Дъявольский ген

Муковисцидоз – это хороший пример того, как болезнь, вызванная одним-единственным геном, может быть генетически сложна и иметь самую разную клиническую тяжесть. Известные мутации гена многочисленны: сегодня мы близки к тому, чтобы распознавать порядка 2000 из них. Не все имеют одинаково тяжелые последствия, и это объясняет, например, почему у некоторых пациентов не наблюдается дисфункция поджелудочной железы, а только легочная недостаточность; почему у одних симптомы проявляются с рождения, а у других – в зрелом возрасте. Известны случаи, когда диагноз ставился пожилому человеку после того, как болезнь была обнаружена у внука. Нередко встречаются больные братья, которые, унаследовав одни и те же мутации гена от родителей, имеют разные формы заболевания: один тяжело болен, в то время как другой ведет почти нормальный образ жизни. Это можно объяснить тем, что братья не являются совершенно идентичными, и даже получив от родителей одни и те же мутации гена муковисцидоза, они могут быть очень разными в том, что касается остального генетического наследства. Болезнь может протекать очень похожим образом только у идентичных близнецов. Этот феномен известен уже давно. Несколько членов одной семьи могут быть поражены одной и той же болезнью, но разной тяжести. Активность других генов, называемых генами-модификаторами, может влиять на выраженность какого-либо признака. Существование генов-модификаторов может только допускаться, но не может быть доказано. Известно, что они должны быть, но точно неизвестно, какие они. Случай моногенного заболевания, чье клиническое выражение модулируется генами-модификаторами, отличается от случая полигенного заболевания, происхождение которого зависит не от мутаций в одном лишь гене, а от более сложной генной структуры. Эти открытия осложняют картину, поскольку свидетельствуют о скудном генетическом детерминизме даже в случае моногенных заболеваний, таких как те, которые мы до сих пор обсуждали.

Не будем вдаваться в технические детали, главное – учитывать эти понятия, задумываясь о стратегиях профилактики муковисцидоза. Классическая генетика Менделя была скорее детерминистской: каждый ген ответственен за какую-либо функцию: «один ген – одна болезнь». Подобные примеры существуют, и, по счастливой случайности, генетика позволила Менделю понять принцип генетической передачи некоторых признаков гороха, который позже лег в основу объяснения генетики животных и человека. Но, как это часто случается, скоро выяснилось, что реальность намного более сложна. Генетика высших организмов намного менее детерминистская, чем о ней думают. В ней не существует простой и прямой связи между генетической мутацией и тяжестью заболевания, которое она провоцирует. Во многих человеческих болезнях кажущиеся простыми признаки имеют сложное и непредсказуемое выражение. Если бы муковисцидоз был тяжелым заболеванием с детства, со смертностью в раннем возрасте, с таким течением болезни, которое возможно лишь замедлить, отсрочив смерть на 5-10 лет, при этом стоимость лечения была бы обременительной, немногие сомневались бы в необходимости ее профилактики. Но нужно ли таким же образом предупреждать и формы, совместимые с (почти) нормальной жизнью, которые обнаруживались бы только у взрослых людей?

Располагая очень точной эпидемиологией по региону Венето, в Центре Вероны мы заметили, что в начале 2000-х годов количество больных новорожденных стало значительно сокращаться. До этого на протяжении многих лет их количество оставалось стабильным, на среднем уровне (примерно один больной ребенок из 2750 новорожденных), но теперь их стало меньше. Учитывая, что речь идет о редком заболевании, не так-то просто установить частотность, потому что достаточно нескольких случаев, чтобы спровоцировать сильную изменчивость от года к году. Сначала мы были встревожены, думая, что что-то перестало работать в сложной системе диагностики при рождении. Длившаяся несколько месяцев проверка всех аналитических и статистических аспектов убедила нас в том, что данные были реальными и что их надо было внимательно контролировать на протяжении длительного времени. Мы сравнили эту статистику с данными по другим регионам мира, чтобы понять, присутствует ли там аналогичное явление, и встретили его в Бретани, регионе Франции, с которым мы легко могли сравнить данные, учитывая схожесть наших систем санитарного надзора. В обоих регионах наблюдалось сопоставимое сокращение заболеваемости, но в Бретани это явление приписывалось пренатальной диагностике, то есть абортам, которые система сбора данных региона Венето если не исключала, то, во всяком случае, подвергала сомнению. Потребовалось еще несколько лет наблюдения и внимательного анализа данных по региону, чтобы понять, что мы столкнулись с неожиданным и сложным явлением{48}.

