Полная версия
Существует мнение, что более обоснованным генетическим Рубиконом перехода к старости является период окончательного завершения процесса роста организма человека. Именно с этого времени якобы начинается генетически запрограммированная инволюция вилочковой железы и ее дисплазия, которая манифестирует полным прекращением формирования в ней новых ГСК. С этого периода ГСК имеют ограниченный режим клеточных делений. Именно с этого времени не происходит постоянного добавления извне новых ГСК в костный мозг. Это обусловлено прекращением их созревания в тимусе и остановкой постоянной миграции из вилочковой железы. ГСК лимфоидного ряда начинают производить созревающие T-лимфоциты исключительно в костном мозге, а процесс образования и созревания гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток макрофагального ряда из тимуса переносится постепенно в лимфатические узлы, где далее и образуются типичные макрофаги, дендритные и интердигитирующие клетки.
Известно, что животные-долгожители (гренландские акулы – 400 лет, голопогосские черепахи – 300 лет, голубые киты – 200 лет и т.д.) прирастают в размерах понемногу весь период своей жизни, и считается, что эти факты подтверждают научные воззрения о том, что старость начинается после завершения роста человека. Есть мнение, что именно гормоны роста являются основными «дирижерами» процессов биологического строительства и совершенствования мозга и тела человека, но объективного научного обоснования и доказательного подтверждения этому явлению нет. Нет и реальных экспериментальных доказательств этого феномена со стороны современных нейроэндокринологии и геронтологии. Все системы жизнеобеспечения организма, солидные и эндокринные органы человека, достигнув генетически детерминированных размеров и формы, больше не нуждаются в нейрогормональной стимуляции роста и получении дополнительного белкового биоматериала (РНК, ДНК, протеинов) для построения новой ткани органов и систем, т.к. полученный образец полностью соответствует запрограммированному эталонному образцу «эскиза», имеющемуся в его геноме, и существующему «чертежу» профилей экспрессии РНК всех клеток организма, хранящемуся в его транскриптоме. Все профили экспрессии ДНК клеток и профили протеомного картирования белков этих органов и систем при завершении роста человека уже достигли нужной экспрессии генов и нормализованной сигнальной интенсивности белков. То есть по окончании процесса роста протеом организм пришел к нужному фенотипу взрослой особи данного вида и других изменений не требуется. Чтобы остановить биохимический и биофизический процесс созидания и строительства растущего организма на уровне достигнутого фенотипического образца, совпадающего с генетическим и постгеномным кодом данного индивидуума, нужно остановить всю информационную и строительно-монтажную работу клеток и тканей организма, и это должен быть очень мощный информационный стимул, способный полностью переломить всю существующую молекулярно-биологическую машинерию организма человека в обратную сторону. Другими словами, это должно быть почти информационно-волновое цунами! По-видимому, точка приложения этого стимула заложена в программе генома наших соматических клеток и включается путем информационного воздействия на него секретома клеток крови.
