Генетика бессонницы. Почему твой мозг не даёт тебе спать

В своей работе Stimulus Control Treatment for Insomnia Бутцин описал случай 25-летнего мужчины, который уже четыре-пять лет испытывал трудности с засыпанием. Он ложился около полуночи, но иногда не мог уснуть до трёх или четырёх утра. Лежа в постели, мужчина беспокоился о деньгах и работе, а затем включал телевизор, чтобы отвлечься.

Бутцин предложил изменить привычную связь между постелью и длительным бодрствованием. Мужчина должен был ложиться только при появлении сонливости и покидать спальню, если уснуть не удавалось. Уже через две недели участник сообщил о заметном улучшении. В дальнейшем он оценивал продолжительность своего сна как увеличившуюся на два-четыре часа.

Разумеется, наблюдение за одним человеком ещё не доказывало эффективность метода для всех пациентов. Но работа Бутцина стала важным этапом в развитии поведенческого подхода к бессоннице.

Исследователи получили ещё один способ рассматривать длительные нарушения сна: через процессы научения и закрепления привычных реакций.

Следующий крупный шаг был сделан в 1987 году.

Американский психолог Артур Шпильман совместно с Лорен Карузо и Полом Гловински опубликовал работу A Behavioral Perspective on Insomnia Treatment — «Поведенческий взгляд на лечение бессонницы». В ней авторы предложили объяснение того, как возникают нарушения сна и какие факторы способствуют их длительному сохранению.

На этой основе получила широкую известность трёхфакторная модель бессонницы, или модель 3P [8]. Сегодня она остаётся одной из наиболее признанных концептуальных моделей развития хронической инсомнии и используется в научных исследованиях и клинической практике [9].

Её главное достоинство заключается в возможности проследить историю бессонницы от исходной предрасположенности до формирования механизмов, поддерживающих нарушение сна.

Модель 3P: почему бессонница возникает и закрепляется

Название модели происходит от трёх английских слов, начинающихся на букву P: predisposing, precipitating и perpetuating. В переводе на русский язык они означают предрасполагающие, провоцирующие и поддерживающие факторы.

Шпильман предложил рассматривать бессонницу как процесс, развивающийся во времени. У каждого человека имеется определённый уровень устойчивости сна. На него влияют врождённые особенности и приобретённый жизненный опыт. Под действием неблагоприятных обстоятельств эта устойчивость может снижаться, а после появления первых нарушений постепенно формируются дополнительные механизмы, способствующие их сохранению.

В классической модели важное место занимает порог возникновения бессонницы. Его удобно представить в виде условной границы: пока совокупное влияние неблагоприятных факторов остаётся ниже определённого уровня, сон сохраняется. Когда нагрузка превышает этот уровень, появляются нарушения.

Рассмотрим три составляющие модели подробнее.

1. Предрасполагающие факторы — индивидуальная уязвимость

Первая составляющая модели объясняет, почему вероятность развития бессонницы различается у разных людей.

В основе предрасположенности лежат биологические особенности организма. Значение имеет наследственность, определяющая часть индивидуальных различий в работе нервной системы. Дополнительное влияние оказывают особенности эмоциональной регуляции и сформировавшиеся способы реагирования на неблагоприятные обстоятельства.

В современной сомнологии существует понятие реактивности сна — чувствительности сна к стрессовым воздействиям. У людей с высокой реактивностью нарушения могут возникать даже при относительно умеренной нагрузке [10].

Такую особенность исследователи рассматривают как один из факторов риска инсомнии.

Модель Шпильмана позволяет понять, что предрасположенность существует задолго до появления первых симптомов. Сама по себе она ещё не означает, что человек обязательно столкнётся с бессонницей.

В последние годы интерес к этой части модели заметно усилился благодаря достижениям генетики. Крупные исследования подтвердили наследственную составляющую инсомнии и выявили многочисленные генетические варианты, ассоциированные с её развитием.

Для нашей книги именно эта часть модели имеет особое значение. Генетические особенности помогают исследовать биологическую основу уязвимости, а значит, глубже понять, почему нервная система по-разному реагирует на неблагоприятные обстоятельства.

2. Провоцирующие факторы — обстоятельства, запускающие нарушение сна

Вторая составляющая модели описывает условия, при которых исходная предрасположенность начинает проявляться.

