Полная версия
По-видимому, нам сегодня практически не нужны новые научные факты о старении! Вряд ли мы сделаем какие-то новые фантастические открытия и найдем что-то чудесное и принципиально новое, чего мы сегодня еще не знаем. Мы знаем о старении и обо всех молекулярных процессах, сопровождающих и формирующих этот медико-биологический феномен у человека и животных, так много, что вряд ли найдем что-то такое, что нам еще вообще неизвестно. О биологии и медицинских аспектах старения написаны горы книг, содержащих фантастические объемы информации, которые мы даже неспособны целиком прочитать, понять и переосмыслить. Нам нужно очень внимательно и методично систематизировать уже имеющиеся у нас экспериментальные, научные и теоретические данные о старении и свести их в определенную иерархию информационных взаимоотношений, взаимодействий и взаимосвязей. Для поиска истины нам нужна принципиально новая, объединяющая и интегрирующая уже все имеющиеся научные факты теория старения, которая позволит понять, что является «системообразующим началом» в запуске системной биологии процесса старения, его роль и участие в поддержании и неуклонном прогрессировании этого процесса, приводящего к инволюции и завершающегося смертью человека и млекопитающих. Только тогда, с этим новым методологическим и теоретическим пониманием проблемы старения, можно будет найти адекватное решение проблемы увеличения продолжительности жизни человека и других млекопитающих и решить проблему активного долголетия на уровне молекулярной биологии.
Все, что нам нужно сегодня, так это новое понимание того, как начинается старение! Нужно осознать молекулярно-биологический механизм возникновения и поддержания процессов системной и молекулярной биологии старения и понять механизмы управления процессами программного самообновления. Мы убеждены, что все фундаментальные аспекты проблемы старения уже изучены вдоль и поперек и все основные молекулярно-биологические «пазлы» этой биологической конструкции и необходимый инструментарий уже давно найдены. Мы достаточно много знаем о старении, но очень мало понимаем суть данного явления! По-видимому, само явление начала процесса старения пока находится вне поля нашего зрения или мы просто его не замечаем из-за его обыденности, очевидности или простоты! Но именно фундаментальным «системообразующим началом» старости и нужно попытаться заняться в первую очередь, чтобы ответить на главные вопросы: где, когда и почему возникает и неуклонно углубляется процесс старения в организме? Это ключ к пониманию патогенеза и всей машинерии столь сложных молекулярно-биологических и функционально-морфологических системных процессов перехода от развития, роста, пролиферации и дифференцировки в молодом возрасте к процессам апоптоза, деструкции, дегенерации, атрофии, дистрофии органов и тканей при старении человека. И именно это «системообразующее начало» позволит разработать и создать новую теорию старения, которая объединит все эти разрозненные «пазлы» научных фактов и экспериментальных данных в целостную картину многомерного и многопараметрического процесса старения.
Давайте попробуем систематизировать накопленные многолетние знания о роли основного «системообразующего начала» в процессе старения не как естественного биологического и патофизиологического процесса увядания организма, приводящего смерти, а как этиопатогенеза системной возрастзависимой болезни организма человека и животных. Ведь не мы первые из ученых назвали старение болезнью, зависимой от возраста, задались этим вопросом и попытались дать на него ответ.