Возможно, что при достижении нужных фенотипических видовых форм и размеров этот стимул включается и изменяет экспрессию генов большинства пролиферирующих и дифференцирующихся клеток на экспрессию подавления их роста и развития, на включение программной клеточной гибели (апоптоза), инволюции и подавления процессов пролиферации и деления клеток. Является ли этот процесс автоматическим или осуществляется организмом в так называемом ручном управлении внешними стимулами, пока неясно. Но, с другой стороны, здравый смысл и сама жизнь подсказывают, что после достижения нормы и запланированной геномно-постгеномной реализации формирования протеомного фенотипа организма должен существовать гарантийный период его безаварийной эксплуатации и использования. Какой же гарантийный срок заложен нашим Создателем в нашем организме для оптимального функционирования? Ответа на этот вопрос пока не существует. Понимание фундаментальных информационно-коммутационных процессов, происходящих в органах и тканях, при переключении всех систем организма с многолетнего режима роста и развития на состояние покоя и последующий режим угасания, по-видимому, должно всегда сопровождаться цитокиновой «бурей» и мощными гормональными перестройками. При этом перевод экспрессии генов большинства клеток органов и систем при остановке роста человека в режим блокирования пролиферации и дедифференцировки должен сопровождаться снижением экспрессии РНК ответственными за это генами и системным подавлением смежных с ними генов. Значимость этого системного процесса должна быть достаточно очевидна как на гормональном уровне, так и на фенотипическом, но, скорее всего, протекает у каждого индивидуально. Как правило, процесс остановки роста завершается к 25 годам, и с этого возраста молодые люди начинают хорошо социализироваться в обществе, у них сглаживаются существующие акцентуации характера и даже имеющиеся расстройства личности, мешавшие им в подростковом возрасте. В некоторых случаях процесс завершения роста затягивается до 30—32 лет. Когда же кончается «гарантийный срок» биологического изделия под названием «живой организм» и начинается старость, мы не знаем и не понимаем. Где и как в организме человека разворачиваются эти информационные события в первую очередь, нам тоже пока непонятно. Возможно, этим запускающим старость инструментарием являются запрограммированная модуляция экспрессии генов транскриптома и гормональный всплеск, которым она сопровождается. Есть мнение, что в процессе жизни человека начиная с рождения идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в т.ч. гиперхолестеринемии. Поэтому бытует одно из мнений, что лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса, т.к. именно он и его гиперчувствительность запускают гормонально-генетический и цитокиновый шторм, который и становится пусковым моментом начала старости человека. При этом остается непонятной и абсолютно не доказанной роль эндокринной системы как «системообразующего начала» процесса старения. Работы отечественных хирургов-андрологов под руководством акад. РАН, проф. И. Д. Кирпатовского из Российского университета дружбы народов по пересадке гипоталамо-гипофизарного комплекса на сосудистых связях молодых особей у старых животных и человека не выявили омоложения их органов и тканей (Кирпатовский, 2003).
Другие научные теории пытаются найти «системообразующее начало» патологического процесса старения в повреждении митохондрий в отдельных клетках организма человека и млекопитающих (митохондриальная теория старения), в повреждении теломер в хромосомах соматических клеток (теломеразная теория старения Оловникова) и т. д. К сожалению, пока все эти хорошо задокументированные и экспериментально установленные биологические причины и механизмы старости слишком локальны, чтобы претендовать на единый системообразующий и этиопатогенетический негативный системный «двигатель» старения и возникновения основных фатальных болезней цивилизации. Именно поэтому они не позволяют понять, как запускается и почему поддерживается весь механизм изнашивания и саморазрушения организма человека, приводящий к его смерти. При этом глупо отрицать, что снижение длины теломер хромосом клетки в десятки раз в результате частых делений клетки блестяще коррелирует с ее способностью к выживанию. Оказалось, что чем меньше длина теломерных участков ДНК, тем менее клетка жизнеспособна и выживаема. Но что приводит к этому системному эффекту укорочения теломер хромосом в клетке и митохондриальных нарушений в этой клетке, что является их первопричиной? Пока еще недостаточно ясно! Причинно-следственных взаимоотношений и взаимодействий этих очевидных молекулярных признаков старения клетки установить так и не удалось. Да и невозможно решить проблему борьбы с этими внутриклеточными возрастзависимыми нарушениями без понимания фундаментального «системообразующего начала» для их возникновения. Все молекулярно-биологические старческие изменения в клетке – это не причина, а следствие морфобиологического поворота на 180 градусов позитивного развития и регенерации в тканях и органах и начала формирования нового вектора движения, но уже в противоположном или, точнее, в отрицательном направлении. Этот так называемый биологический полицейский поворот в жизни каждого живого существа и развитие у него всех негативных молекулярно-биологических процессов в организме приводят к глобальной смене вектора созидания и развития клеток организма на вектор их разрушения, дегенерации и атрофии.
