Рассеянный склероз. Все, что вам нужно знать

Как пациент с рассеянным склерозом, я искренне надеюсь, что концепция «континуума» приживется и сменит вредный для моих товарищей по несчастью «эскалационный» подход к выбору терапии. Впрочем, надо смотреть правде в глаза – вряд ли парадигма серьезно сдвинется в ближайшие годы. Разделение рассеянного склероза на течения настолько прочно закрепилось в мире медицины, что использовать сокращения РРРС, ППРС и ВПРС приходится и тем, кто понимает болезнь правильно. Не стоит забывать, что классификация течений прописана во всех официальных источниках – учебниках, клинических руководствах и протоколах клинических испытаний. Пересмотр подхода потребует от многих людей сказать страшные слова – «всю свою профессиональную жизнь я заблуждался!», так что, вероятно, потребуется смена нескольких поколений врачей-неврологов. А вообще, разве это не забавно – то, что впервые описавший склероз в 1868 году Шарко в итоге оказался прав?

Об обострениях и ремиссиях рассеянного склероза

Самое опасное заблуждение в системе лечения РС – общепринятая модель ремиссий и обострений. К слову, с другими аутоиммунными заболеваниями ситуация такая же: их ремиссии отражают не биологическую остановку болезни, а клиническую – за ремиссию принимается отсутствие прогрессирования симптомов. Псориаз, ревматоидный артрит, болезнь Крона, тиреоидит Хашимото – у этих болезней нет ремиссий, есть только их иллюзии. После аутоиммунной ошибки иммунитет начинает работать как самоподдерживающийся ядерный реактор, и развернувшаяся цепочка разрушения не встает на паузу, когда пациенту становится лучше. Разве лимфоциты когда-нибудь останавливают войну до того, как вирус полностью побежден? При аутоиммунных болезнях они работают точно так же – просто в роли вируса выступают собственные ткани организма.

То, что симптомы рассеянного склероза могут появляться и исчезать, было замечено в первой половине XX века, когда аутоиммунные болезни еще не были открыты – с тех пор принято считать, что болезнь проявляется вспышками, «обострениями». Когда симптомы перестают прогрессировать, врачи считают, что обострение закончилось, и болезнь встала на паузу – наступает фаза «ремиссии». Одна из причин живучести этого убеждения – в том, что медицинская система не любит серых зон. Плавное ухудшение состояния больных слишком сложно для генерализированной оценки, и со временем система пришла к искусственному равновесию. Модель обострений и ремиссий продолжает жить в массовом сознании отчасти потому, что под нее заточена мировая система лечения РС.

«Обострение» – это появление новых симптомов или усугубление старых, сохраняющееся в течение 24 часов. «Ремиссия» – это период улучшения состояния пациента, когда симптомы болезни исчезают или значительно ослабевают. Самой распространенной формой рассеянного склероза считается «ремиттирующее течение», РРС – вариант болезни, при котором периоды обострений чередуются с периодами ремиссий. Принято считать, что для перевода болезни в ремиссию достаточно «потушить» горящие очаги курсом кортикостероидов. Это стало основным компонентом системы лечения: при обострении нужно получить «пульс-терапию», а затем принимать ПИТРС и спокойно жить – вплоть до следующего обострения. Большинство врачей-неврологов и пациентов сходятся во мнении, что если очаги «не горят», то рассеянный склероз уснул, и разрушение нервной ткани прекратилось.

Эта логика – простая, понятная и удобная для медицинской системы. Горящие на МРТ очаги и количество обострений можно посчитать, а периоды ремиссий – измерить временными интервалами. Однако все это – не более чем статистические иллюзии, не совпадающие с биологией болезни. Разрушительные процессы, начатые попавшими в ткань мозга лимфоцитами, не останавливаются тогда, когда очаги перестают светиться или когда проявления болезни затихают. Нейропластичность мозга играет с пациентами злую шутку: разрушение миелина идет своим чередом, но если это не вызывает новых симптомов или усугубления старых, то считается «ремиссией». Именно из-за того, как медицинская система обозначила эти понятия, больные продолжают терять неврологические функции без заметных обострений. Пациентам стоит помнить, что «ремиссия» – это тишина симптомов, а не остановка разрушительных процессов.