Вопросы системной биологии старения, механизмы запуска и мониторинга процессов молекулярной биологии старости уже давно интересуют ведущих ученых во всем мире. Еще в позапрошлом веке, в 1896 г., французские ученые Клод Бернар и Рене Лериш (основоположник сосудистой хирургии), описывая «вегетативную жизнь тканей человека», подметили одну очень важную научную закономерность, заключающуюся в том, что дегенеративная болезнь органов и тканей и старение тканей, а также опухоли в большинстве случаев возникают в тканях не в один день, а формируются многие годы и (или) даже десятилетия жизни человека до появления клинической симптоматики проявлений самой болезни (Лериш, 1965). Они также обратили внимание на то, что при этом в некоторых других наблюдениях время от момента действия этиологического фактора до исхода болезни сокращено до предела и исчисляется неделями или месяцами. Они показали, что основными причинами большинства возрастных болезней человека являются малозначительные микротравмы тканей и микроповреждения мелких суставов, микроповреждения органов и тканей давностью более чем в 20—30 и даже 40 лет, а также незначительные заболевания, перенесенные когда-то в легкой форме, много лет назад и впоследствии приведшие к тяжелым негативным и деструктивным, дегенеративным и атрофическим изменениям в тканях, железах внутренней секреции и органах организма. Они первыми в мире заговорили о наличии системных механизмов старения и возрастных изменений органов и тканей человека как болезни. Эти французские ученые считали, что, возможно, этим «системообразующим началом» старости, дегенерации и атрофии органов и тканей является нарушение обеспечения вегетативной нервной системой локальной автономной иннервации участков ткани, т.к. именно она имеет свою централизованную и селективную биологическую представленность во всех органах и тканях организма и даже присутствует в нервной ткани мозга человека. Они полагали, что повреждение автономной вегетативной иннервации в локальных участках органов и тканей является главной причиной нарушения контроля и надзора над ними на периферии организма. Они описали удивительные феномены пикноцитоза, жирового перерождения и дегенерации вставочных клеток в узлах симпатической и парасимпатической автономной (вегетативной) нервной системы (АНС) как биологической и морфологической основы старения органа.
Другими словами, понимание повреждения системы АНС как причины старения формально является сильной и перспективной научной позицией, т.к. оно позволяет рассматривать «системообразующим началом» морфологические изменения в симпатических и парасимпатических ганглиях, непосредственно приводящие именно к формированию локальной (местной) патологической денервации органов и тканей человека как фундаментальной причине их инволюции и дегенерации при отсутствии контроля над ними центральных нейрональных компонентов ЦНС. Это системообразующее начало в АНС позволяет объяснить возникновение дисбаланса и дисрегуляции биоуправления в тканях и органах человека в результате нарушения вегетативной денервации определенных участков ткани, при его бесконтрольности со стороны ЦНС и возможности безудержного роста и пролиферации. Или, позволяет объяснить изменения как морфологическую основу тотальной дегенерации и атрофии ткани в связи с устранением централизованного мозгового контроля над периферическими тканями организма. Именно эта теория позволила в начале прошлого века описать медленное и постепенное формирование процессов ишемии, дегенерации и атрофии ткани органа при параличе иннервации кровоснабжающего его сосуда и формирования патологической извитости (кинкина) в зоне денервации сосуда. Эти наблюдения и их теоретическое переосмысление позволили Рене Леришу (1905) предложить технологию симпатэктомии (удаление симпатического вегетативного узла) как способ восстановления локального кровотока при местных денервационных поражениях сосудов головы и шеи в сосудистой хирургии.
Казалось бы, французскими учеными было найдено столь важное «системообразующее начало» в форме повреждения морфоструктурных компонентов АНС, формирующее старение, дегенерацию и атрофию органов и тканей. Эти изыскания привели к модному нынче термину, описывающему комплекс дегенеративно-атрофических процессов в мышечных тканях пожилых людей, характерных для старения, в виде болезни саркопении. Диагноз саркопения – это относительно новый термин, который начал применяться в медицине с 1989 г. С его помощью описывался процесс потери массы скелетной мускулатуры, связанный со старением. В 2010 г. был пересмотр терминологии, и на сегодняшний день определение звучит следующим образом: «Саркопения – это снижение мышечной массы и ее функциональных характеристик, которое развивается из-за нейрогуморальных сдвигов, нарушения питания или разрушения мышц в результате процессов катаболизма». С сентября 2016 г. саркопения была официально включена в МКБ-10 и ей был присвоен код М 62.84. В медицинской практике саркопения является важным прогностическим маркером при определении прогноза жизни и выздоровления, особенно у тяжелых больных. Объем потери мышечной массы имеет прямую связь с полиорганными нарушениями. Если потеряно ~ 5—10% мышечной массы, нарушается работа одного органа, 10—20% – двух-трех органов, и если потеряно более 20% мышечной массы, нарушается работа четырех и более органов.