Итак, заболеваемость муковисцидозом уменьшалась в регионе, но явно неравномерно в двух больших зонах: на западе Венето количество больных новорожденных оставалось стабильным по сравнению с предыдущим десятилетием, в то время как на востоке региона муковисцидоз практически исчез. Найти объяснение было непросто, но, совместно с Карло Кастеллани, руководителем программы Региональной системы неонатальной диагностики, мы пришли к выводу, что данный факт мог стать результатом проекта скрининга носителей, осуществляемого генетиками Падуанского университета, которые несколькими годами ранее начали программу, открытую для всего населения, независимо от наличия болезни в семье. Это был настоящий скрининг носителя с внушительным покрытием за несколько лет. Программа была расширена на ряд государственных или частных лабораторий восточной части Венето, и в последующие годы ей удалось покрыть население численностью почти 200 000 человек, выявив некоторое количество пар, находящихся в группе риска. Принятые этими парами решения по поводу продолжения рода нам неизвестны, но конечным результатом стало предупреждение рождения нескольких десятков больных детей, которое могло произойти в течение нескольких лет. Это был первый важный сигнал возможности существенного сокращения, если не полного устранения, посредством легкодоступного генетического теста, генетической болезни, которая является наиболее распространенной причиной ранней смертности в западном мире.

Здесь необходимо немного углубиться в подробности дискуссии по поводу теста носителя муковисцидоза, чтобы понять, что же на самом деле произошло в Венето.

В отношении муковисцидоза, как и других генетических заболеваний, скоро стало понятно, что больные люди были лишь верхушкой айсберга, состоявшего из огромного количества носителей. У народов с кавказской генетикой примерно каждый 25-й житель является носителем мутации, способной спровоцировать муковисцидоз. Сегодня мы знаем, что количество мутаций гена очень велико, однако существует относительно небольшая группа генов, которая отвечает за подавляющее большинство установленных случаев заболевания. Можно еще сильнее сузить круг на примере некоторых народов, учитывая, что болезнь вызывается достаточно ограниченным количеством мутаций. Таким образом, программу генетического скрининга нужно ориентировать на поиск не всех возможных мутаций, а лишь нескольких десятков. Сегодня технически несложно и недорого сделать так, чтобы предложение этого теста населению было экономически оправданно. В некоторых случаях, например, на севере Европы, достаточно было бы найти одну-единственную мутацию, чтобы идентифицировать более 90 % носителей. Как и в случае с талассемией, можно утверждать, что затраты на программу скрининга в предзачаточный период с лихвой оправдали бы затраты на лечение болезни. Но необходимо подчеркнуть, что подобная программа была бы ограничена тем, что не искала бы все известные мутации, следовательно, некоторое количество диагнозов осталось бы в стороне, и здесь возникает проблема.