Абсолютно очевидно, что системообразующая роль иммунной системы в процессах старения и возникновения большинства болезней цивилизации просматривается при всех этих патологических процессах, и просматривается достаточно отчетливо. Старение и БЦ – это всегда иммуноассоциированные и иммуноопосредованные заболевания. При возникновении опухолей иммунная система толерантна к незрелым опухолевым клеткам и позволяет развиться опухоли, не препятствуя ей, что и становится основной причиной смерти организма. При аутоиммунных болезнях цивилизации роль иммунной системы в генезе и развитии этих заболеваний тоже более чем очевидна и понятна. Воспаление и аутоиммунный процесс разрушают организм и часто являются причиной смерти пациента от присоединения вторичных инфекций и иммунодефицитных состояний. При нейродегенеративных болезнях различной локализации также собственные иммунные клетки атакуют специализированные клеточные системы разных органов и приводят к их атрофии и дегенерации. Таким образом, роль иммунной системы в процессе старения является центральной и важнейшей. Это проявляется в иммунной недостаточности костного мозга и в невозможности формирования адекватного иммунного ответа. Недостаточность иммунной системы становится главной причиной смерти пожилых людей от банальных простуд, бронхитов и пневмоний. Очевидно, что именно «мертвая петля», которую формирует собственный иммунитет организма человека и животных, приводит к иммунотолерантности или иммунореактивности этой системы, которая убивает специализированные высокодифференцированные клетки других систем жизнеобеспечения организма или, наоборот, дает возможность развиваться генетически дефектным клеткам. Но на самом деле формирование «мертвой петли» собственного иммунитета тоже вторично, а не первично в генезе процесса старения. Коррекция пострадавшего иммунитета организма современными фармакологическими средствами не позволяет добиться результата и увеличить продолжительность жизни. Соответственно, патология иммунной системы вторична и только углубляет внутренний молекулярно-биологический дисбаланс, обусловленный «системообразующим началом» старения.
Таким образом, оценив роль почти всех систем организма в возникновении процесса старения, мы не находим в них первопричины возникновения всего комплекса типичных повреждений, свойственных пожилым и старым организмам человека и млекопитающих. Мы не получили ответа на самый главный вопрос: что запускает и поддерживает процесс старения и почему он возникает в принципе? Все выявленные нами феномены вторичны, и, несмотря на их системную представленность в организме, не они запускают процесс старческого повреждения систем, органов и тканей организма живых существ.
Итак, чего действительно так недостает во всех существующих научных теориях старения человека и млекопитающих, так это понимания того, что же могло бы запустить, объединить, постоянно поддерживать и неуклонно усугублять все эти столь многообразные динамические молекулярно-биохимические (генетические, протеомные, транскриптомные, секретомные, метаболомные и т.д.), биофизические (резонансно-волновые, атомарные, физиологические, нейрофизиологические, программно-кибернетические и т.д.), энергетические процессы инволюции в одном отдельно взятом организме человека или млекопитающего. Возможно, что только информационный подход, основанный на взаимодействии, взаимовлиянии и взаимозависимости этих информационных компонентов различных систем организма позволит объединить их все и увязать их взаимоотношения между собой. Информация – вот главный системообразующий фактор, который позволяет описать все взаимодействия компонентов различных систем, органов и тканей организма между собой в единое целое и определить его судьбу. Именно этим первичным системообразующим началом должен запускаться и поддерживаться столь длительное время весь генез патологического процесса старения. Именно его последствия должны являться причиной закономерной преждевременной смерти млекопитающего и (или) человека при фатальных болезнях цивилизации или, наоборот, определять долгую жизнь человека на Земле. При этом мы не пытаемся свести все имеющиеся факты к информационной теории старения, а говорим об информации как о фундаментальном инструменте познания природы и человека и базовом двигателе процесса старения. Все, о чем мы говорили выше, это грани и нюансы системного подхода в биологии и медицине, но они не позволяют сформулировать правильный ответ на поставленный нами вопрос.