Но при ближайшем рассмотрении становится очевидно, что роль АНС в формировании старения не первична, а тоже вторична, т. к. АНС полностью подчинена ЦНС. В идеале АНС полностью контролируется и управляется ЦНС. АНС имеет очень серьезную систему дублирования и защиты в ЦНС. Особенность феномена верховного контроля ЦНС над АНС была наглядно показана в работах великого советского нейрохирурга проф., д.м. н. Андрея Львовича Поленова в 50—60-х гг. прошлого века, где он продемонстрировал многоступенчатость, высокий уровень дублирования функций и наличие высоких степеней защиты в АНС. В то же время профессор А. Л. Поленов очень наглядно проиллюстрировал, что наличие локальных повреждений в ЦНС приводит к локальным изменениям в АНС, которую она контролирует. Существует целый ряд факторов, на которых мы не будем подробно останавливаться в этой книге, которые позволяют исключить повреждение периферической нервной системы как основной механизм запуска процессов старения, инволюции и увядания организма человека. На наш взгляд, роль денервации автономной вегетативной нервной системы в процессах старения действительно вторична относительно процессов, происходящих в ЦНС.
Хотя старение мозга является одним из важнейших феноменов, усиливающих системную дегенерацию органов и тканей, и приводит к нарушениям когнитивных функций, снижению памяти, снижению функциональности и адаптированности человека к окружающей среде и экстремальным воздействиям внешнего мира, оно полностью зависит от функционального состояния ЦНС человека. С другой стороны, функциональность ЦНС абсолютно критично зависима от сосудистой (кровеносной) системы организма и даже незначительные повреждения в ней приводят к несоразмерным повреждениям в органах и тканях (острая и хроническая ишемия) и смерти организма вообще и мозга в частности. Очевидно, с одной стороны, что нейроны нервной ткани человека могут жить до 1 тыс. лет (Галушкин, 2012), но, с другой стороны, клетки коры головного и спинного мозга человека умирают первыми даже при кратковременной гипоксии мозга, в пределах 10—15 мин, что проявляется клинической смертью и смертью коры головного мозга. Даже 10% мотонейронов, сохраненные в процессе дегенеративно-дистрофической болезни (напр., при боковом амиотрофическом склерозе), позволяют человеку ходить, т.е. не влияют на его моторную функцию. Поэтому ЦНС тоже не может претендовать на роль «системообразующего начала» в формировании старости, но при этом роль повреждения, дегенерации и атрофии клеток ЦНС в старости достаточно значима и усугубляет общий процесс старения значительно.
Претендентом на системообразующее начало в формировании старения в организме человека теоретически могла бы быть сердечно-сосудистая система, состоящая из большой сети кровеносных сосудов (артерий и вен) и, конечно же, сердца. О роли сердца и сосудов в процессе старения не следует забывать. Очевидно, что органом, обеспечивающим центральное системообразующее механическое взаимодействие всех структурных и функциональных компонентов организма человека и млекопитающих, является именно сердце. Этот орган задает постоянство (константу физических параметров гомеостаза) и регулярность сокращений всех органов (биологический ритм и циркадность), а также обеспечивает иерархию взаимодействия и протекания всех биофизических и химических процессов. Однако центральная роль сердца и сосудов в регуляции процессов старения достаточно ограничена и сомнительна. Чаще процесс старения сам повреждает сердце и коронарные сосуды в виде системного склерозирующего атеросклероза. В этой связи сердечно-сосудистая система не может претендовать на главный системообразующий фактор, интегрирующий все системы организма человека. Несмотря на то что атеросклеротическое поражение сосудов сердца, грудного и брюшного отделов аорты и атеросклероз сосудов головного мозга – это неотъемлемые атрибуты старости и есть почти у каждого пожилого человека, вряд ли это все же первичные признаки, определяющие старость. В большинстве случаев старение действительно сопровождается системным атеросклеротическим поражением всех сосудов сердца и других органов человека, но атеросклероз – это не причина старения, а скорее его проявления и исход. Именно системный атеросклероз и есть фундаментальный системообразующий механизм, запускающий уже идущий процесс старения организма человека, усугубляющий его и делающий необратимым. Кровеносная артериальная и венозная система – это всего лишь прекрасная биологическая транспортно-логистическая система, которая имеет представленность во всех органах и всех «потаенных уголках» тканей нашего организма. Центральной функцией кровеносной системы человека является обеспечение питания различных органов и частей организма путем переноса кислорода, питательных веществ и сигнальных молекул и т. д. То есть сердечно-сосудистая система – это важный инструментарий для обеспечения работы всех клеток различных органов и тканей, но нарушения в ее работе не могут быть фундаментальной причиной возникновения и прогрессирования процесса старения человека. Сосуды, так же как и сердце, большая мишень глобального процесса старения, как и нервные клетки ЦНС и АНС.