Чаще всего внимание исследователей привлекает стресс. Его роль в возникновении бессонницы подтверждается как клиническими наблюдениями, так и специальными исследованиями.

Работая психиатром, я неоднократно замечала, насколько тесно нарушения сна связаны с длительным эмоциональным напряжением. У многих пациентов высокая стрессовая нагрузка становится привычной частью жизни. Человек продолжает работать и выполнять повседневные обязанности, хотя внутреннее напряжение постепенно нарастает. И нередко именно сон оказывается одной из первых функций, на которых это отражается.

Поэтому при выяснении причин бессонницы мне всегда важно оценить и события последних дней, и продолжительность стрессовой нагрузки.

При этом провоцирующее воздействие может иметь и непосредственную физиологическую природу. Нарушения способны возникать на фоне заболевания, гормональных изменений или других процессов, влияющих на работу организма.

Для модели 3P принципиально, что начало бессонницы связано с определённым сочетанием обстоятельств. Имеющаяся предрасположенность взаимодействует с воздействием внешних или внутренних факторов. В какой-то момент их суммарное влияние оказывается достаточным для нарушения сна.

Шпильман предложил изображать этот момент как пересечение порога бессонницы.

Но самое интересное в его модели начинается дальше.

Что происходит, если неблагоприятные обстоятельства постепенно исчезают, а нарушение сна продолжает существовать?

3. Поддерживающие факторы — механизмы сохранения бессонницы

Эта составляющая стала одним из наиболее значимых вкладов Шпильмана в понимание хронической инсомнии.

Учёные обратили внимание на то, как изменяется поведение человека после появления нарушений сна. Желание компенсировать недостаток отдыха постепенно влияет на привычный распорядок. Время пребывания в постели увеличивается, а сама постель всё чаще используется для попыток уснуть.

Шпильман показал, что такие изменения могут закреплять нарушение сна. Если значительная часть времени в постели проходит в состоянии бодрствования, привычная связь между спальней и быстрым засыпанием ослабевает.

Одновременно изменяется отношение к ночному отдыху. Человек начинает внимательно оценивать качество сна и продолжительность пробуждений. Возникают устойчивые ожидания, связанные с предстоящей ночью. Эти процессы способны усиливать напряжение и закреплять бессонницу.

Здесь особенно хорошо прослеживается связь с исследованиями Бутцина. Поведенческие закономерности, изучавшиеся в 1970-е годы, получили более широкое объяснение в рамках модели 3P [11].

Поддерживающие факторы помогают понять, почему бессонница может продолжаться после завершения первоначального стрессового события. Сформировавшиеся реакции начинают влиять на сон самостоятельно.

Чтобы увидеть, как работает модель Шпильмана, представим вполне узнаваемую ситуацию.

Человек много лет замечает, что после эмоционально напряжённых дней засыпает хуже обычного. Даже небольшое волнение может лишить его нескольких часов сна. Такая чувствительность относится к предрасполагающим факторам. Она существовала ещё до появления стойкой бессонницы.

Затем наступает период серьёзных проблем на работе. Напряжение усиливается, появляются повторяющиеся бессонные ночи. Рабочий стресс в данном случае становится провоцирующим фактором.

Спустя некоторое время ситуация на работе разрешается, но сон не восстанавливается. Человек начинает ложиться раньше, стараясь наверстать недостающие часы. Перед сном он уже привычно проверяет время и беспокоится, удастся ли сегодня заснуть. Эти реакции относятся к поддерживающим факторам.

Получается, что первоначальный стресс уже перестал быть главным источником проблемы. Теперь бессонницу поддерживают реакции, сформировавшиеся за время её существования.

Как работает модель 3P

Наиболее наглядно модель представлена на классическом графике Шпильмана.

Схема 2. Модель 3P: как формируется хроническая бессонница

На горизонтальной оси графика откладывается время, а на вертикальной — совокупное влияние факторов, способствующих нарушению сна.

Горизонтальная линия обозначает условный порог бессонницы.

Предрасположенность присутствует ещё до возникновения расстройства. Затем появляется провоцирующий фактор, повышающий общую нагрузку. После пересечения порога начинаются нарушения сна.

Со временем первоначальное воздействие может ослабевать. Одновременно возрастает значение поддерживающих факторов, которые способны сохранять бессонницу даже при уменьшении исходной нагрузки.