Следует отметить, что бурное развитие информационных технологий в современной науке и технике выявило тенденцию отказа от системного подхода в точных науках (математике, физике, химии и т.д.) в указанном выше смысле и перехода к использованию информационного подхода как новой методологии научных исследований. Это обусловлено тем, что информационный подход показал явное преимущество по сравнению с системным, вероятностным, линейно детерминированным, синтетическим, материалистическим и другими подходами. Принцип информационного подхода заключается в том, что сначала производятся анализ и синтез не свойств вещей, предметов или их элементов, а отношений внутри них и их отношений с внешним миром. После классификации внутренних отношений свойств и их внешних отношений по признакам последних, анализируются и синтезируются свойства на базе (относительной) информации. Информационный подход не исключает системных закономерностей предмета исследований, они являются как бы автоматическим фоном, на котором развертываются внутренние и внешние сугубо информационные процессы. Но что такое информация и какой научный смысл мы вкладываем в это понятие? Информация – это фундаментальные отношения (полей, спинов, их следов и т.д.), проявляющиеся колебаниями (относящихся) частиц, частотами, электронами, фотонами, резонансами, осцилляциями, мгновенными излучениями. Информация проявляется электромагнитными, гравитационными и торсионными (спиновыми) полями, которые создают отношения, соотношения, взаимосвязи, взаимозависимости и взаимодействия между безмассовыми и массовыми виртуальными и гипотетическими частицами, которые определяются по определенному порядку – информационному коду, обеспечивающему этим частицам долговременную жизнь или мгновенный распад. В результате взаимодействия информационов создается информационно-сотовое пространство – волновое, резонансное, осциллирующее, колеблющееся относительно своего положения равновесия состояния электронов.
Трансфер информации невозможен без конкретного материального носителя, и на каждом информационном уровне он свой! Более подробно механизмы передачи информации в органах и тканях организма человека мы разбирали ранее на модели информационной структуры головного и спинного мозга (Брюховецкий А. С., 2014; Bryukhovetskiy A.S., 2016). Поэтому читателям, интересующимся этим процессом, рекомендуем обратиться к нашим ранним работам.
Информация является основным «пассажиром» для всех информационных носителей как на уровне организма, так и на уровне отдельно взятой клетки. На клеточном уровне существуют первичные носители информации. Так, на клеточном уровне индуктома (резонансно-волнового уровня, уровня элементарных частиц и атомарного уровня) ее носителями являются электромагнитные поля и электромагнитные волны, на уровне генома клетки ее носителем является ДНК, на уровне клеточного транскриптома носителем информации становятся различные типы РНК. На протеомном уровне клетки носителем информации выступают различные белки. При переходе на уровень метаболома клетки информационными носителями внутри клетки становятся различные жиры и углеводы, ферменты и энзимы. А на уровне секретома клетки носителями информации являются гормоны, медиаторы, факторы роста, нейротрофины и другие биохимические соединения, секретируемые клеткой (Там же). На межклеточном уровне появляются вторичные информационные носители (мессенджеры), которые структурно становятся более сложными, компактными и более информационно емкими. В качестве мессенждеров на межклеточном уровне выступают микровезикулярные транспортные системы по типу экзосом, эндосом, микровезикулярных пузырьков и т.д., которые осуществляют межклеточные взаимодействия между клетками определенной ткани и ее межклеточным матриксом, а также между клеточными системами других тканей и органов организма. Именно эти носители информации путем горизонтального (между соседними клетками ткани) и вертикального (между отдаленными клеточными системами разных органов) переноса первичных информационных носителей осуществляют основные межклеточные регуляторные взаимодействия и взаимоотношения. Этим путем осуществляется целенаправленная доставка всех жизнеобеспечивающих биологических веществ и сигналов между клетками внутри тканей и между органами для обеспечения их текущего выживания. Так, например, эритроцит переносит кислород до каждой клетки независимо от удаленности клеток и тканей организма от сердца, головы и всего туловища. Биологической информационной шиной для этого типа межклеточного взаимодействия являются в первую очередь кровь и другие биологические жидкости организма человека (лимфа, ликвор и т.д.). Микровезикулярная транспортная система межклеточного взаимодействия интегрирует в себе различные информационные носители (белки, углеводы, микроРНК, ДНК и т.д.), формируя из них информационные мессенджеры, или систему мгновенных межклеточных сообщений. Эти мессенджеры (экзосомы, эндосомы, микровезикулярные пузырьки и т.д.) обеспечивают межклеточный трансфер всех информационных носителей первого уровня, или так называемых первичных носителей информации. Информационным носителем третьего уровня являются собственно сами клеточные системы крови. Каждая клетка крови способна перенести определенную информацию и доставить ее адресату. Каждая клетка крови является информационной «дискетой», способной перенести данные на очень большие расстояния и высокоточно доставить нужному адресату в организме. Информационно-сотовое пространство, формируемое циркулирующими клетками крови, задает информационные параметры индуктомам (резонансно-волновым уровням, уровням элементарных частиц и атомарному уровню) всех стационарных высокодифференцированных клеток различных тканей и органов, прикрепленных к межклеточному матриксу ткани или строме органа или железы внутренней секреции. Эти клетки способны выполнять системные функции коммутации информации, защиты и обороны как отдельной ткани, так и всего организма в целом. Но главное их достоинство в том, что они создают физиологическую индуктивность всех тканей и органов организма человека. Именно индуктивность клеток крови заставляет работать все информационные уровни стационарных клеток, и именно поэтому наличие блока информации в этих клетках-мишенях при микротромбозе сосудов заканчивается смертью ткани органа. Мы намеренно не останавливаемся на обсуждении всех клеточных функций крови, чтобы не потерять нити наших рассуждений.
Как было отмечено ранее, в этой связи целесообразно рассматривать каждую клетку как самостоятельную информационную «дискету», способную перенести на себе любые первичные и вторичные данные. В клеточной иерархии есть клеточные системы, способные выполнять еще и системные функции управления и регуляции индуктивности ткани. При этом в одном случае они могут передавать информацию, которая запрограммирована генетически в их геноме, а в другом случае – выполнять надзорные функции защиты органа или всего организма человека, адаптируясь к изменяющимся внешним условиям. Например, натуральные киллеры (НК-клетки) и НКТ-клетки крови генетически приспособлены уничтожать чужеродные клетки, бактерии, вирусы, опухолевые клетки и т.д., т.е. клетки и живые организмы, имеющие чужеродные антигены. В других случаях клетка может формировать нужную для выживания организма информацию для других клеток, как это, например, делают дендритные клетки, поглощая патологические антигены и презентируя их на своей поверхности для обучения собственных цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). В-третьих, клетка способна на основе информации, полученной от дендритных клеток, формировать новую информацию о персонализированных антигенах, имеющихся на патологических и чужеродных клетках, угрожающих здоровью организма, и моделировать ЦТЛ, способные убивать клетки с чужеродным антигеном. Эти функции выполняют свободно циркулирующие клеточные системы крови, не привязанные к определенной клеточной нише или межклеточному матриксу ткани или органа человека. Они постоянно находятся в циркулирующем объеме центральной и периферической крови и выполняют все тканевые функции крови в организме человека.