Грустная правда – в том, что без агрессивного вмешательства рассеянный склероз не переходит в биологическую ремиссию. Болезнь продолжает идти – медленно, плавно и без драматических вспышек. Разве может кто-нибудь заметить, что в течение месяца сила в правой ноге опустилась со 100% до 99,5%? Можно ли почувствовать, что за год левая рука стала на 4% менее ловкой? Зрение в правом глазу, которое упало на 0,5 пункта за два года, участившиеся на 6% позывы к мочеиспусканию или слегка нарушившаяся за последние месяцы координация – все это, к сожалению, остается незамеченным. Большая часть разрушения нервной ткани происходит плавно, вне определенных системой обострений – именно в эти периоды в мозге накапливается необратимый ущерб.

Системе, однако, проще работать с дискретными событиями. Обострения удобно считать, а ремиссию – подавать как доказательство успеха терапии. Когда пациенту говорят, что «обострений нет», «МРТ спокойное» и «болезнь в ремиссии», это создает у него иллюзию контроля – не потому, что отражает реальность, а потому, что это можно измерять и учитывать. Мы слишком привыкли верить числам и статистике, и этим обусловлена одна из главных проблем в лечении рассеянного склероза. Плавное прогрессирование болезни невозможно посчитать, оно не попадает под определения ремиссий и обострений – инвалидизация происходит незаметно для врачей и оставляет слабеющих пациентов один на один со своими подозрениями.

Если пациент верит, что болезнь прогрессирует только во время обострений, он теряет драгоценное время – во время ремиссии процесс нейродегенерации не останавливается. Если пациент думает, что после пульс-терапии гормонами болезнь встала на паузу, он заблуждается – аутоиммунные процессы, запустившиеся внутри мозговых тканей, продолжают разрушение миелиновой оболочки. Только когда пациент понимает, что патологический процесс идет постоянно, у него появляется шанс действовать осознанно. Самое страшное в рассеянном склерозе – не обострения, а то, что происходит между ними.

О «потухших очагах демиелинизации» на результатах МРТ

Итак, горящая на МРТ точка – не всегда рассеянный склероз. Контрастные пятна показывают места, где воспалительный процесс нарушил целостность гематоэнцефалического барьера – в стенках сосудов образуются дыры, и гадолиний вытекает в мозговые ткани. Иногда это является следствием начала демиелинизации, иногда – нет: к нарушению барьера могут привести десятки состояний, включая хронический стресс и тяжелую депрессию. Важно понимать – если в крови «неправильных» лимфоцитов нет, то к рассеянному склерозу прорванный барьер не приведет. Лимфоцитам нужно не просто попасть в мозг – им нужно попасть в мозг и принять миелин за врага. Иными словами, «радиологически изолированный синдром» отнюдь не является однозначным предвестником РС.

К сожалению, верно и обратное: «потухшие» очаги демиелинизации не говорят о том, что рассеянный склероз перешел в ремиссию. Даже после пульс-терапии, когда пациент чувствует прилив сил, а очаги перестают накапливать контраст, болезнь продолжает разрушение мозговой ткани. Закрепившиеся внутри мозговых оболочек лимфоциты считают миелин своим врагом, и они видят его повсюду. Раз везде враг – значит надо воевать: они не только дебоширят сами, но и координируют работу местного иммунитета, и макрофаги слой за слоем пожирают миелиновую оболочку. Уходить из мозга лимфоцитам незачем – то, что подходит под их рецептор, они уже нашли.

Именно здесь кроется самое опасное заблуждение относительно РС. Когда МРТ не показывает активных очагов, а симптомы затихают благодаря нейропластичности мозга, пациенты искренне считают, что «болезнь в ремиссии» и что «препарат держит». Большинство уверено в том, что разрушение мозговой ткани происходит только во время обострений – мол, иммунитет нападает на нервы и не дает сигналам дойти до цели. Впрочем, мало кто задумывается над биологией этого процесса – «обострение» считается вспышкой болезни, а «ремиссия» – тишиной. Если во время затишья пациент использует ПИТРС, он благодарит за ремиссию лекарство, а когда обострение приходит, он говорит «ПИТРС перестал держать». То, что «препарат держал» и что за ремиссию нужно благодарить именно его – условие, не подлежащее обсуждению.

Что ж, правда печальнее: если после нескольких лет использования препарата у вас случилось обострение, на самом деле это значит, что препарат не смог вас от него защитить, даже если и работал. Обострение случилось потому, что в течение длительного времени иммунные клетки пожирали миелин. Нервная ткань продолжала разрушаться, но пока у мозга получалось компенсировать это за счет нейропластичности, вы не чувствовали симптомов. В какой-то момент «нейронный резерв» исчерпался, и вы ощутили симптомы – иногда это происходит плавно и незаметно, иногда резко. Главное, что вы должны понять – разрушение нервной ткани происходит не только во время обострений, оно происходит постоянно. Обострение – это проявление симптомов, а не пробуждение болезни: напротив, склероз усердно трудился все предшествующее обострению время.