В этом заключается центральная идея модели: причины возникновения бессонницы и причины её длительного сохранения могут различаться.

В 2021 году исследователи опубликовали работу, посвящённую естественному течению бессонницы и факторам, влияющим на её сохранение. Они изучали характеристики людей с недавно возникшими нарушениями сна, уделяя внимание исходной уязвимости, пережитым событиям и особенностям отношения ко сну.

Особенно интересными оказались результаты наблюдения за участниками с кратковременной бессонницей. Вероятность сохранения нарушений была связана, в частности, с предшествующими эпизодами бессонницы, выраженностью депрессивных симптомов и эмоциональной озабоченностью собственным сном.

Эти данные дополнили представления Шпильмана, показав значение и событий, нарушающих сон, и факторов, определяющих дальнейшее течение расстройства.

Спустя почти сорок лет после публикации первоначальной работы модель 3P продолжает оставаться одной из основных концептуальных схем, объясняющих развитие хронической инсомнии.

Она объединяет биологическую предрасположенность с жизненными обстоятельствами и приобретёнными механизмами поддержания нарушений сна. Благодаря этому бессонницу можно рассматривать с учётом всей истории её развития, сохраняя внимание к особенностям конкретного человека.

Особый интерес модель Шпильмана представляет в сочетании с современными исследованиями гиперактивации нервной системы.

Предрасположенность может проявляться в повышенной чувствительности нервной системы к стрессу. Под действием провоцирующих факторов возбуждение усиливается и начинает препятствовать нормальному засыпанию. А когда бессонница закрепляется, сформировавшиеся реакции на предстоящую ночь способны поддерживать это возбуждение даже после завершения первоначальной стрессовой ситуации.

Получается, что гиперактивация может присутствовать на всех трёх этапах развития бессонницы. Меняются обстоятельства, которые её вызывают и поддерживают, а повышенная активность систем бодрствования продолжает нарушать сон.

Эту взаимосвязь особенно важно учитывать при изучении генетической предрасположенности к бессоннице. Наследственные особенности могут влиять на реактивность нервной системы, тогда как жизненные обстоятельства определяют, когда эта уязвимость проявится.

Что происходит в головном мозге при гиперактивации? Почему нервная система продолжает поддерживать бодрствование, когда организм нуждается во сне? И какую роль в этом играют симпатическая нервная система и нейромедиаторы?

Этим вопросам посвящена следующая глава.

Глава 3. Гиперактивация нервной системы: почему мозг продолжает бодрствовать

Существует распространённое убеждение: чтобы хорошо спать, нужно как следует устать. Побольше поработать, заняться спортом, провести день в движении — и вечером сон придёт сам.

В этом совете есть физиологический смысл. Во время бодрствования в головном мозге постепенно накапливается потребность во сне. Одним из веществ, участвующих в этом процессе, является аденозин. Чем дольше человек бодрствует, тем сильнее обычно становится давление сна — так сомнологи называют нарастающую биологическую потребность в отдыхе.

Но почему тогда после особенно тяжёлого дня некоторые люди буквально падают с ног и всё равно не могут заснуть? Тело измучено, мышцы устали, а мозг продолжает работать с такой интенсивностью, будто впереди ещё одна рабочая смена.

Именно здесь мы сталкиваемся с одним из центральных механизмов бессонницы — гиперактивацией нервной системы, или hyperarousal.

Для засыпания необходима согласованная работа механизмов, формирующих потребность во сне, и систем, поддерживающих бодрствование. При гиперактивации возбуждение сохраняется настолько высоким, что начинает препятствовать естественному переходу ко сну.

Представьте автомобиль, который подъехал к светофору. Водитель нажал на тормоз, машина остановилась, но двигатель продолжает работать на высоких оборотах. Формально автомобиль неподвижен, хотя его механизмы по-прежнему находятся в состоянии повышенной готовности.

Нечто похожее происходит с нервной системой при гиперактивации. Человек прекращает физическую деятельность, ложится в постель и закрывает глаза. Внешне он отдыхает. Но процессы, поддерживающие бодрствование, продолжают оставаться активными.

Нейрофизиология гиперактивации

Чтобы понять это состояние, познакомимся с двумя отделами вегетативной нервной системы.