Дискуссия по вопросу пользы тестирования носителя муковисцидоза, распространенного на все население, была оживленной, но преждевременной. Именно те два принятые нами во внимание факторa – большое количество мутаций и трудно предсказуемое соотношение мутаций/болезней – вызвали состояние настороженности. Даже информируя население о существовании теста на выявление носителя, ни одна из крупных научных компаний, специализирующихся на муковисцидозе, не рекомендует его распространение, как можно легко заключить из посещения сайтов американского фонда муковисцидоза CF Foundation, английского центра муковисцидоза UK CF Trust, французского центра по борьбе с муковисцидозом Vaincre la Mucoviscidose и т. д. Самым спорным аспектом является то, что если распространять тест на выявление носителя муковисцидоза, то последующая и необходимая генетическая консультация будет очень сложной. Лишь 20–30 % форм муковисцидоза характеризуются быстрым развитием в детстве; болезнь была когда-то смертельной в раннем возрасте, но сегодня редко встретишь ребенка, умирающего от нее. В некоторых случаях необходима пересадка легких в молодом возрасте. Несмотря на отсутствие конкретного лечения болезни и соответствующих лекарств для исправления генетического дефекта, во всяком случае пока, выживаемость заметно повысилась, и качество жизни существенно улучшилось. Многие женщины, несмотря на наличие у них муковисцидоза, имеют детей, многие больные вступают в брак, работают, и все это не просто предсказать, основываясь на генетике. Можно говорить лишь о возможности, но довольно общими словами. Эти доводы подразумевают вопрос: почему в среде, где есть муковисцидоз, общий тест рекомендуется с осторожностью? Было опасение, что такой тест мог поднять больше вопросов, чем ответов. Ограничения также присутствовали при рекомендации «каскадного» теста в семьях, имевших высокую вероятность быть носителями той же мутации, что и больной и его родители. Эта система характеризуется прямотой и простотой, но может оказаться не слишком эффективной в том, что касается эпидемиологии болезни у целого населения. Чтобы искоренить болезнь у более многочисленного населения, необходима программа общего скрининга.

Анализ произошедшего в регионе Венето – это отличный пример для социологии медицины. В этом регионе годами сосуществовали две разные стратегии. Территория относительно небольшая и однородная в культурном аспекте, что делает допустимыми различные исследования, направленные внутрь территории. Стратегия, применявшаяся на западе, диктовалась региональным центром муковисцидоза, официально основанным и базирующимся в Вероне, который поддерживал только каскадный скрининг. Превалирующая на востоке стратегия, следуя по пути программы, начатой в Падуе, проводила тестирование всех желающих. Когда медицинские знания применяются к какому-либо населению, необходимы не только технические стратегии. При наличии одинаковой технической информации поведение и последствия могут быть разными. Региональный центр муковисцидоза, сильно вовлеченный в «официальный» спор, который ведется в международных научных сообществах, многие годы придерживался позиции нераспространения тестирования носителей на все население. На востоке, наоборот, находился крупный университет, чей интерес к муковисцидозу был побочным, но при этом он располагал генетическими лабораториями, способными начать программу скрининга населения. Предполагаю, что именно относительное отчуждение от дебатов на тему муковисцидоза и свобода от культурных связей, из-за которых многие центры в итоге приспособились к доминирующей идее вместе с их технологическими мощностями в развитии программы, привело Падуанский университет к тому, чтобы предложить программу и скрининг тысячам пар.

Потребовались постоянные и детальные данные, которые затронули целый ряд региональных лабораторий, чтобы прийти к заключению, что в восточной части региона Венето массово предлагался тест на выявление носителя, и что существовало множество лабораторий, где было возможно пройти тестирование. Благодаря их сотрудничеству мы пришли к выводу, что снижение заболеваемости муковисцидозом было пропорционально количеству выполненных тестов на выявление носителя. Чтобы составить полную картину, мы рассчитали, что за 15 лет на востоке Венето было проведено более 80 000 тестов, в результате которых были выявлены 82 пары носителей заболевания, в то время как на западе было предложено 2500 тестов, которые выявили 9 пар. Количество больных новорожденных отражает эти данные. На сегодняшний день насчитывается почти 200 тысяч выполненных тестов.

