Формула иммунитета. Научи свою защитную систему побеждать любую болезнь

Это как если бы очень крутые шины вдруг вошли в моду, но не были бы сертифицированы, потому что сильно портят асфальт, а их яркий розовый цвет отвлекает других водителей. Как только сотрудники ГИБДД замечали бы автомобиль с шинами цвета фуксии, они останавливали бы его и выписывали бы водителю штраф, будь он хоть ведущий с MTV, ваша бабушка или наркоторговец. Его вина заключалась бы в использовании несертифицированных шин, цвет которых стал бы опознавательным знаком для дорожной службы.

В дополнение к врожденному клеточному иммунному ответу существует также гуморальный компонент, то есть различные защищающие нас вещества, такие как система комплемента (от бактерий) или альфа-интерферон (от вирусов).

До относительно недавнего времени говорили, что этот тип иммунного ответа не имеет памяти, то есть время от времени забывает, что патогенная бактерия уже появлялась в организме, чтобы причинить ему вред. Однако сейчас в научном сообществе говорят о концепции тренированного иммунитета.

Доказано, что врожденная иммунная система может улучшить ответ на новую инфекцию тем же патогеном или его фрагментами.

Это недавнее открытие. Тренировка происходит благодаря эпигенетическим и метаболическим изменениям, то есть тому, как экспрессируются гены молекул, связанных с врожденным иммунным ответом. Таким образом, последующие реакции на патоген будут улучшены по сравнению с первым. Выходит, врожденный иммунитет не такой уж и забывчивый.

Адаптивный иммунитет. «Я не злой, у меня просто хорошая память»

Второй тип реакции – адаптивный иммунитет, который есть не у всех живых существ, а только у позвоночных животных. Он состоит из специфического ответа, который генерируется иммунологической памятью. Но что это значит?

Вернемся к знакомому примеру. Представьте, что есть известный торговец наркотиками Олам Омисилам, жестокий и опасный. В первый раз, когда его поймают при совершении им преступления, гвардия возьмет его паспортные и биометрические данные. Потом его отдадут под суд, и Олам сможет провести какое-то время в тюрьме. Когда он выйдет, каждый раз, когда с ним будет сталкиваться Гражданская гвардия, она сможет свериться с базой данных и точно узнать, кто он, хотя сбор данных и выполнение запроса может занять некоторое время. Согласно судебной системе, предполагающей презумпцию невиновности, его не смогут арестовать, если он снова не совершит преступление и его вину не докажут. А вот иммунную систему доказательства не интересуют – она сразу переходит к наказаниям.

Адаптивный иммунитет активируется через несколько дней. При появлении возбудителя в первую очередь реагирует врожденный иммунитет, и только затем в дело вступают клетки адаптивного – лимфоциты, которые участвуют в защите от возбудителя до тех пор, пока он не будет уничтожен, если все идет хорошо. Что, впрочем, не всегда бывает так.

В этом процессе обычно вырабатываются антитела, специфические белки для очень специфической части микроорганизма – антигена.

Антитела также называются иммуноглобулинами, и они находятся в крови, выделениях (таких как кишечная слизь, слюна или сперма) и межклеточной жидкости.

Антитела защищают нас по-разному. Например, распознают и нейтрализуют антигены, активируют систему комплемента (помните, что они могут делать отверстия в бактериях), активируют клетки-обжоры (фагоциты).

Что такое антиген?

Здесь я воспользуюсь преимуществом и расскажу вам, что такое антиген, потому что это понятие крайне важно. Термин «антиген» состоит из префикса «анти-», что означает «противоположный», и «гено», что означает «генерировать, создавать». Ну вот и получается: антиген – это то, что порождает противодействие.

Им, если очень упрощенно, является любое вещество, которое может распознаваться рецепторами адаптивной иммунной системы и вызывать ответную реакцию. Классически антигенами считались вещества, провоцирующие образование антител, но современное определение несколько шире.