Эндокринной системе человека и животных всегда приписывалось важное системообразующее значение в возникновении и прогрессировании процесса старения в организме млекопитающих и человека. Роль эндокринных возрастных изменений гипоталамо-гипофизарной системы, дегенерации вилочковой железы и других желез внутренней секреции очевидна и достаточно понятна, но, на наш взгляд, она также вторична, а не является пусковой и определяющей в процессе старения. Эндокринные возрастные сдвиги у человека существенно меняют его уровень гормонов («гормональное зеркало»), его функциональность и адаптационные возможности, но они – следствие, а не причина. Они – ответ на экстремальные экзогенные и эндогенные воздействия.
Существуют научные представления, что важнейшим системообразующим фактором старения является время! Ведь старение – это отчетливый возрастзависимый процесс. Так, есть радикальная точка зрения целой школы отечественных геронтологов и гериатров (Шабалин, 2012), что процесс старения начинается у человека с момента его рождения, и этому исследователи дают теоретическое обоснование. Но мы с этим утверждением категорически несогласны, т.к. это противоречит основам системной биологии. Все процессы отмирания, замещения и дегенерации части клеток и тканей у новорожденного происходят по четко заданной траектории и определенной генетической программе и направлены на совершенствование и точность формирования «запроектированной» в геноме протеомной формы органов и тканей, их соответствие существующим транскриптомным «чертежам» и генетическим «эскизам» моделируемого этими процессами видоспецифического фенотипа новорожденного человека. Поэтому концепция появления признаков старости сразу при рождении, на наш взгляд, несостоятельна и абсурдна. При естественном физиологическом процессе эмбриогенеза нет достаточного периода накопления критического количества дополнительных соматических мутаций (ДСМ) в клетках организма пациента и в его ГСК. Но, например, поражение матери и плода ионизирующей радиацией или хронической интоксикацией позволяет набрать нужное количество критических ДСМ достаточно быстро, и процесс накопления ДСМ, занимающий в естественных условиях 25—30 лет, может быть завершен в краткосрочном порядке за несколько минут. Но эти процессы критического накопления ДСМ в результате радиации и интоксикации не имеют ничего общего с физиологическим процессом старения, поэтому их роль в процессе старения ничтожна и несущественна.