Симпатическая нервная система обеспечивает мобилизацию организма. Она особенно активна в ситуациях, требующих быстрых действий, физических усилий или реакции на опасность.

Парасимпатическая нервная система поддерживает регуляцию внутренних органов в условиях отдыха. Её деятельность особенно важна для пищеварительных процессов и восстановления физиологического равновесия после нагрузки.

Для наглядности представим их работу как две педали автомобиля: симпатика — «газ», парасимпатика — «тормоз».

Схема 3. Две педали нервной системы

Оба отдела работают одновременно, а их активность постоянно меняется в зависимости от потребностей организма. Для полноценного ночного отдыха особенно важно своевременное снижение мобилизации.

Обратите внимание на пищеварение. Когда организм готовится к активным действиям, кровоток и нервная регуляция перестраиваются под текущую задачу. При сильном стрессе у некоторых людей замедляется опорожнение желудка, изменяется кишечная моторика и нарушается привычный характер пищеварения.

На этом фоне могут возникать тяжесть после еды или другие неприятные ощущения. Желчевыделение тоже зависит от согласованной работы нервной системы и гормонов пищеварительного тракта. В частности, важнейшим стимулятором сокращения желчного пузыря после еды служит холецистокинин.

Поэтому хроническое напряжение способно отражаться одновременно на сне и пищеварительном самочувствии.

Ещё интереснее связь нервной системы с иммунитетом.

Блуждающий нерв, один из главных проводников парасимпатической регуляции, участвует в обмене сигналами между мозгом и внутренними органами. В научной литературе описан так называемый холинергический противовоспалительный путь, посредством которого нервная система влияет на выраженность воспалительных реакций [12].

Восстановление организма представляет собой согласованную работу многих систем. Во время сна меняются гормональная регуляция, энергетический обмен и активность иммунных процессов. Сон также необходим для нормального функционирования памяти и поддержания здоровья головного мозга [13].

Особую роль в ночной физиологии играет мелатонин.

Этот гормон вырабатывается преимущественно эпифизом — небольшой железой головного мозга. Его секреция подчиняется циркадным ритмам и возрастает в тёмное время суток, сообщая организму о наступлении биологической ночи.

Здесь есть любопытная физиологическая деталь: сигнал, управляющий ночным синтезом мелатонина в эпифизе, проходит через симпатические нервные волокна. Поэтому ночная регуляция представляет собой гораздо более тонкий процесс, чем простое включение одной части вегетативной нервной системы и выключение другой.

Мелатонин участвует в согласовании внутренних биологических часов. Его действие помогает организму ориентироваться во времени суток и поддерживать нормальное чередование сна и бодрствования.

Кроме того, мелатонин обладает антиоксидантными свойствами. В экспериментальных исследованиях показана его способность участвовать в нейтрализации свободных радикалов и регуляции клеточных механизмов защиты от окислительного повреждения.

Ещё одна важная тема ночного восстановления — удаление продуктов обмена из тканей головного мозга.

В последние годы активно изучается глимфатическая система — совокупность путей, связанных с движением жидкости и обменом веществ между сосудистыми и межклеточными пространствами мозга [14]. Исследования показывают взаимосвязь этих процессов со сном и колебаниями мозговой активности. Особенно большой интерес вызывает роль медленноволнового сна.

Иногда этот процесс называют «ночным детоксом мозга». Выражение образное, но хорошо передаёт суть научного интереса: головной мозг нуждается в механизмах удаления продуктов обмена, а сон связан с условиями их работы.

Точные механизмы и степень усиления такого очищения во время сна продолжают изучаться. Но значение полноценного ночного отдыха для нормальной физиологии мозга уже не вызывает сомнений.

При гиперактивации нарушается согласованность процессов, необходимых для перехода к устойчивому сну. Чтобы разобраться, как это происходит, нужно посмотреть на системы возбуждения и торможения внутри самого головного мозга.

Нейромедиаторы: что удерживает мозг в бодрствовании

Нейроны обмениваются сигналами при помощи химических веществ — нейромедиаторов. Одни нейронные системы способствуют возбуждению, другие снижают активность нервных клеток и помогают организовывать сон.

Здесь особенно важны несколько веществ.

ГАМК — главный тормозный нейромедиатор мозга.