Например, шиповидный белок SARS-CoV-2 или S-белок – это антиген. Горсть пыльцы – это антиген. Сахар типа Neu5Gc, присутствующий в мясе млекопитающих, – это тоже антиген. В наших собственных клетках много компонентов, которые являются аутоантигенами, но иммунная система не реагирует на них в нормальных условиях, потому что выработала устойчивость к их присутствию. Для правильного функционирования иммунной системы ей необходимо уметь следующее:

• распознавать патогены и токсины как чужеродные и опасные;

• распознавать безвредные антигены, такие как пыльца или продукты питания;

• различать собственные структуры организма как правильные и хорошие;

• определять момент, когда собственный антиген испортился, например при раке.

Пример

Когда в наш организм вторгается вирус, например знаменитый SARS-CoV-2, он запускает множество защитных механизмов. Как себя поведет адаптивный иммунитет?

Запустится активация Т-лимфоцитов, которые в основном убивают инфицированные клетки, а также протягивают руку помощи В-лимфоцитам.

В-лимфоциты превратятся в плазматические клетки и начнут вырабатывать антитела, изначально относящиеся к типу IgM. Через несколько дней выработаются и другие типы антител, называемые IgG и IgA.

Если все работает нормально, инфекцию получится взять под контроль.

Дополнительная информация

Антитела типа IgM говорят нам об относительно недавнем заражении. При каждой инфекции они активны в течение разного количества времени. IgG, напротив, появляются позже и могут оставаться в организме годами. Антитела типа IgA секретируются в слизистых оболочках, где готовы действовать в случае повторной попытки проникновения вируса. Эти антитела вырабатываются против различных типов вирусных антигенов. В случае SARS-CoV-2 вырабатываются антитела против S-, N-, M- и E-белков вируса.

Тот факт, что в определенное время в анализе крови не обнаруживаются антитела к этому вирусу или другим возбудителям, не означает, что у вас нет адаптивного иммунитета против данного возбудителя. Иммунитет гуморального типа является лишь частью ответа организма. Кроме того, существует клеточный иммунитет – лимфоциты, которые после первого контакта трансформируются в клетки памяти как Т-, так и В-лимфоцитарного типа, которые помнят свой контакт с вирусом (или чем-то другим), и при следующем воздействии они подействуют намного быстрее.

Каждый из этих лимфоцитов специфичен для патогена, против которого был запрограммирован. Наше тело обладает иммунологической памятью против миллионов различных антигенов, однако оно не вырабатывает антитела против всех из них постоянно (табл. 6).

Антитела – это не волшебный белок, который лечит нас от всех болезней.

Таблица 6. Типы антител

Есть и антитела, от которых мало пользы. Подумайте, например, о гепатите С. Сейчас мы можем вылечить его современными противовирусными препаратами, но вылеченный человек навсегда останется с антителами против этой болезни. Значит ли это, что он не заразится повторно? К сожалению, нет, поскольку антитела не защищают от инфекции. Собственно, то же самое относится и ко многим другим вирусам: не все антитела нейтрализуют угрозу навсегда.

По этой причине существуют такие вирусы, как гепатит С или ВИЧ, против которых мы еще не смогли разработать эффективные вакцины. Вакцины не творят чудес – скорее стимулируют иммунную систему делать то, что она умеет, то есть вырабатывать антитела и генерировать клетки памяти. Но если наш иммунный ответ не способен избавиться от инфекции, независимо от того, сколько вакцин мы вводим, нам будет трудно добиться эффективного ответа против возбудителя той или иной болезни.

Я уверена, как и все в этой области, что действительно эффективная и защищающая вакцина против ВИЧ однажды будет разработана. Но это требует гораздо больше времени, денег и усилий, чем предполагалось в 1980-х годах, не говоря уже об ужасающем количестве человеческих жизней, потерянных на этом пути.

Переход от врожденного к адаптивному

В предыдущей главе я рассказала вам о многих клетках, но давайте теперь вспомним некоторые особенно специфические – антигенпрезентирующие клетки, которые действуют как мост между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они подобны офицеру полиции, который берет отпечатки пальцев преступника в центральном оперативном подразделении и передает их агентам специализированного отдела.

