Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная

аллеля (VAF) 0,02, пороговое значение для CHIP. Глубина охвата является основным фактором, определяющим форму распределения VAF

На самом деле CHIP не только технический термин, но уже это существующая определенность изменений генома в виде мутаций генов на уровне ДНК. При этом СНIP остается неопределенностью своего клинического проявления, так как комбинациям одних и тех же мутаций может соответствовать разная клиническая картина заболевания. Как утверждал академик А. И. Арчаков: «Геном – это эскиз, транскриптом – это чертеж, а протеом – это уже готовое изделие». Поэтому на уровне генома наличие мутаций в генах клональности всего лишь является «эскизом» или «наброском» тех катастрофических последствий клонального гемопоэза у человека, проявляющихся в виде дополнительных соматических мутаций ДНК хроматина клеток человека. Именно поэтому при секвенировании генома мы получаем клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом. На уровне транскриптома клональный гемопоэз начинает демонстрировать основные черты будущей трансформации СК и проявляется определенным набором нарушений экспрессии РНК, продуцируемых мутантными генами клональности. Поэтому на транкриптомном уровне исследования РНК стволовых клеток можно убедительно увидеть формирование генетических полиморфизмов рака, сердечно-сосудистых нарушений и других молекулярно-биологических изменений. Неопределенность начинает отступать уже на этом уровне, и в большинстве случаев по транскриптомному профилю РНК можно уже диагностировать ряд тяжелых гематоонкологических болезней и различные формы рака. Поэтому картирование и профилирование экспрессии РНК позволяет в ряде случаев диагностировать сложные болезни цивилизации, которые на генетическом уровне выявить не удается. На уровне протеома уже формируется молекулярная специфичность белков патологии кроветворной стволовой клетки и выявляется патоспецифичность и нозоспецифичность клонального гемопоэза. На протеомном уровне исчезает неопределенность в диагностике нарушений кроветворения и гемопоэз приобретает черты определенной специфичности: онкоспецифичности, нейроспецифичности, кардиоспецифичности, аутоиммунной специфичности и т. д.

Идентифицированные к настоящему времени клоны CHIP демонстрируют ряд крупномасштабных mCA, включая делеции, дупликации и копировально-нейтральную потерю гетерозиготности (CN-LOH) на всех хромосомах (Jacobs K. B., Yeager M., Zhou W. et al., 2012; Laurie C. C., Laurie C. A., Rice K. et al., 2012; Machiela M. J., Zhou W., Sampson J. N. et al., 2015; Loh P-R, Genovese G., Handsaker R. E. et al.,2016). КГ, вызванный mCA, в первую очередь предрасполагает к лимфоидным злокачественным новообразованиям, таким как хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), и связан с двукратным увеличением смертности от всех причин (Loh P.-R., Genovese G., Handsaker R. E. et al., 2016; Loh P.-R., Genovese G., McCarroll S. A., 2020). В частности, было продемонстрировано, что события, связанные с CN-LOH с мутацией JAK2, значительно повышают сердечно-сосудистый риск (Loh P.-R., Genovese G, McCarroll S. A., 2020). Кроме того, mCA-ассоциированный CH может привести к нарушению иммунной функции, что делает людей более восприимчивыми к инфекциям (Zekavat S. M., Lin S-H, Bick A. G. et al., 2020).

Опять же, важно отметить, что термин CHIP следует применять только к людям с нормальными показателями крови (Valent P., Kern W., Hoermann G. et al., 2019). В случаях, когда CHIP идентифицируется наряду с одной или несколькими персистирующими цитопениями, которые иначе не объясняются гематологическими или негематологическими состояниями и которые не соответствуют диагностическим критериям определенных миелоидных новообразований (МН), состояние называют CCUS (клональная цитопения неопределенного происхождения) (Khoury J. D., Solary E., Abla O. et al., 2022). И CCUS, и CHIP становятся более распространенными с возрастом и относительно распространены среди пожилых людей (Arber D. A., Orazi A., Hasserjian R. P. et al., 2022). Пациенты с CHIP имеют повышенный риск развития ЗНO по сравнению с контрольной группой без CHIP (Busque L., Patel J. P., Figueroa M. E. et al., 2012; Malcovati L., Cazzola M., 2015; Sperling A. S., Gibson C. J., Ebert B. L., 2017), а также имеют повышенный риск развития прогрессирующего атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J. et al., 2014; Jaiswal S., Natarajan P., Silver A. J. et al., 2017). Однако следует отметить, что у большинства пациентов с CHIP не проявляется ни злокачественность, ни тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (Valent P., Kern W., Hoermann G. et al., 2019).

По мнению A. M. Cacic, F. I. Schulz, U. Germing et al. (2023), понимание сложной взаимосвязи между генетической предрасположенностью, соматическими мутациями и влиянием окружающей среды имеет решающее значение для понимания сложностей CHIP и его последствий для здоровья. Генетическая предрасположенность, по-видимому, играет значительную роль, способствуя накоплению соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК). Некоторые из этих мутаций являются ключевыми факторами CHIP. Приобретение мутаций КГ происходит посредством естественных механизмов во время старения, таких как точечные мутации из-за спонтанного дезаминирования 5-метилцитозина в тимин (Alexandrov L. B., Nik-Zainal S.,Wedge D. C. et al., 2013), или, реже, из-за ошибок во время восстановления двухцепочечных разрывов ДНК, создающих небольшие вставки/делеции (инделеции), или из-за ошибок репликации, вызванных ДНК-полимеразой (Jaiswal S., Ebert B. L., 2019).

Очевидно, что клональные молекулярно-биологические изменения ГСК и ГПК нарушают поликлональность кроветворения и приводят к формирования моно- и олигоклонального гемопоэза при старении и практически при всех основных болезнях цивилизации (БЦ). Моно- и олигоклональный гемопоэз в целом ряде случаев имеет важнейшее место в патогенезе большинства онкологических, неврологических и сердечно-сосудистых болезней и старения (Jaiswal S., 2020). Более того, в 2014 году сообщалось, что клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом был связан с повышением смертности людей более чем на 40%, что нельзя было объяснить только гематологическим раком (Jaiswal S., Fontanillas P., Flannick J. et al., 2014). Одним из рекомендуемых научных подходов к лечению многих болезней цивилизации и даже профилактике старения может стать биотехнология, основанная на блокировании молекулярных механизмов клонального гемопоэза (Jaiswal S., 2020) путем генотерапии. Однако технологического решения для реализации этого подхода пока не существует. Возможным решением проблемы может стать блокировка репродуктивных функций доминирующего клона (клонов) кроветворения, что может позволить добиться их постепенного вырождения и исчезновения. Еще одним подходом к блокировке доминирующего клона кроветворения может стать его реставрация и восстановление повреждений ДНК в нем путем природоподобного изменения генома доминирующего клона ГСК и ГПК. Как первый, так и второй методологический подход к блокировке и реставрации патологического клона кроветворения способны привести к физиологическому блокированию репродуктивных и функциональных свойств этих клеточных систем, позволят снизить процентное количество патоспецифичных (иммунотолерантных или иммуноагрессивных) иммунокомпетентных потомков этих клеток в циркулирующей крови организма человека и животных с моно- или олигоклональным гемопоэзом и за счет активации подавленных клонов ГСК и ГПК восстановить поликлональность кроветворения. Эта методология позволит остановить или профилактировать прогрессирование патологических процессов болезни или старения и даже предотвращать внезапную смерть.

Разработка и создание природоподобного генотерапевтического способа лечения онкологических, нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний и наследственных нервных болезней цивилизации и профилактики старения путем блокирования моно- и олигоклональности гемопоэза позволят восстановить поликлональность кроветворения больного человека. Нами был предложен метод молекулярной геномной балансировки хроматина доминирующих патоспецифических клонов аутологичных ГСК и ГКП фрагментированной до размера 1—10 нуклеосомных мономеров геномной ДНК человека (hDNAnmr