Гамма-аминомасляная кислота снижает вероятность возбуждения нейронов. ГАМКергические нейронные сети участвуют в подавлении систем бодрствования во время перехода ко сну.

Можно представить, что ГАМК приглушает звучание нейронной активности, позволяя мозгу постепенно переходить в другое функциональное состояние.

Норадреналин — один из важнейших медиаторов бодрствования и настороженности.

Нейроны голубого пятна, небольшой области ствола мозга, выделяют норадреналин и участвуют в регуляции внимания, реакции на новые стимулы и стрессовой готовности. Их активность меняется в зависимости от состояния сна и бодрствования.

Орексин — стабилизатор бодрствования.

Орексин вырабатывается нейронами гипоталамуса. Он помогает сохранять устойчивое бодрствование и поддерживает деятельность других активирующих систем мозга. Значение орексина особенно наглядно проявляется при нарколепсии, одной из форм которой свойственна утрата орексиновых нейронов [15].

Гистамин — участник системы поддержания активности.

Гистаминергические нейроны гипоталамуса помогают сохранять бодрствование. Именно поэтому некоторые антигистаминные препараты вызывают сонливость: они блокируют центральные гистаминовые рецепторы [16].

Серотонин и дофамин участвуют в более сложной регуляции эмоционального состояния, мотивации, активности и сна. Их действие зависит от конкретных рецепторов, нервных путей и времени суток.

Нельзя просто отнести весь серотонин к тормозным веществам, а весь дофамин — к возбуждающим. Например, действие серотонина через одни рецепторы способно повышать активность нейронов, а через другие — снижать её.

Для понимания бессонницы особенно важно взаимодействие этих систем.

При гиперактивации нарушается согласованность работы нейронных систем возбуждения и торможения. Повышенное возбуждение способно сохраняться в тот период, когда мозг должен постепенно переходить ко сну.

Немецкий психиатр и исследователь сна Дитер Риман вместе с коллегами подробно систематизировал научные данные об этом состоянии в обзоре 2010 года. Его работа стала одной из важных публикаций, объединивших физиологические и нейробиологические исследования гиперактивации [17].

В 2023 году Рафаэль Дресле и Дитер Риман вернулись к этой теме, проанализировав накопленные за последующие годы результаты [18]. Особое внимание они уделили электрической активности коры головного мозга, гормональной регуляции и когнитивно-эмоциональному возбуждению.

Сегодня гиперактивацию изучают на нескольких уровнях:

Физиологическом. Исследуют особенности вегетативной регуляции и деятельности систем, связанных со стрессом.

Нейроэндокринном. Изучают секрецию кортизола и работу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Корковом. Регистрируют электрическую активность мозга, включая высокочастотные ритмы и кратковременные эпизоды возбуждения во сне.

Когнитивно-эмоциональном. Оценивают устойчивость напряжённого мышления и реакций, связанных с ожиданием сна.

Особенно интересны результаты исследований электроэнцефалографии. У пациентов с хронической инсомнией обнаруживают особенности высокочастотной мозговой активности, которые связывают с повышенным корковым возбуждением.

Поэтому человек может испытывать выраженную усталость и одновременно сохранять способность к длительному бодрствованию.

В некоторых лабораторных исследованиях у людей с инсомнией обнаруживали увеличенное время засыпания даже при проведении дневных тестов сна. Такое наблюдение хорошо иллюстрирует состояние, когда накопленная потребность во сне сосуществует с повышенной активностью механизмов бодрствования.

Именно этим объясняется знакомый многим пациентам парадокс: после бессонной ночи они чувствуют себя истощёнными, но днём всё равно не могут уснуть.

Архитектура сна: что происходит ночью при гиперактивации

Сон обладает собственной внутренней организацией. На протяжении ночи головной мозг неоднократно переходит между различными физиологическими состояниями, которые различаются по электрической активности, движениям глаз и мышечному тонусу.

Эту последовательность называют архитектурой сна.

В современной сомнологии выделяют два основных состояния: медленный сон — NREM (non-rapid eye movement) и быстрый сон — REM (rapid eye movement).

Медленный сон подразделяют на три стадии: N1, N2 и N3.

Во время ночного отдыха стадии чередуются, образуя циклы. Их продолжительность различается, но у взрослых нередко составляет примерно полтора часа.