В-лимфоциты способны распознавать разные антигены, однако Т-лимфоциты, хотя и имеют рецепторы, нуждаются в другой клетке, которая укажет на вредителей, частички пыльцы или пищи или что-то подобное.

Представьте себе, например, что существует патоген, который съедается дендритной клеткой и разбирается ею на части. Затем она берет некоторые из этих кусочков и прикрепляет их к белкам, которые сама же и вырабатывает. Эти белки составляют так называемую систему человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)[27].

Таким образом, часть вредителя с частью белка HLA выходит из клетки на мембрану. Там встречаются Т-клетка и дендритная клетка, и последняя говорит: «Посмотрите, что я там обнаружил! Опасный вредитель!» Система HLA зависит от генетики, что влияет на реакцию Т-лимфоцитов на частичку вредителя в белке HLA (рис. 11).

Рисунок 11

К примеру, есть люди, которые очень хорошо реагируют на бактерию бубонной чумы. В этих случаях дендритная клетка показывает кусочек чумной бактерии Т-лимфоциту и сопровождает его своим белком, которым говорит: «Озу! Смотри, какой у нас тут вредитель. Избавься от него как можно скорее». И тогда активируется иммунный ответ, который спасает человеку жизнь.

А теперь представьте человека с другой генетикой. В этом случае дендритная клетка скажет Т-лимфоциту: «Посмотри, что у меня здесь. Вроде что-то плохое, но не знаю, может быть, не так уж все и страшно… В общем, посмотри». И на этом история заканчивается, потому что человек умирает от чумы.

Вот почему наша генетика в значительной степени определяет, как хорошо мы можем защититься от определенных патогенов. Генетически детерминированная система HLA дает нам определенную защиту от различных патогенов. Кроме того, система HLA представляет кусочки наших собственных клеток или, например, клеток пересаженного органа иммунной системе[28] и говорит: «Это мое» или «Это чужеродное».

Воспаляйся и выздоравливайКак клетки иммунной системы узнают, что что-то не так?

Представьте, что какой-либо возбудитель попадает в ваш организм. Первое, что должна сделать иммунная система, – это ПРИЗНАТЬ, что это нечто представляет опасность. Эта фаза очень важна, потому что, если что-то патогенное не будет признано таковым, мы не сможем от него защититься. С другой стороны, если система распознавания дает сбой и принимает в качестве врагов собственные или чужеродные, но безвредные структуры, это может вызвать аутоиммунное заболевание или аллергию.

Фагоциты – клетки, пожирающие вредителей, – делают это с помощью рецепторов, которые обобщенно называются PRR (pattern recognition receptors[29]), хотя они есть и в других клетках. Всякий раз, когда мы говорим о рецепторах, мы как будто имеем в виду замок, который используется для ключа. Они относятся к разным типам[30] и распознают молекулярные паттерны патогенов[31] – то, что сходно у многих разных патогенов, как одинаковые шины на автомобилях. Существуют также рецепторы, которые распознают вещества, образующиеся при повреждении собственных клеток или тканей организма[32]. Если есть повреждение ткани, как это случилось с Гурфом, когда он получил растяжение, иммунная система должна понять это, активировать процесс воспаления, очистить поврежденный участок, а затем восстановить его. Лимфоциты также могут распознавать патогены. В-лимфоциты обладают антителами на мембране, которые распознают различные антигены, в то время как Т-лимфоциты немного сложнее – им нужны другие клетки, которые сообщат им о наличии вредителей (рис. 12).

Рисунок 12. Распознавание возбудителей и активация иммунной системы

Как только иммунная система понимает, что имеет дело с чем-то опасным, активируются различные клетки и вырабатываются разные типы молекул – тут-то и разворачивается целый комплекс защитных действий.

Воспаление

Одним из защитных действий является воспаление – неспецифический процесс, нацеленный на уничтожение возбудителя или того, что вызвало повреждение, и предотвращение, насколько это возможно, его распространения за пределы организма. Своеобразная точка входа.

Воспаление может быть вызвано различными внешними факторами, а не только патогенными микроорганизмами, хотя последние и встречаются чаще. Например, холод или жара, а также укус насекомого или токсин способны запустить воспалительный процесс. Вспомните, как выглядит ваша кожа после укуса комара или осы – она опухает и краснеет.

Травма (например, растяжение связок или перелом) тоже провоцирует воспаление, как и наличие инородных тел, например занозы. Я помню человека, который упал на опунцию, пытаясь дотянуться до одного из ее плодов. Опунция – это разновидность кактуса. Ее плоды очень вкусны, но, как и все кактусы, имеют много шипов. Что ж, этот бедняга вонзил в себя сотни игл, из-за чего ранки заметно воспалились. У мужчины была лихорадка и постоянные боли в течение недели. Стоит ли говорить, что с тех пор он не ел опунцию?

Отсутствие кровотока в ткани или наличие собственных веществ, таких как мочевая кислота в суставах при подагре, тоже определяются как воспаление.

И да, психосоциальные стресс-факторы также способны его спровоцировать.

Конечно, нельзя забывать и о дисбактериозе – нарушении баланса микробиоты. Хотя это не инфекция, воспалительная реакция все же возникает, даже если она слабо выражена.

Но что происходит, когда возникает воспаление? Реакция всегда одинакова, независимо от типа раздражителя, который ее вызывает. Сейчас мы отлично понимаем клеточные и молекулярные процессы, происходящие при воспалении, но люди знали об этом процессе и гораздо раньше – уже в Античности и египтяне, и китайские, и греко-римские врачи четко описывали классические признаки воспаления. В древности их выделяли 4: отек, покраснение, жар и боль.

Отек – это припухлость воспаленной области. Подумайте о том, как выглядит вывихнутая лодыжка. Отек возникает из-за увеличения количества интерстициальной жидкости, которая находится между клетками.

Покраснение может быть как заметным, так и не очень. В следующий раз, когда вы порежетесь во время приготовления пищи (будьте осторожны, я не хочу, чтобы это случилось), обратите внимание, как быстро краснеет рана. В основном это связано с расширением сосудов: в воспаленной области они увеличиваются в диаметре, и к ним поступает больше крови с клетками, которые участвуют в процессе воспаления. Кроме того, происходит увеличение проницаемости этих сосудов, а это значит, что соединения между клетками сосуда становятся более рыхлыми – так клеткам и молекулам крови (и жидкости) легче выйти из сосуда. И, конечно же, поскольку крови становится больше, повышается температура воспаленного участка.

Что касается боли, то она обусловлена выделением различных веществ, которые раздражают болевые рецепторы. В этом заключен глубокий эволюционный смысл: нужно быть осторожным с опухшим участком и обращать на него внимание. Тело как бы говорит нам: «Эй! Что-то не так, сделай что-нибудь».

Боль при острой травме очень важна для нашего выживания. А если вы так не считаете, вспомните диабетиков, у которых проблемы с кровотоком в ногах и которые также страдают от повреждения нервов, из-за чего не могут чувствовать боль от раны на подошве стопы или между пальцами. Так как у них ничего не болит, они не знают, что есть проблема, и, следовательно, не лечат рану, которая может инфицироваться и воспалиться вплоть до кости. В крайних случаях это может привести к ампутации. Так что да, существование боли имеет смысл. И при острых травмах она позволяет нам планировать дальнейшие действия.

Сегодня, благодаря врачу и патологоанатому Вирхову, есть и пятый признак, заключающийся в нарушении функции воспаленной части. Если вы сильно порезали палец во время приготовления обеда, у вас уже есть предлог не мыть посуду: «Мистер Вирхов сказал, мой опухший палец лишает меня некоторых функций, так что я не могу мыть посуду».

Вирхов был одним из тех ученых, который постоянно упоминался в медицинских исследованиях, пока мы учились в университете. Его считают основателем современной патологии, а также социальной медицины, так как он подтвердил, что вспышка сыпного тифа была вызвана ужасными условиями жизни. Кроме того, он был первым, кто предположил, что болезни начинаются в клетках. И пусть он не получил Нобелевскую премию по медицине ни в одном из трех случаев, когда его номинировали, он ее заслужил.

Конечно, он не был прав во всем, поскольку не думал, что бактерии могут вызывать болезни, да и дарвиновская теория естественного отбора не казалась ему убедительной. Его учениками были такие люди, как Роберт Кох, автор известных постулатов Коха, и Эдвин Клебс, давший свое имя бактерии клебсиелла.

Бульон из воспалений

Короче говоря, воспаление – это то, что красное, опухшее, теплое, доставляющее боль, а также плохо работающее. Это легко понять, если представить себе вывихнутую лодыжку, флюс или порез. Но происходит ли то же самое внутри тела? Да, хотя мы этого и не видим. Происходящие клеточные и молекулярные явления одни и те же. Появляется множество клеток врожденного иммунитета, которые активируются и вырабатывают вещества, участвующие в воспалении, каждая со своими функциями: от фагоцитоза, осуществляемого нейтрофилами, до явления, известного как респираторный взрыв. Когда фагоциты активированы, они поглощают много кислорода, который генерирует некоторые вещества, вроде перекиси водорода, щелочи и оксида азота.

Кроме того, собственные клетки организма повреждаются либо патогенным агентом, либо острым воспалением. Но происходит и кое-что интересное: поврежденные клеточные мембраны выделяют арахидоновую кислоту – молекулу жира, которая является предшественником эйкозаноидов, веществ, вызывающих острое воспаление[33]. Они действуют как местные гормоны воспаления. Позже мы поговорим о том, как медикаменты предотвращают производство некоторых из них для борьбы с воспалением.

Другие молекулы, возникающие при воспалительной реакции, – гистамин и серотонин. Последний наиболее известен как нейромедиатор счастья, также имеющий сотни функций вне мозга.

Тромбоциты загружены серотонином и выделяют его, когда попадают в воспаленную область.

Ко всей этой мешанине добавляются цитокины, белки комплемента, белки острой фазы и т. д.

Как видите, образуется настоящий бульон из воспалений, в котором мы находим собственные поврежденные ткани, вредителей в процессе их гибели и уничтожения (или размножения, если они выигрывают бой), воспалительные клетки и множество молекул. Это настоящее поле битвы в миниатюре. В нашем организме это эквивалентно чему-то вроде теракта в Мадриде 11-M[34], вулкана Кумбре-Вьеха в Ла-Пальме или реакции на COVID.

После битвы

После ликвидации причины воспаления наступает время очищения области и устранения воспаление. Этот процесс называется «резолеомика», и он гораздо менее изучен. Обычно о нем или его важности не говорят, но тем не менее это необходимо. Воспаление вредно и, если длится долго или широко распространяется, может в конечном счете причинить больше вреда, чем патоген или первоначальная травма, а потому острое воспаление должно прекратиться как можно скорее. В идеале оно длится от 2 до 7 дней, а еще через пару дней должны проявиться процессы разрешения воспаления и восстановления тканей. Для этого очень важно, чтобы в организме было достаточно омега-3 жирных кислот для выработки молекул, противодействующих воспалению. Кроме того, блуждающий нерв – король парасимпатической нервной системы – обладает противовоспалительным эффектом (через холинергический противовоспалительный путь). Помните, что этот нерв также связывает кишечник с мозгом (и работает в обоих направлениях).

Когда что-то идет не так

Вот мы и подошли к большому НО. Представьте, что мы не допустили сильной воспалительной реакции при растяжении связок, потому что приняли препараты, купирующие ее (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен). Что ж, получается, что медикаменты не только частично предотвращают воспаление, но и препятствуют правильному протеканию резолеомических явлений. Теперь заметьте: я сказала, что нам необходимы вещества, полученные из омега-3 жирных кислот. Вот только в нашем обществе мы потребляем много омега-6 жирных кислот, но недостаточно омега-3, а без них мы не можем производить резолеомные молекулы, борющиеся с последствиями воспаления.

