В рамках повестки дня главы государств и правительств обязались провести масштабную работу на национальном уровне, с тем чтобы к 2030 году уменьшить на треть преждевременную смертность от неинфекционных заболеваний посредством профилактики и лечения (задача 3.4 ЦУР). ВОЗ играет ключевую, руководящую роль в координации и поддержке глобальных усилий по борьбе с НИБЦ и выполнении задачи 3.4 в рамках целей в области устойчивого развития. В 2019 году Всемирная ассамблея здравоохранения продлила действие Глобального плана действий по профилактике НИБЦ и борьбе с ними до 2030 года и для ускорения прогресса в области профилактики НИБЦ и борьбы с ними призвала разработать дорожную карту осуществления Плана на 2023—2030 годы. Дорожная карта способствует принятию мер по достижению комплекса из девяти глобальных целей, позволяющих внести максимальный вклад в профилактику и лечение НИБЦ.

Мировым трендом в развитии современного здравоохранения и основной надеждой человечества на создание технологий излечения от болезней цивилизации является персонализированная медицина. Термин «персонализированная медицина» и его тонкие вариации, такие как прецизионная медицина или стратифицированная медицина, сегодня обычно описывают подход к медицине, который объединяет индивидуальные характеристики для ранней диагностики заболевания, прогноза, оптимального выбора лечения, точной оценки риска заболевания и целенаправленного лечения и профилактики. Главные рыночные тренды в области персонализированной медицины на Западе были сформулированы Международным консорциумом персонализированной медицины (ICPerMed) в 2018 году, и данный консорциум предоставил Еврокомиссии основной руководящий документ «Как персонализированные подходы могут проложить путь к медицине следующего поколения». В этом документе представлено видение Международного консорциума персонализированной медицины (ICPerMed) по исследованиям и внедрению персонализированной медицины (ПМ) для лечения основных неинфекционных болезней цивилизации к 2030 году в странах Евросоюза, Великобритании и США. Поскольку ICPerMed объединяет более 40 европейских и международных учреждений, целью которых является демонстрация большого экономического потенциала персонализированной медицины для улучшения и оптимизации укрепления здоровья, профилактики и лечения заболеваний, то ближайшие задачи в этой области ICPerMed видит в переводе результатов текущих научных и теоретических исследований в клиническую практику европейских врачей, содействии их внедрению в системы здравоохранения, а также в разработке моделей расчета затрат и возмещения расходов. Официально созданная в 2016 году, ICPerMed опирается на предыдущие инициативы, которые позволили выявить основные проблемы в области мировой персонализированной медицины. Опираясь на определение Horizon 2020 и выводы Европейского совета по правам человека для пациентов и охватывая всю цепочку создания стоимости в здравоохранении, ICPerMed разработала «План действий по проведению практических исследований и мероприятий по поддержке персонализированной медицины» и будет направлять стратегические обсуждения спонсоров исследований в здравоохранение в Европе и во всем мире, а также осуществлять совместные усилия его членов и Европейской комиссии по внедрению технологий персонализированной медицины в системы здравоохранения развитых государств в мировые практики. При финансовой поддержке Европейской комиссии (ЕК) ICPerMed превратилась в семейство консорциумов, программ и действий. Семейство ICPerMed вместе со связанными и родственными инициативами теперь играет очень важную роль в поддержке исследований и внедрении персонализированной медицины в Европе и за ее пределами. В будущем ICPerMed продолжил поддерживать такие инициативы и мероприятия в тесном сотрудничестве с ЕС и будет играть ведущую роль в реализации концепции персонализированной медицины в 2030 году. Общая цель состоит в том, чтобы проложить путь для следующего поколения медицины.

ICPerMed считает, что более глубокое понимание биологических факторов, факторов образа жизни и окружающей среды, которые регулируют возникновение и прогрессирование заболевания, является движущей силой для внедрения персонализированной медицины, и поэтому стремится координировать и поощрять совместные усилия в исследованиях и внедрении. В этом контексте ICPerMed разработала видение того, как использование подходов персонализированной медицины будет способствовать развитию медицины следующего поколения в 2030 году, в большей степени ориентированной на личные характеристики человека, что приведет к повышению ее эффективности. Европейская комиссия пытается: 1. Сделать членов ICPerMed мировыми лидерами в исследованиях персонализированной медицины. 2. Поддерживать научную базу персонализированной медицины посредством скоординированного подхода к исследованиям. 3. Поддерживать исследования для изучения потенциальных преимуществ персонализированных подходов к медицине для граждан и систем здравоохранения. 4. Проложить в первую очередь путь к персонализированным подходам к медицине для граждан Евросоюза.

ICPerMed определил это видение, консультируясь с европейскими и международными экспертами, охватывающими весь спектр соответствующих секторов и профессиональных знаний. Опрошенным экспертам и заинтересованным сторонам была представлена структура пяти основных аспектов управления проектами лечения болезней цивилизации: 1) грамотность граждан и расширение прав и возможностей; 2) образование, наращивание потенциала и вовлечение поставщиков персонализированных медицинских услуг; 3) оптимизированное использование и равный доступ к системе здравоохранения всех граждан; 4) безопасное управление данными и их использование и 5) понимание экономической и социальной ценности и новых бизнес-моделей персонализированной медицины для борьбы и профилактики с БЦ.

Комментарии экспертов относительно возможностей и проблем помогли уточнить общее видение, которое в дальнейшем было сформировано результатами и выводами конференции ICPerMed «Персонализированная медицина в действии» в марте 2023 года. Эксперты в целом согласились с пятью предложенными основными точками зрения ICPerMed, подчеркнув при этом некоторые конкретные проблемы, а также предложив решения. Это помогло определить сквозные аспекты, определяющие важнейшие столпы концепции управления проектами (УП) в 2030 году: данные и технологии, межсекторальное взаимодействие, реформы систем здравоохранения, образование и грамотность. Конференция «Персонализированная медицина в действии», состоявшаяся в Берлине в ноябре 2022 года, представила ряд примеров передовой практики, стратегий и других текущих мероприятий в Европе и за ее пределами, иллюстрирующих важные и многообещающие разработки для продвижения вперед в области персонализированной медицины. ICPerMed будет опираться на этот опыт в будущей деятельности. Перспективы персонализированной медицины в лечении болезней цивилизации к 2030 году, по мнению ICPerMed, представляются следующими: