Персонализированная медицина нового поколения: клональная реконституция гемопоэза и CHIP-основанная

Новое научное направление в регенеративной и персонализированной медицине, предложенное нами, в лечении фатальных болезней цивилизации с большим трудом прокладывает себе дорогу в достаточно консервативном и формализованном мировом здравоохранении, регламентированном строгими медицинскими стандартами и клиническими рекомендациями. Мы показали, что CHIP-основанная терапия уже существует в мире, но пока в очень ограниченном объеме (глава 8).

При этом надо отметить, что, несмотря на все трудности творчества и немолодой возраст, авторы от проделанной работы получали большое удовольствие, как от общения друг с другом – приятные эмоции, так и от того, что жаркие научные споры очень стимулировали нашу жизнь, а также приносили радость и удовлетворение от полученных результатов своего труда. Мы творили, «генерили» идеи и создавали новое решение и научное понимание проблемы лечения БЦ. Как в молодости, мы спорили, ругались и пытались создать прорывной и принципиально новый научно-методологический подход к терапии фатальных БЦ и чувствовали себя еще молодыми и нужными! По-видимому, в большинстве своем все получилось, но что-то не пошло. В результате этой интересной работы мы испытывали ощущение причастности к чему-то очень важному, что было крайне необходимым и обнадеживающим стимулом наших исследований и отвлекало от дурных мыслей о надвигающихся проблемах старости и приближающихся возрастзависимых болезнях. Было удивительно и даже забавно видеть, когда пожилые люди так увлеченно спорят друг с другом о будущем мировой медицинской науки и ругаются друг с другом из-за степени доказательности и научной обоснованности того или иного положения предложенной теории, терминологии или этапа технологии.

Итогом этой научной работы, во-первых, стала разработка, создание и патентование биомедицинской технологии реституции костного мозга, а также ее доклиническое изучение и клиническое внедрение в медицинскую практику. Во-вторых, на основании разработки технологии геномного балансирования ГСК доминирующего клона костного мозга была предложена принципиально новая биомедицинская технология реституции костного мозга, которая с новых научно-методологических позиций подошла к реставрации повреждений врожденного иммунитета и управления им. Все работы мы проводили на собственные средства и нисколько об этом не жалеем. Никто из нас не ждал помощи от государства и от благотворителей, так как в этот период стране и государству было не до нас: сначала была пандемия КОВИДА-19, а затем началась специальная военная операция (СВО), и вся жизнь и ее приоритеты круто изменились для нас и всей нашей страны.

В результате проводимой работы нам удалось сформулировать основные фундаментальные положения новой медицинской технологии геноориентированной и протеом-основанной эпигенетической терапии (ЭТ) для лечения пациентов с БЦ с клональным гемопоэзом. Впервые целью персонализированного лечения было не столько восстановление повреждений молекулярной структуры ДНК в ГСК и ГПК, сколько использование генетического материала (двуцепочечных ДНК) для терминальной дифференцировки ГСК и повышения их способности к выживанию. Точнее, ЭТ для пациента представляла собой не генную модификацию гемопоэтических прогенеторов, сколько эпигенетическую модуляцию ГСК здоровым генетическим материалом дцДНК. Фармацевтическая эпигенетическая модуляция ГСК лекарственной субстанции «Панаген» ставила задачей вывод ГСК и МСК в терминальную дифференцировку и реставрацию эпигенетических отметок на геноме. Таких задач для терапии БЦ никто и никогда не ставил. Целью генотерапии всегда была реставрация генетического дефекта путем разрезания ДНК и встраивания туда куска другой ДНК, а не создание условий для «истощения стволовых и прогенеторных клеток и иммунокомпетентных клеток» доминирующего клона ГСК и реставрация молекулярной структуры ГСК. Мы пришли к достаточно ортодоксальному и, возможно, спорному выводу о том, что предложенная технология реституции костного мозга абсолютно безопасна для животных и человека и может, с одной стороны, стать в ряде случаев БЦ реальной заменой аутологичной и аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ), а также альтернативой геномному редактированию и даже эпигенетическому редактированию.

Известно, что ТКМ уже сегодня эффективна при более чем 300 болезнях человека, но имеет риск смертельных осложнений при классическом проведении ТКМ. Она крайне сложна и является финансово затратной в традиционном исполнении и имеет определенные трудности в аппаратном обеспечении и потребности в специально подготовленном персонале (наличие специалистов – врачей-гематологов и профессионально подготовленного среднего персонала, специализированные стерильные боксы, замкнутые вентиляционные потоки, умение бороться с госпитальной инфекцией, дорогостоящие зарубежные медикаменты и т. д.). Стоимость ТКМ в России по системе ОМС составляет 3 млн рублей, а в США и странах Евросоюза от $150 000 до $220 000 (17—20 млн рублей). С другой стороны, мы пришли к выводу, что предложенная нами природоподобная технология геномного балансирования хроматина ГСК как этап реституции костного мозга в структуре ГПОЭТ может стать реальной альтернативой зарубежным технологиям геномного редактирования при целом ряде наследственных орфанных заболеваний человека. При этом в последнем случае технология не использует опасных для жизни человека молекулярных ножниц типа «цинковых пальцев», CRISPR/Cas9-инструментария, не использует вирусы, векторы и плазмиды и другие носители генетического материала, которые применяются для геномного редактирования, а основана на природоподобных механизмах физиологического саногенеза в организме человека и других эукариот. Она была рождена и доработана в организмах эукариот Эволюцией, Природой или самим Богом!

Как структурирована эта монография? В предисловии к книге авторы попытались рассказать об истории написания данного научного труда и представить свою точку зрения на решение проблемы терапии фатальных болезней цивилизации, а также обосновать новую терминологию восстановления (реституции) костного мозга после его повреждения. Во вступлении авторы монографии пытаются объяснить суть проблемы и методологические подходы, которые было решено использовать для «разруливания» неразрешимых вопросов мировой медицины в области смертельных болезней цивилизации.

В первой главе книги обсуждается мировая социально-экономическая проблема болезней цивилизации и отсутствие реальных инструментов лечения данных болезней. Вторая глава книги вводит читателя в современное состояние проблемы клонального гемопоэза и дает характеристику современного состояния данной проблемы и пути ее решения. В третьей главе монографии представлены методы диагностики клонального гемопоэза. В четвертой главе клональный гемопоэз рассматривается как фундаментальная молекулярно-биологическая причина возникновения и прогрессирования нейродегенеративных болезней цивилизации и презентируется новаторский научный факт наличия клонального гемопоэза при прогрессировании нейродегенеративных болезней человека. Впервые в мире в научной литературе причиной патогенеза НДБ называется клональный гемопоэз или CHIP, который формирует активированные ИКК крови, которые приводят к нейровоспалению за счет активации глиальных клеток, астроцитов и микроглии и, как следствие, приводят к дегенерации сосудов и нейронов нервной ткани головного и спинного мозга. В пятой главе книги вниманию читателей предлагается развернутое понимание современного концепта персонализированной медицины. В шестой главе презентуется разработанная нами биотехнология генотерапии, обозначенная как биотехнология геномного балансирования хроматина ГСК. В данной главе достаточно подробно объясняется механизм генотерапевтического воздействия и реставрации поврежденных собственных ГСК пациентов с БЦ, а также формирование генотерапевтического продукта. В этой главе обсуждаются существующие научные подходы в современной персонализированной медицине в лечении различных болезней. Последующая, седьмая глава монографии представляет результаты экспериментального изучения данной технологии генотерапии в лаборатории на клеточных культурах и на моделях болезней на трансгенных животных (болезнь Альцгеймера, болезнь моторного нейрона и модель старения). В восьмой главе монографии нами представлена мотивация и обоснование предложенного научного направления реституции костного мозга (РКМ) пациентов с фатальными БЦ, сопровождающимися клональным гемопоэзом. В этой главе дается научное определение термина РКМ и дано описание его клинического содержания, а также полностью описаны стадии проведения РКМ. В девятой главе книги представлена оценка эффективности РКМ и возможные осложнения технологии. В десятой главе книги приведены клинические результаты и примеры проведения лечения с использованием РКМ при раке и других онкологических заболеваниях, при сахарном диабете 1-го типа и других аутоиммунных заболеваниях, при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, системная нейродегенерация коры головного мозга), а также при некоторых наследственных заболеваниях (таласемии и ряде наследственных заболеваний нервной системы). В заключении монографии мы обобщаем полученные результаты проведенных исследований и подводим итоги проделанной работы.

Глава 1. Неинфекционные болезни цивилизации как глобальная социально-экономическая проблема человечества. Роль и место персонализированной медицины в их лечении

Болезни цивилизации (БЦ) – это собирательный медицинский термин, под которым подразумеваеются большие классы различных по этиопатогенезу и клиническим проявлениям неинфекционных болезней человека, возникшие в разных странах мира за последние 150—200 лет. БЦ – это тяжелые, неуклонно прогрессирующие и зачастую смертельные неинфекционные заболевания человека, распространенные в экономически развитых странах, происхождение которых связано с неблагоприятным и нередко истрессовым воздействием на человека негативных последствий ряда достижений научно-технического прогресса и загрязнения окружающей среды, приведших к глобальным изменениям климата и экологическим катастрофам и существенно повлиявших на здоровье человеческой популяции. При этом под термином «здоровье» понимается сложное, глобальное, социокультурное и общечеловеческое явление, имеющее непреходящую ценность для человека. На сегодняшний день здоровье определяет специфику современного общества в его движении к исторически новому состоянию (Волынкина А. П., Горшков И. П., Мананникова В. И., 2015). Исходя из этих представлений о здоровье, под болезнями цивилизации большинство исследователей в настоящее время понимают заболевания человека, связанные с духовным неблагополучием, нарушением морально-нравственных норм и механизмов адаптации к неблагоприятным факторам антропогенно измененной среды в условиях стремительного роста научно-технического прогресса (Агаджанян Н. А., Чижов А. Я., Ким Т. А., 2003). Вот другое похожее определение БЦ, данное значительно позже А. П. Волынкиной, И. П. Горшковым, В. И. Мананниковой (2015): в последние десятилетия появился и постепенно закрепился термин «болезни цивилизации» (болезни XX – ХXI веков), под которым подразумеваются заболевания, возникшие в связи с развитием человеческого общества, – заболевания, связанные с духовным неблагополучием, нарушением морально-нравственных норм и механизмов адаптации к неблагоприятным факторам антропогенно измененной среды в условиях стремительного роста научно-технического прогресса, характерного для этого столетия, и рядом других проявлений человеческой деятельности, носящих глобальный характер. Решение проблемы улучшения здоровья человека, по мнению А. П. Волынкиной., И. П. Горшкова, В. И. Мананниковой (2015) возможно лишь посредством изменения самого человека, его мировоззрения. Необходимо формировать здоровье человека целостно, в единстве тела, души и духа, с соответствующей иерархией материальных и духовных ценностей.

Несмотря на всю лингвистическую красоту и объемность подобного научного понимания термина «здоровье» и путей его сохранения и восстановления, официальная международная медицина уходит от термина «болезни цивилизации». Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет БЦ исключительно как неинфекционные заболевания (НИЗ), опуская из этических и моральных причин центральную и определяющую роль цивилизационного фактора (урбанизацию, индустриализацию, компьютеризацию, экологический дисбаланс, климатические катаклизмы, постоянные локальные военные конфликты и т. д.), в их развитии и прогрессировании. ВОЗ, называя их только неинфекционными болезнями, отрицает в развитии этих заболеваний связь с негативной деятельностью человека и его отрицательным воздействием на климат и природу планеты, а также на всю окружающую среду, экономику и социальное микроокружение как главные факторы в их возникновении и развитии. С одной стороны, это достаточно правильный и логичный подход к очерчиванию этой определенной группы болезней от большой группы инфекционных болезней, имеющих отличную этиологию и другой патогенез. Но, с другой стороны, неинфекционных болезней достаточно много (лекарственная болезнь, профессиональные болезни, морская болезнь, болезни, обусловленные хронической интоксикацией, лучевая болезнь и др.), и эти болезни не связаны с воздействием неблагоприятных факторов влияния человеческой цивилизации и требуют своей систематизации с учетом других классификационных признаков. Поэтому нам представляется более правильным и научно обоснованным называть их не НИЦ, а неинфекционные болезни цивилизации (НИБЦ), так как роль экономики и социума конкретной цивилизации в их патогенезе и динамике каждой из них является определяющей и доминирующей для их возникновения и прогрессирования. Это позволит найти единые и объединяющие эти различные нозологии патогенетические факторы возникновения и прогрессирования этих болезней. Понять, что является запускающим и поддерживающим заболевание молекулярно-биологическим механизмом этих болезней, пока не удается. К НИБЦ относятся в первую очередь болезни сердечно-сосудистой системы, являющиеся главной причиной смертности населения в мире (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, гипертония, инфаркты, инсульты), злокачественные онкологические заболевания (все виды раков, онкогематологические злокачественные болезни, миеломная болезнь, мультиформная глиобластома, меланомы и др.), аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз, системная красная волчанка, полимиозит, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа и др.) и все виды аллергии, нейродегенеративные болезни (боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, все виды сосудистых и сенильных деменций и др.), дегенеративные заболевания органов и тканей опорно-двигательного аппарата (остеохондроз позвоночника, дегенерации мышц, костей и суставов), болезни нарушения обмена (ожирение, анорексия невроза, сахарный диабет 2-го типа и т. д.), наследственные заболевания, передающиеся из поколения в поколение или через поколение, обусловленные генными или хромосомными мутациями, и другие болезни. При этом БЦ, которые годами считались аутоиммунными (боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз), в начале этого века стали относить к нейродегенеративным. Считается, что этими болезнями на протяжении предыдущих двух тысячелетий наши предки страдали очень редко, за исключением наследственных заболеваний. А в последние два столетия нашей цивилизации НИБЦ стали главной причиной смертности населения в мире, обогнав по уровню смертности все вирусные инфекционные заболевания и заболевания, связанные с бактериальными инфекциями и патогенными микроорганизмами (сифилис, туберкулез, лепра, проказа и т. д.).

Основной причиной смерти населения в Древнем мире и в Средние века были эпидемии и даже пандемии некурабельных бактериальных и вирусных инфекций, большая смертность женщин при родах и младенческая смертность, гнойно-септические осложнения травм органов и тканей человека, психиатрические болезни. Считается, что до возникновения современных заболеваний цивилизации население Земли просто физически не доживало. Средняя продолжительность жизни в Древнем мире составляла 25—30 лет, в Средние века она увеличилась до 45—50 лет, а в XX веке средняя продолжительность жизни выросла до 60—65 лет. В XXI веке продолжительность жизни увеличилась в высокоразвитых государствах до 75—80 лет.

Причиной увеличения продолжительности жизни населения стали научные прорывы в понимании болезней и научные достижения в мировом здравоохранении. Первым таким научным прорывом стало появление микроскопа и осознание человечеством огромного микромира вирусов и бактерий, окружающих нас, что привело к внедрению асептики и антисептики в хирургию, травматологию и родовспоможение. Научный прорыв в понимании эпидемиологии инфекционных болезней и механизмов заражения инфекционными и бактериальными болезнями увеличил на 5—10 лет продолжительность жизни людей на Земле. Другой вехой увеличения продолжительности жизни человека на 10—15 лет стало изобретение вакцин и сывороток от смертоносных инфекций и поголовная вакцинация детей и взрослых, что позволило остановить эпидемии брюшного тифа, черной оспы, полиомиелита, чумы и т. д. Создание вакцины от бешенства и столбняка резко сократило смертность от этих ранее неизлечимых болезней. Еще на 10—15 лет увеличило продолжительность жизни человека на Земле эра антибиотиков. Открытие антибиотиков позволило справиться с тяжелыми фатальными острыми пневмониями и гнойно-септическими осложнениями при травмах головы и конечностей и повреждениях внутренних органов. Разработка и создание противоопухолевых препаратов, и в том числе инновационных таргетных (молекулярно нацеленных) и иммунных противоопухолевых препаратов, в конце XX века добавили к продолжительности жизни современного человека еще 15—20 лет. Очередной прорыв в увеличении продолжительности жизни современного человека возможен при понимании механизмов неинфекционных болезней цивилизации как главной причины смертности населения всего мира. Именно поэтому актуальность этих исследований имеет огромную значимость для всего человечества и может стать важной вехой открытия новой эры возможности излечения от основных НИБЦ.

Итак, статистически доказано, что в наше время социально значимые неинфекционные БЦ являются основной причиной заболеваемости, инвалидности и смертности населения экономически развитых стран, особенно среди трудоспособной части населения этих стран. Эти болезни наносят серьезный экономический ущерб этим странам в силу выбывания из производственных цепочек производителей материальных благ их самой продуктивной части молодого населения. Если трудоспособная часть населения погибает из-за болезни, то общество невосполнимо теряет важные трудовые ресурсы для своей экономики, а если эти пациенты становятся нетрудоспособными инвалидами, то общество берет на себя бремя выплаты им социальных пособий и пенсий. Сегодня к социально значимым заболеваниям относятся болезни системы кровообращения, злокачественные новообразования (ЗНО), травмы, отравления и некоторые другие последствия воздействия внешних причин, сахарный диабет, туберкулез. То есть они очень перекликаются с БЦ по нозологическим формам заболеваний, но различаются по их негативному влиянию на социум и гражданское общество. Социально обусловленные заболевания формируются под воздействием ближайшего окружения человека и связаны с социально-экономическим состоянием страны проживания. К этой группе относятся болезни наркологического профиля, венерические болезни, туберкулез, вирусный гепатит В и др.

Поскольку социально обусловленные заболевания распространены в одних и тех же группах населения, они часто ассоциируют (сочетаются) друг с другом, что усугубляет течение и затрудняет лечение каждой из них. Так, по данным ВОЗ, более 3 млн человек являются одновременно инфицированными возбудителями туберкулеза и ВИЧ. Более 90% ВИЧ-инфицированных – это наркоманы. Среди заболевших инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), около 70% злоупотребляют алкоголем, 14% страдают хроническим алкоголизмом либо наркоманией. Если в 1991 году из 531 тыс. больных венерическими заболеваниями было выявлено 12 ВИЧ-инфицированных (2,3 на 100 тыс.), то в 1999 году из 1739,9 тыс. больных с ИППП 822 человека были с ВИЧ-инфекцией (47,2 на 100 тыс.). Смертность от болезней цивилизации не естественна для человека как для биологического вида, ее можно избежать, ведя здоровый образ жизни (ЗОЖ), поэтому она называется предотвратимой. Смертность от болезней сердечно-сосудистой системы и рака можно и нужно успешно снижать путем раннего их выявления и адекватной диагностики при профилактических осмотрах. Как раз на решение этой проблемы направлена диспансеризация трудоспособного населения России, проводимая в рамках Национального проекта «Здоровье». Предотвращение смертности от алкоголизма и наркомании должно происходить через профилактику поведенческих факторов риска путем формирования здорового образа жизни (ЗОЖ) у населения, а особенно у детей и подростков, разработку мер антиалкогольной политики. Таким образом, при ведении ЗОЖ современный человек имеет все возможности избежать вышеперечисленных заболеваний и оставаться здоровым и активным на долгие годы (https://medbe.ru/health/polezno-dlya-zdorovya/bolezni-tsivilizatsii-problema-sov-remennogo-cheloveka/, Шурыгина Ю. Ю., 2017).

По мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), основные факты, связанные с ГИБЦ, можно представить следующими цифрами (https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/noncommunicable-diseases):

• Каждый год от НИБЦ умирает 41 млн человек, что составляет 74% всех случаев смерти в мире.

• Каждый год от НИБЦ умирает 17 млн человек в возрасте до 70 лет; 86% этих преждевременных случаев смерти приходится на долю стран с низким и средним уровнем дохода.

• В странах с низким и средним уровнем дохода происходит 77% всех случаев смерти от НИБЦ.

• В структуре смертности от НИБЦ наибольшая доля приходится на сердечно-сосудистые заболевания, от которых каждый год умирает 17,9 млн человек и за которыми следуют раковые заболевания (9,3 млн случаев), хронические респираторные заболевания (4,1 млн случаев) и диабет (2 млн случаев, включая обусловленные диабетом заболевания почек).

• Эти четыре группы заболеваний вызывают 80% всех случаев преждевременной смерти от НИБЦ.

• Риск смерти от НИБЦ повышают такие факторы, как употребление табака, низкий уровень физической активности, злоупотребление алкоголем и нездоровое питание.

• Основные направления борьбы с НИБЦ включают выявление, скрининг и лечение НИБЦ, а также оказание паллиативной помощи.

НИБЦ, которые также называют хроническими заболеваниями, как правило, имеют продолжительное течение и развиваются в результате совокупного воздействия генетических, физиологических, экологических и поведенческих факторов. К основным типам НИБЦ относятся сердечно-сосудистые заболевания (такие, как инфаркт и инсульт), раковые заболевания, хронические респираторные заболевания (такие, как хроническая обструктивная болезнь легких и астма) и диабет. Бремя НИБЦ диспропорционально велико в странах с низким и средним уровнем дохода, в которых происходит более трех четвертей случаев смерти от НИБЦ во всем мире (31,4 млн случаев).

Существует множество теорий обусловленности здоровья человека. Одной из самых распространенных среди них является именно теория болезней цивилизации и социальной дезадаптации. Эту теорию представили еще в 50-х годах XX века французские медики Э. Гюан и А. Дюссер в книге «Болезни нашего общества». Эта теория представляет собой ответ на вопрос о причинах резких изменений общественного здоровья, особенно сокращения его потенциала и возникновения массовой патологии. Патология (от греч. Раthos + logia – переживание, страдание, болезнь + учение, наука) – болезненное проявление, не норма для организма. Б. Н. Чумаков (2001) иллюстрирует понятие «болезни цивилизации» следующими фактами. Интересен результат вскрытия более 300 погибших солдат американской армии во время корейских событий в 50-е годы, возраст которых равнялся 22 годам, не имевших признаков атеросклероза. При жизни они считались абсолютно здоровыми. При патологоанатомическом вскрытии у 75% из них были поражены коронарные сосуды атеросклеротическими бляшками. У каждого четвертого просвет артерий оказался суженным на 20%, а у каждого десятого – на 50%. Такую картину можно наблюдать у жителей стран с высоким жизненно-экономическим потенциалом. А вот как выглядит ситуация в менее цивилизованных странах. Итальянский врач Липичирелла при обследовании 203 погонщиков верблюдов в 1962 году в Сомали не обнаружил ни у одного из них признаков атеросклероза. При вскрытии 6 500 умерших местных жителей в Уганде не было выявлено ни одного случая коронарного атеросклероза или инфаркта миокарда. При обследовании 776 негров в Западной Африке с помощью ЭКГ лишь в 0,7% случаев наблюдались незначительные отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы. Г. Л. Апанасенко считает, что развитие многих соматических заболеваний связано с негативным воздействием некоторых социально-гигиенических факторов. Так, у людей в возрасте 35—64 лет риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается при ожирении в 3,4 раза, при гиподинамии – в 4,4, при высоком уровне холестерина крови – в 5,5 раза, при повышенном уровне артериального давления – в 6 раз, а при курении – в 6,5 раза. При объединении нескольких неблагоприятных социально-гигиенических факторов вероятность развития заболевания увеличивается в разы. Лица, у которых отсутствуют признаки заболеваний, но выявлены перечисленные факторы риска, формально относятся к группе здоровых, но у них возможность развития ИБС в ближайшие 5—10 лет весьма вероятна. Факторы риска – общее название факторов внешней и внутренней среды организма, поведенческих привычек, не являющихся непосредственной причиной определенной болезни, но способствующих увеличению вероятности ее возникновения и развития, ее прогрессированию и неблагоприятному исходу.