Столкнувшись с такой ситуацией, вы вполне могли бы сказать: «Ничего страшного, блуждающий нерв, несмотря на свое название, – король, так что он наверняка способен решить эту проблему». Если бы! Вы знаете, что у большинства граждан наших замечательных индустриальных обществ есть блуждающий нерв? Дело именно в том, что он блуждающий, то есть ленивый, заторможенный. Состояние хронического стресса, в котором мы живем, делает нашу парасимпатическую нервную систему вялой и не дает ей нормально функционировать, и потому симпатическая нервная система, стоящая на стороне воспаления, побеждает в битве.

С другой стороны, тот факт, что в наших телах постоянно присутствует воспаление низкой степени, означает, что острая фаза не проходит должным образом. Следовательно, организм не проходит и соответствующую фазу резолеомики.

А то, что не решено, к сожалению, тоже не восстанавливается как надо. Восстановление заключается в возвращении ткани в ее исходное состояние; если цель достигнута, то на латыни это называется restitutio ad integrum. Для этого тело должно производить такое вещество, как коллаген, не говоря уже о мышечных волокнах для восстановления тканей. Но знаете ли вы, что нам нужно для синтеза коллагена? Много витамина С и аминокислот, а также хороших жиров и других элементов. Считаете ли вы, что в вашем организме есть необходимые аминокислоты, достаточное количество витамина С, хороших жиров, витаминов и минералов для восстановления поврежденных тканей? Ответ, скорее всего, будет отрицательным.

Зная все это, легко понять, что люди не всегда должным образом лечат те или иные инфекции. Часто поврежденные ткани не восстанавливаются до конца, а последствия раны можно ощущать месяцами или годами. Или болезнь и вовсе заканчивается многолетним хроническим воспалением в разных частях тела. Мы не лечим хроническое воспаление и не восстанавливаемся. И каковы последствия? Что ж, об этом вы узнаете во второй части книги. Хорошо, что наука помогает нам понять, как протянуть руку помощи нашему телу!

А цитокиновый шторм? Вот где происходит мощное воспаление. Да, но он неуправляем, чрезмерен и очень опасен для человека, который от него страдает.

С точки зрения тяжелого хронического воспаления, не вялотекущего, это ситуация, когда, с одной стороны, происходит повреждение и воспаление, а с другой – попытки убить патоген и восстановить ткань. Цитокиновый шторм может быть вызван микроорганизмами, например при туберкулезе. Он также случается при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, при котором суставы настолько воспаляются, что хрящи и кости в конечном счете разрушаются. В других ситуациях, например при бронхиальной астме или воспалительном заболевании кишечника, механизм не является аутоиммунным, но воспаление тем не менее продолжается.

Длительное воздействие токсинов, такое как вдыхание асбеста или тяжелых металлов, также может вызывать более или менее интенсивное стойкое воспаление.

При хроническом вялотекущем воспалении классические признаки воспаления отсутствуют. Ожирение и резистентность к инсулину – это пример вялотекущей воспалительной реакции, которую мы часто не можем обнаружить с помощью обычных тестов.

Поведение и общество: еще один шаг к защите

На этом можно закончить, верно? Иммунная система – это все те клетки, молекулы, лимфоузлы и барьеры, которые мы уже рассмотрели. Но есть еще кое-что, о чем обычно не упоминают, говоря об обычном и социальном иммунитете, а также поведенческой иммунной системе. Тело, борясь с инфекцией, тратит много энергии. Надо разжечь воспаление, образовать гной, синтезировать много белков… К тому же как бы хорошо все ни работало, есть болезни, которые не лечатся.

Что, если бы мы могли избежать инфекций? Это означало бы невероятную экономию энергии для организма и уменьшило бы риск смерти или осложнений. Для этого у нас есть поведенческая иммунная система. Первым, кто выдвинул теорию о ней, был профессор психологии Университета Британской Колумбии Марк Шаллер. Она является чем-то отдельным и дополняющим наш естественный и социальный иммунитет. Нелегко разобраться, какие виды поведения или установки более типичны для поведения отдельных людей или для общества, потому что мы, в конце концов, социальные существа. Общество побуждает нас к определенным реакциям, и то, как мы ведем себя в нем, влияет на наше будущее как членов группы.