С другой стороны, по-видимому, созидательные системные процессы роста, окончательной специфической дифференцировки и созревания органов и тканей организма, а также завершения процессов специализации функций всех высокодифференцированных клеток и тканей организма человека во времени в обычных естественных условиях являются завершающим этапом позитивного онтогенетического вектора развития. Это краеугольное событие жизни должно быть достаточно простым и понятным физиологическим явлением в процессе его жизни. Например, это могут быть завершение гормонального пубертатного периода полового созревания организма и высокая степень готовности его для продолжения своего рода. Другими словами, человек уже может начать стареть с появлением у него потенциальной возможности воспроизведения потомства и физической возможности продолжения собственного рода. Эта известная концепция «эгоистического генома», предложенная Ричардом Докинзом (1976), популяризует идеи, разработанные в 60-х гг. У. Д. Гамильтоном, смысл которых заключается в том, что цель каждого человека – удовлетворить потребность выживания его собственного генотипа. Как только у индивидуума появляются потомки, несущие его геном, его жизнь для всего мира в рамках данной концепции теряет всякий смысл, т.к. его «эгоистический геном» удовлетворен и он продолжит свое земное существование. С позиций продолжения рода возможность у индивидуума рождения потомства и передачи своего генетического материала детям обесценивает жизнь самого этого индивида, и якобы теряется смысл его существования, т.к. главная функция его организма может быть реализована просто путем передачи своего генетического материала потомкам. То есть с этих позиций половое созревание (11—14 лет) и способность к продолжению рода является Рубиконом, при переходе которого в организме млекопитающих могут наступать процессы жизнедеятельности с обратным (отрицательным) знаком, сопровождаемые инволюцией и дегенерацией, которые становятся началом вхождения организма в онтогенетический вектор старости. Но что физически должно произойти в организме человека, чтобы так кардинально, на 180 градусов, поменять вектор его системного развития с созидательного и животворящего на разрушительный и деструктивный? Неужели именно половая жизнь запускает информационные процессы старения? Но история знает массу примеров, когда половая жизнь у людей физически отсутствовала весь период их жизни, но это не отменяло их старения, увядания и наступления смерти. И наоборот: очень рано начатая половая жизнь абсолютно не влияла на внешний облик человека и не способствовала его старению.
Что касается периодов возникновения процесса старения, то наиболее вероятно, что они определены единой генетической программой ядер основных регуляторных системообразующих клеток конкретного организма, а не всех соматических клеток органов и тканей. Вряд ли процесс старения запускается сразу после завершения периода полового созревания человека. И здесь системообразующую роль начинает играть иммунная система. Процесс полового созревания и созревания иммунной системы (ИС) ребенка характеризуется наличием критических периодов (КП). Знание КП становления иммунной системы делает понятным скачкообразный характер заболеваемости в различные периоды детства. Первый КП – период новорожденности (до 29-го дня жизни). Иммунная система находится в состоянии физиологической депрессии, носит пассивный характер (за счет материнских антител), с неразвитой системой фагоцитоза (клеточного захвата и уничтожения микробной флоры). У ребенка имеется склонность к генерализации микробно-воспалительного процесса, сепсису. Второй КП (3—6 мес.) – ослабление пассивного гуморального иммунитета в связи с уменьшением материнских антител. На антигены развивается активный первичный иммунный ответ с образованием IgM, не оставляющих иммунологической памяти. Проявляется недостаточность системы местного иммунитета, что выражается в повторных ОРВИ. Проявляются наследственные иммунодефициты, пищевая аллергия. Третий КП – 2-й год жизни; расширяются контакты с внешним миром. Иммунная система уже полноценно функционирует, активируются функции лимфоцитов, есть достаточное количество IgG, формируется собственный долговременный иммунитет. Но по-прежнему сохраняется дефицит местного иммунитета, что приводит к частым ОРВИ. Первые 3 КП характеризуются низкой сопротивляемостью по отношению к инфекциям. Острые тонзиллиты у детей 2 лет жизни на 80% связаны с вирусами, а из бактерий преобладает стафилококк. Аденоидиты и тонзиллиты носят рецидивирующий характер, что приводит к гиперплазии (разрастанию) миндалин (это к вопросу, откуда берутся часто болеющие дети). Четвертый КП – 4—6-й годы жизни. Синтез антител, кроме IgA, достигает величин взрослых, повышается уровень IgE. Система местного иммунитета еще до конца не сформирована. Начинают проявляться наследственные дефекты иммунной системы. Половые гормоны, синтезируемые в этот период, угнетают иммунитет. Развиваются аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, повышается восприимчивость к микробам. Нарастает воздействие экзогенных факторов (курение). Это последний критический период развития собственной иммунной системы человека.
