Генетика бессонницы. Почему твой мозг не даёт тебе спать

В 2019 году группа Филипа Янсена опубликовала в журнале Nature Genetics исследование, объединившее данные 1 331 010 человек.

Учёные выявили 202 геномных локуса, связанных с симптомами бессонницы. Дополнительный анализ позволил связать обнаруженные участки с 956 генами-кандидатами.

Особенно интересными оказались результаты анализа тканей и нейронных структур, в которых проявлялись выявленные генетические связи.

Среди них исследователи выделили полосатое тело, гипоталамус и клауструм.

Полосатое тело участвует в мотивации и обучении, а также тесно связано с дофаминовой передачей. Гипоталамус играет центральную роль в регуляции сна, гормональных процессов и вегетативных функций. Клауструм имеет многочисленные связи с корой головного мозга и рассматривается как одна из структур, участвующих в координации нейронной активности.

Были обнаружены и генетические корреляции бессонницы с психиатрическими признаками, включая депрессию.

Исследование позволило значительно расширить представления о молекулярных механизмах бессонницы и показало, насколько широко генетическая предрасположенность связана с функциями центральной нервной системы.

Схема 5. Манхэттенский график генетических ассоциаций с бессонницей

На манхэттенском графике по горизонтальной оси располагаются хромосомы, а по вертикальной — статистическая значимость генетических ассоциаций. Каждый заметный пик указывает на участок генома, связанный с изучаемым признаком. Такой график позволяет наглядно представить распределение генетических сигналов по хромосомам.

В том же 2019 году другая группа исследователей под руководством Жаклин Лейн опубликовала результаты анализа данных примерно 453 тысяч участников британского Биобанка.

Учёные обнаружили 57 геномных локусов, связанных с симптомами бессонницы. Часть ассоциаций была дополнительно подтверждена в независимых выборках из Норвегии и США.

Особую ценность имела воспроизводимость результатов: обнаруженные связи не ограничивались одной исследовательской группой.

Исследование Ватанабе: почти 2,4 миллиона человек

В 2022 году группа Кёити Ватанабе объединила данные 593 724 человек с симптомами бессонницы и 1 771 286 участников контрольной группы.

Общий масштаб исследования приблизился к 2,4 миллиона человек.

Было обнаружено уже 554 геномных локуса, из которых 364 ранее не выявлялись.

Первоначальный анализ указал примерно на 3900 потенциально связанных генов. С использованием дополнительных биологических данных исследователи выделили 289 приоритетных генов, заслуживающих дальнейшего изучения.

Значительная часть результатов указывала на процессы нейронной передачи сигналов и развития нервной системы. Дополнительные анализы выявили связи с метаболическими и психиатрическими биологическими путями.

Результаты трёх крупных исследований можно сопоставить в одной таблице.

Увеличение исследовательских выборок позволило обнаружить всё больше генетических ассоциаций. При этом общая картина оставалась прежней: распространённая бессонница связана с многочисленными вариантами ДНК, имеющими преимущественно небольшие индивидуальные эффекты.

Для оценки их совокупного вклада исследователи используют полигенную оценку риска (PRS). Она объединяет статистические эффекты множества генетических вариантов и позволяет изучать распределение наследственной предрасположенности в популяциях.

В клинической практике применение таких оценок для индивидуального прогноза бессонницы пока ограничено.

Но результаты крупных исследований открыли возможность значительно подробнее изучать отдельные физиологические системы, участвующие в регуляции сна.

Генетическая карта регуляции сна

Исследования выявили сотни генетических ассоциаций с бессонницей, но подробно изучать каждый обнаруженный ген в этой книге нет необходимости. Мы сосредоточимся на наиболее изученных и физиологически значимых участниках систем, связанных с регуляцией сна.

Центральное место займут гены, участвующие в механизмах гиперактивации нервной системы. Это нейромедиаторная регуляция возбуждения и торможения, а также системы стрессового ответа. Их работа связана с тем, насколько активно головной мозг реагирует на происходящее и как регулируется возбуждение после завершения стрессовой ситуации.