Но через какие каналы тест, предложенный Падуей, достиг населения и распространился? Вопреки тому, что мы знаем о талассемии и о болезни Тея – Сакса, кампании не проводились, не было распространения информации в школах о болезни и о риске ее передачи, не было выступлений государственных санитарных, гражданских или религиозных властей. Органы здравоохранения не имеют никакого отношения к данному явлению. На востоке Венето не существует даже сети генетических консультаций или учреждений, которые некоторое время назад назывались центрами планирования семьи, которые могли бы способствовать распространению информации о тестировании. Кроме того, необходимо сказать, что существовали и другие лаборатории в Италии, которые осуществляли поиск носителей муковисцидоза, но только в Венето результат был настолько значительным, что привел к существенному снижению заболеваемости. К сожалению, не существует данных для того, чтобы утверждать, был ли в Венето получен тот же результат в отношении других генетических заболеваний. Конечно, в Италии было отмечено сокращение случаев синдрома Дауна, но здесь речь идет о пренатальной, а не о предзачаточной диагностике, которая осуществляется совсем иными способами. Я думаю, что будет логично задать вопрос: какие каналы были задействованы для достижения таких результатов на востоке Венето? Наличие лабораторий, способных выполнить тест, его практически бесплатная доступность, конечно, сыграли свою роль. Многие считают, что информация распространялась неравнодушными к проблеме акушерами, но тогда получается, что в Венето таковых больше, чем в остальной части Италии.

Позволю себе предложить другое объяснение, которое учитывает роль Ассоциации Венето по борьбе с муковисцидозом. Эта ассоциация широко представлена на востоке Венето, больше, чем на западе, и предлагает в регионе ряд инициатив, охватывающих несколько тысяч человек ежегодно. Формально Ассоциация не занимает позицию в пользу теста на выявление носителя, но играет роль в распространении информации о болезни{49}. Думаю, что населению восточного Венето, по исключительно локальным причинам, был предоставлен некий объем информации, который повысил их осведомленность о патологии. Поэтому многие пары просят или легко соглашаются на предложение пройти генетическое тестирование, чтобы принять решение о рождении детей. Все это надо бы проверить. Здесь напрашивается еще один вопрос: захотят ли те же пары пройти тестирование на наличие других генетических заболеваний, или муковисцидоз является главной и единственной причиной их беспокойства? Хорошо было бы провести опрос среди акушеров или взять интервью у пар, прошедших тестирование. Получить данные будет не так уж сложно; существует множество исследований, оценивающих факторы, обусловливающие принятие или отказ от генетического тестирования. Все это имело бы большой интерес и могло бы привести к обсуждению темы спонтанного распространения научных знаний среди населения. Следовательно, косвенно мы должны затронуть такие темы, как распространение «генетической грамотности» и «генетизация» общества, по поводу чего существует множество споров среди современных социологов в области медицины, но, кажется, ими сильно пренебрегают в Италии. Нам стоит подумать о том, чтобы прямо предлагать публике генетические тесты, хоть это и является проблемой, несмотря на то что тема сегодня витает в воздухе. Мы должны также затронуть тему «либеральной генетики» и сопоставить ее с управляемой генетикой, а также тему того, кто же все-таки должен принимать решения в стратегиях народной генетической медицины: система государственного здравоохранения, индивид, или же необходимо подумать о других моделях, таких как «генетические сообщества» или «коллегии граждан»? Об этом мы поговорим в следующих главах. Вопрос родился из сравнения того, что уже было сказано про муковисцидоз, и того, что до этого было написано про талассемию или болезнь Тея – Сакса.

На востоке Венето из-за стечения благоприятных обстоятельств сложилась ситуация, которая привела к высокой спонтанной популярности у населения генетического теста, предложенного через «неофициальные» каналы. Мы зададимся вопросом: было ли данное явление действительно спонтанным и самотечным, или же существуют некие заинтересованные силы, «управлявшие» им. И кто это? Наука? Общество? Семьи больных? Система государственного здравоохранения? Почему мы должны делать это? Потому что болезнь стоит денег? Для будущих поколений? Чтобы уменьшить тяжесть несчастья? Чтобы избавиться от боли? Мы не можем сказать, что произошло в Венето, с точки зрения репродуктивного выбора населения. В других странах предложение теста на выявление носителя муковисцидоза, конечно, ориентировано на пренатальную диагностику. Мы входим в эпоху утверждения предымплантационной диагностики и искусственного оплодотворения. До сих пор в Италии этот путь был прегражден знаменитым Законом № 40, по которому, однако, мы наблюдаем юридические послабления.

И последнее. Рекомендация того же Американского колледжа акушеров и гинекологов о прохождении генетического теста в предзачаточный период либо в состоянии беременности на предмет наличия наиболее распространенных мутаций муковисцидоза, быстро способствовала сокращению количества новых больных. Конечно, недостаточно информировать, необходимо преодолевать барьеры, которые могут ограничить доступ к тестированию. В Соединенных Штатах это делается посредством кампаний по страхованию. В Италии это происходит через систему предложения бесплатного и упрощенного доступа к тесту. Именно об этом говорилось в одном документе Итальянского общества по муковисцидозу (http://www.sifc.it/), опубликованном в 2013 году. Проблемы, существующие в нашей стране, вызваны отсутствием национальной санитарной политики. В разных регионах люди, решившие пройти предзачаточный генетический тест, могут оказаться в очень разных ситуациях: от бесплатного оказания услуги до требования предъявить дорогостоящий тикет (талон на частичную оплату медицинских услуг в Италии), от необходимости предоставить назначение от специалиста в области генетики до прямого доступа. Кроме того, сложность вызывает и сам по себе процесс создания санитарной политики в отношении генетического тестирования носителя, учитывая отсутствие официальных документов. Если на систему государственного здравоохранения была возложена ответственность за решение проблемы талассемии, то это же самое можно сказать и о муковисцидозе. Отсутствие правил и целей – это тоже выбор. Можно оказать предпочтение либеральной генетике, где каждый индивид ищет подходящий ему путь и принимает его стоимость. Однако это будет выбор, не совпадающий с принципом доступности и справедливости, которым характеризуется наша система здравоохранения.

Серповидноклеточная анемия

На Олимпиаде 1968 года в Мехико два американских легкоатлета поднялись на подиум победителей в забеге на 200 метров с золотой и бронзовой медалями. Это были Том Смит и Джон Карлос. Когда был поднят американский флаг под звуки гимна, оба атлета опустили головы и подняли сжатые кулаки в черных перчатках. Возможно, они стали легендами скорее благодаря этому жесту, чем спортивным достижениям; этим они желали засвидетельствовать свой протест против дискриминации чернокожих.

В Америке полным ходом шла борьба за гражданские права. В 1966 году в Окленде, на севере штата Калифорния, была образована Партия черных пантер (Black Panther Party) – движение в защиту гражданских прав чернокожего населения. 4 апреля 1968 года в Мемфисе был убит преподобный Мартин Лютер Кинг, лидер движения за права чернокожих и лауреат Нобелевской премии мира. В этих условиях 16 мая 1972 года Ричард Никсон, 37-й президент Соединенных Штатов Америки, подписал Национальный акт по контролю серповидноклеточной анемии (National Sickle Cell Anemia Control Act){50}. Никсон утверждал, что страна должна была наверстать упущенное в борьбе против пагубной болезни, свойственной только чернокожему населению. Согласно подсчетам, от 25 до 50 тысяч представителей этой расы были поражены ею. Ежегодно с серповидноклеточной анемией рождалась примерно тысяча детей, и почти два миллиона американцев были носителями, в основном чернокожие. Частота встречаемости дрепаноцитоза (или серповидноклеточной анемии) среди афроамериканцев была намного выше, чем муковисцидоз у белого населения, но при этом объем внимания, которое уделяли этим двум заболеваниям органы здравоохранения, был несопоставим, да и осведомленность населения была явно смещена в сторону болезни белых. Еще более вопиющей была разница в поддержке исследований со стороны общественных и частных фондов. Ассоциации, такие, например, как те, что занимались проблемами муковисцидоза или мышечной дистрофии, были в состоянии направлять весьма внушительные средства на исследование этих заболеваний, в то время как для решения проблемы серповидноклеточной анемии не существовало ни одной ассоциации. В итоге «статусы» этих наследственных заболеваний стали символизировать два сообщества: болезни белых, хорошо изученные и узнаваемые, экономически хорошо поддерживаемые; и болезни черных, маргинальные, скрытые, отданные на откуп чернокожему населению.

И все же серповидноклеточная анемия очень распространена в мире и имеет схожие черты с талассемией. Эти два заболевания крови вызываются мутациями в генах, регулирующих синтез гемоглобина, протеина, содержащегося в эритроцитах и необходимого для переноса кислорода к тканям, то есть имеющего жизненно важную функцию. Другой их общей характеристикой является то, что они оба делают носителя более устойчивым к малярии. Таким образом, как и в случае с талассемией, носитель серповидноклеточной анемии испытывает селективное давление и выживает в зонах, кишащих комарами, которые переносят плазмодии малярии (Plasmodium malariae). Но очагом серповидноклеточной анемии является Черная Субсахарская Африка, в которой болезнь присутствует не равномерно, а достаточно широко распределена, встречается у различных народов и под разными названиями. Благодаря причудам генетики существуют также легкие формы серповидноклеточной анемии, преобладающие в Сенегале, где характер болезни приобретает особые формы, согласно исследованиям медицинского антрополога Дуаны Фулвилли{51}.

Никсон говорил:

«Многие от нее умирают преждевременно […]. В феврале 1971 года я поддержал предложение о том, чтобы Администрация пересмотрела отношение к этой игнорируемой до сих пор болезни. Я выделил 10 миллионов долларов на применение соответствующих программ в 1972 году, сумма в десять раз превышает сумму, выделенную на эти цели в 1971 году […]. Эта цифра будет увеличена до 15 миллионов в 1973 г. и зафиксирована в Национальном акте по контролю серповидноклеточной анемии, который я сейчас подписываю […]. Я считаю, что эти действия подтверждают неотложность, с которой эта страна обязуется облегчить страдания, причиняемые болезнью».

Основные меры состояли в программах скрининга, информировании и просвещении, в стимулировании исследований в целях диагностики, в медицинском обслуживании и контроле серповидноклеточной анемии. Борьба с болезнью осуществлялась также и посредством профилактики и поиска носителей. Программа трансформировалась в закон, и во многих частях Соединенных Штатов поиск носителей среди чернокожих стал обязательным. Историк в области медицины Кейт Вайлу посвятил одно из своих исследований связи между дрепаноцитозом и расовыми аспектами здоровья, проанализировав рост осведомленности и развитие медицины в Мемфисе, городе блюза{52}. В исследовании он описывает тесную связь между «расой» и болезнью. Чернокожему населению были хорошо знакомы приступы боли, причиняемые болезнью, когда эритроциты закупоривают самые тонкие вены, им также было хорошо известно о скоропостижной смерти. Болезнь была частью их культуры настолько, что по прошествии десятилетий она приобрела политико-этнический характер и, наконец, была включена в программу Черными пантерами. С 1960-х годов Партия черных пантер боролась за самоорганизацию и самозащиту чернокожих, она создала формы медицинского обслуживания, которые включали скрининг и обследование на предмет наличия дрепаноцитоза. Дуана Фулвилли подчеркивала важность своеобразной самоорганизации в борьбе за признание заболевания, отличающейся от распространенной в других западных странах тенденции создавать ассоциации как способ мобилизации, свойственной среднему классу.

Просто среди чернокожего населения средний класс был слабо представлен, к тому же он подвергался нападкам со стороны воинствующих групп, которые в 60-70-е годы воспринимали его как инструмент белого общества для контроля над черным. Как мы увидим из следующих глав, объединения вокруг некоторых болезней, таких как муковисцидоз или генетические мышечные заболевания, имели социальное начало и самые разные организационные формы, основывались на мобилизации образованных слоев населения и влияли на ученых и политиков, добиваясь принятия санитарных мер и задавая направление исследованиям.