Период полового созревания стали связывать с началом старения в связи с процессами, происходящими в первую очередь в вилочковой железе человека. Известно, что (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B8%D0%BC%D1%83%D1%81) вилочковая железа (тимус) – небольшой орган розовато-серого цвета, мягкой консистенции, поверхность ее дольчатая. У новорожденных его размеры составляют в среднем 5 см в длину, 4 см в ширину и 6 мм в толщину, масса ~ 15 г. Рост органа продолжается до начала полового созревания (в это время его размеры максимальны – до 7,5—16 см в длину, а масса достигает 20—37 г). С возрастом тимус подвергается атрофии и в старческом возрасте едва отличим от окружающей его жировой ткани средостения; в 75 лет средняя масса тимуса составляет всего 6 г. По мере инволюции он утрачивает белый цвет и за счет увеличения в нем доли стромы и жировых клеток становится более желтым. Именно этот научный факт, говорящий о том, что размеры тимуса максимальны в детском возрасте, но после начала полового созревания тимус подвергается значительной атрофии и инволюции, и стали основой гипотезы, что после полового созревания наступает его инволюция и это действительно Рубикон начала старения. Дополнительное уменьшение размеров тимуса происходит при старении организма, с чем отчасти связывают понижение иммунитета у пожилых людей.
Основная роль тимуса – дифференцировка и клонирование Т-лимфоцитов. В тимусе Т-лимфоциты проходят селекцию, в результате чего в кровоток и ткани выходят клетки, которые могут вовлекаться в иммунный ответ против определенных чужеродных антигенов, но не собственного тела. Вырабатывает гормоны: тимозин, тимулин, тимопоэтин, инсулиноподобный фактор роста I, тимусный гуморальный фактор – все они являются белками (полипептидами). При гипофункции тимуса снижается иммунитет, т.к. снижается количество Т-лимфоцитов в крови. Инволюция тимуса разрушает основы первичного кроветворения и иммунитета растущего организма, заложенные при рождении, и передает все функции кроветворения гемопоэтическим стволовым клеткам костного мозга. Именно этот феномен полного перехода от смешанного (тимус-ассоциированного и костно-мозгового) гемопоэза к исключительно костно-мозговому кроветворению знаменует собой начало процесса старения человека. По-видимому, в этот период меняется вектор развития организма с позитивного на отрицательный или негативный. Но на самом деле это неверно, т.к. история орнитологии подтверждает, что инволюция бурсы у воронов в 100 лет никак не сказывается на процессе их старения и смерти в возрасте 300 лет и более.
Таким образом, формирование начала старости в подростковом возрасте маловероятно, т.к. половое созревание начинается в среднем в возрасте 11—12 лет и заканчивается в течение 5—6 лет. Половые гаметы уже в 11—13 лет способны дать нормальное потомство при оплодотворении, но процессы формирования его вторичных половых признаков, роста головного и спинного мозга и формирования психического развития еще не завершены до 18—20, а то и до 25—30 лет. В возрасте 11—13 лет идет процесс формирования нейросоматических «ножниц»: соматически тело готово к продолжению рода и оплодотворению гамет противоположного пола при несозревших вторичных половых признаках и полном психическом инфантилизме, а также невозможности самостоятельного выживания и самообслуживания в экстремальных условиях в неблагоприятной окружающей среде и социуме. Еще более 8—10 лет нужно организму человека, чтобы стать самостоятельным индивидуумом, способным выжить в экстремальных условиях окружающей среды и агрессивного социума. Его тело продолжает увеличиваться и развиваться в формах и размерах до генетически запрограммированного фенотипа своего вида до 25—30 лет, постоянно меняются его гормональный фон и иммунная система, видоизменяется его психическое осознание себя в окружающем мире и социуме. Показано, что существуют определенные скачкообразные колебания «гормонального зеркала» (гормонального фона) в возрасте от 12 до 25 лет, когда тимус функционирует достаточно активно. В этом возрасте тимус и костный мозг обеспечивают активную выработку в корковом слое тимуса и костном мозге ГСК, т.к. наличие достаточного количества ГСК крайне необходимо организму для его дальнейшего роста и развития, и вероятность возникновения ошибок и сбоев при митозах такого большого количества делящихся и пролиферирующих клеток при столь активном процессе роста и развития соматики и психонейросоматики организма подростка требует очень жесткого контроля со стороны главного регуляторного инструмента иммунитета человека – собственных ГСК.