Но генетический фундамент сна не ограничивается гиперактивацией. Отдельное значение имеют биологические часы, определяющие суточную организацию физиологических процессов, и механизмы, влияющие на индивидуальную продолжительность сна. Рассмотрим также генетические особенности чувствительности к кофеину.

Для удобства разделим эти механизмы на несколько условных групп. Такое деление помогает ориентироваться в материале, хотя в действительности многие гены участвуют сразу в нескольких физиологических процессах.

Генетическая карта сна

Таблица объединяет основные генетические направления, которые мы будем изучать. Две первые группы относятся к механизмам гиперактивации нервной системы. Остальные охватывают биологические часы, индивидуальную продолжительность сна и чувствительность к внешним воздействиям.

Аллель риска — вариант ДНК, связанный с повышенной вероятностью определённого признака или заболевания. Знание таких аллелей помогает интерпретировать результаты собственного генетического тестирования.

Например, у гена COMT есть хорошо изученный маркер rs4680, представленный двумя распространёнными аллелями — G и A. Аллель A связан со сниженной активностью фермента катехол-О-метилтрансферазы, участвующего в метаболизме катехоламинов. Это может влиять на особенности дофаминовой передачи в префронтальной коре и в сочетании с другими генетическими вариантами участвовать в формировании индивидуальных особенностей нервной регуляции.

При этом аллель A обозначает функциональное изменение активности COMT, а не доказанный риск хронической бессонницы. Именно поэтому при интерпретации генетического анализа необходимо учитывать, какой конкретно признак связан с обнаруженным вариантом.

Глава 6. Нейрохимия бодрствования: гены возбуждения и торможения

Представьте состояние, когда тело уже устало, а головной мозг продолжает работать. Вы легли в постель, закрыли глаза, но расслабление не наступает. Внимание цепляется за звуки, мысли возвращаются к событиям дня, а любая попытка уснуть сопровождается новым всплеском внутренней активности.

В предыдущих главах мы познакомились с гиперактивацией нервной системы — одним из центральных механизмов хронической бессонницы. Теперь нам предстоит разобраться, что происходит на уровне нейромедиаторов и какое отношение к этим процессам имеют гены.

Нервные клетки обмениваются информацией с помощью химических веществ — нейромедиаторов. Именно они обеспечивают передачу сигналов между нейронами и помогают головному мозгу регулировать уровень активности. Одни механизмы поддерживают бодрствование и готовность к действию, другие ограничивают возбуждение, позволяя нервной системе снижать интенсивность работы.

Для простоты эти процессы можно представить как взаимодействие газа и тормоза. ГАМК обеспечивает основную тормозную передачу, а серотонин через определённые рецепторы участвует в сдерживании эмоциональных реакций. Глутамат служит главным возбуждающим медиатором мозга. Дофамин и норадреналин регулируют активность нейронных сетей, связанных с мотивацией и бодрствованием. Адреналин особенно важен для общей мобилизации организма при стрессе.

Это условное разделение: действие медиатора зависит от рецепторов, поэтому серотонин, дофамин и норадреналин невозможно отнести исключительно к одной стороне. Но для понимания гиперактивации образ газа и тормоза полезен.

Гиперактивация возникает, когда процессы, поддерживающие возбуждение и бодрствование, продолжают преобладать в то время, когда организму необходимо перейти ко сну. Иногда это связано с усиленной активностью систем возбуждения, иногда — с недостаточным ограничением этой активности. Значение имеет и взаимодействие обоих механизмов.

Генетические варианты участвуют в настройке этих процессов. Они способны изменять активность ферментов, скорость удаления медиаторов после передачи сигнала и свойства рецепторов. Именно эти молекулярные особенности мы рассмотрим в главе.

Схема 6. Нейромедиаторы нервной системы: газ и тормоз

Тормозные механизмы: серотонин и ГАМК

Серотонин: способность отпускать неприятные переживания

Серотонин часто называют «гормоном счастья». Но такое определение плохо объясняет его настоящую роль в работе нервной системы. Серотониновая передача участвует в эмоциональной регуляции, помогая мозгу изменять реакцию на происходящее и ограничивать чрезмерную значимость отдельных сигналов.