С позиций современной геронтологии и гериатрии роль и место кроветворной системы в процессе развития старения практически никогда не рассматривались исследователями как центральное, определяющее и системообразующее начало. Этой важной системе жизнеобеспечения организма преимущественно отводится второстепенная роль в процессах гомеостаза и репродукции клеток крови. Она сводится преимущественно к роли кроветворной системы организма, «заточенной» исключительно под непосредственное воспроизводство (репродукцию) клеток крови, и не более того! Но наш многолетний (более 30 лет) опыт изучения системы кроветворения у человека и млекопитающих и применения ГСК для лечения нервных и онкологических болезней в эксперименте и клинике заставил нас обратить внимание на центральную роль кроветворных стволовых клеток в регенерации органов и тканей, регуляции и управлении процессами саногенеза в органах и тканях, в поддержании гомеостаза организма, формировании врожденного и приобретенного иммунитета, организации систем иммунопоэза и гемопоэза, модерировании системы надзора и контроля за всеми процессами в организме.
Глава 6. Гемопоэтические стволовые клетки как молекулярно-биологическая системообразующая основа процесса старения
Одними из центральных научных представлений об информационном «системообразующем начале» процесса старения организма человека и животных могут стать наши взгляды на роль и место в формировании процессов старения ГСК млекопитающих и других СК костного мозга (Брюховецкий А. С., 2016). Ранее нами (Брюховецкий А. С., Брюховецкий И. С., 2020) было высказано достаточно парадоксальное мнение о том, что главными системообразующими и запускающими процессы старения и патогенез большинства фатальных болезней цивилизации являются постгеномные (эпигенетические, транскриптомные, протеомные, метаболомные и секретомные) изменения молекулярно-биологической структуры стволовых и прогениторных клеток системы кроветворения или системы гемопоэза (от лат. haemopoiesi – «кроветворный»).
ГСК – самые долгоживущие и практически «бессмертные» клетки в организме человека и животных. Именно в них в процессе жизни накапливается самое большое количество дополнительных соматических мутаций, что к 70 годам составляет более 1 млн ДСМ. Система кроветворения определяет необходимое и достаточное количество клеток крови и, главное, их функциональные и качественные молекулярно-биологические характеристики, обеспечивающие их потенциальные возможности для санации, управления саногенезом и регуляции иммунитета. Именно геномные и постгеномные характеристики ГСК крови определяют емкость, адекватность и достаточность информационно-коммутационного обеспечения между органами и тканями всего организма на всем протяжении жизни человека. В Википедии отмечено, что СК активно делятся и они имеют бо́льшую вероятность пострадать от накопления мутаций и утраты теломер, чем, например, высокодифференцированные клетки. Важным вопросом старения на уровне клеток и ткани является клеточный ответ на повреждения. Из-за стохастической природы повреждений отдельные дифференцированные клетки стареют, например в связи с достижением предела Хейфлика, быстрее остальных клеток. Такие клетки потенциально могут угрожать здоровью всей специализированной ткани. В наибольшей мере такая угроза проявляется именно среди стволовых клеток костного мозга и эпителия кишечника в связи с большим потенциалом таких тканей в создании мутантных и, возможно, раковых клеток. Известно, что именно СК этих тканей быстро отвечают на повреждения инициацией программы апоптоза. Например, даже низкие дозы радиации (0,1 Гр) вызывают апоптоз в клетках эпителия кишечника, а даже слабый химический стресс вызывает апоптоз стволовых клеток старых мышей. Как правило, в таких тканях массовый апоптоз является признаком возрастания числа повреждений клеток. С другой стороны, в других тканях ответом на возрастание уровня повреждений может быть арест клеток на определенной стадии клеточного цикла для прекращения деления (Kirkwood, 2005). Баланс между апоптозом и арестом поврежденных клеток наиболее важен как компромисс между старением и раком (Тyner et al., 2002). То есть или организм должен убить поврежденные клетки, или дать им возможность существовать, увеличивая риск возникновения рака. Однако, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления белковых повреждений. Скорость этого накопления устанавливается прежде всего генетически детерминированными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые, в свою очередь, определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей.