Плохо то, что активность РС все привыкли измерять именно количеством горящих очагов. Если контрастных точек нет, то считается, что болезнь в ремиссии – даже если симптомы продолжают усиливаться. На самом же деле – очаг демиелинизации копит контраст не вечно, со временем аутоиммунный процесс закрепляется в глубине мозговой ткани и перестает нарушать ГЭБ. Восстановление сосудистой стенки вовсе не говорит об остановке демиелинизации: например, вскоре после пульс-терапии очаги перестают гореть – однако это не говорит об остановке аутоиммунного процесса: стена починилась, но успевшие пройти сквозь брешь хулиганы продолжают разрушение, точно как в аниме «Атака титанов». То, что болезнь переходит в ремиссию, когда очаги не копят контраст – самое опасное заблуждение в системе лечения рассеянного склероза.

О шкале

EDSS

и просторе для статистических чудес

Первая шкала, созданная для оценки состояния пациентов с рассеянным склерозом, была введена еще в 1955 году – тогда она получила название DSS, Disability Status Scale. Ее создатель, американский невролог Джон Куртцке, работал в госпитале Ветеранов Армии США. По иронии судьбы, рождением главного инструмента оценки прогрессирования РС мы обязаны медицинской ошибке, возникшей в результате банальной случайности. Рассеянный склероз окружен заблуждениями со всех сторон, и оценка степени инвалидизации – не исключение.

В начале 1950-х Куртцке и его коллега Луис Берлин оценивали эффективность противотуберкулезного препарата изониазида в контексте лечения РС. Изониазид –узкоспециализированный антибиотик: он убивает только микобактерии, виноватые в развитии туберкулеза. Как эта идея вообще пришла кому-то в голову? Все решил случай: у попавшего в больницу ветерана с рассеянным склерозом, которому в качестве лекарства от туберкулеза назначили изониазид, внезапно улучшилась речь и уменьшился тремор. В защиту Куртцке – аутоиммунные заболевания как таковые еще не были описаны, мир искал ответственный за развитие РС вирус или бактерию.

Заметив аномалию, Куртцке и Берлин провели пилотный тест. Результаты показались многообещающими, и Управление Ветеранов решило запустить масштабное исследование в 11 госпиталях по всей стране. Чтобы десятки врачей в разных больницах оценивали изменения в состоянии пациентов по единому стандарту, Куртцке разработал 11-балльную шкалу DSS. Изониазид проверку не прошел: его положительный эффект при РС оказался следствием естественного течения болезни. DSS, тем не менее, не только выжила, но и расцвела: в 1983 году Куртцке добавил к оценкам баллы с шагом 0.5, и шкала превратилась в «расширенную», получив приставку Extended к названию. Расширение превратило шкалу в идеальный инструмент для статистических фокусов: оценка EDSS стала одной из основных клинических точек на испытаниях ПИТРС.

Любопытный факт: на испытаниях первого интерферона балл EDSS основной конечной точкой не был, учитывалось только количество обострений. Когда исследователи открыли статистику данных по шкале EDSS, их ждал ледяной душ: графики накопления инвалидности у группы плацебо и группы Бетасерона практически слились – математически значимой разницы в изменении баллов EDSS зафиксировано не было. Несмотря на это, интерферон бета-1b получил одобрение регуляторов, однако последующие ПИТРС стали использовать прогрессирование инвалидности как дополнительную конечную точку, и гибкость трактовки баллов EDSS пришлась как нельзя кстати.

Проблема EDSS – в том, что от калькулятора осталась только результирующая оценка. Вместо того чтобы оценивать состояние пациента по нескольким функциональным системам (мозжечковой, зрительной, тазовой, когнитивной и так далее), все свелось к текстовому описанию результата: До 1.5 баллов – минимальные нарушения, от 2.0 до 3.5 – умеренные, а уже с 4.0 – все упирается в расстояние ходьбы. После 6.0 пациенту нужна поддержка при передвижении, после 7.0 – инвалидная коляска, а после 8.0 он прикован к постели и ограниченно пользуется руками. Обратите внимание на неравномерность: от 0 до 3.5 пациент более-менее здоров, а прогрессия с 4.0 до 7.5 – плавный переход от жизни с небольшими ограничениями к полной беспомощности. Неравномерность EDSS – одна из причин смещения оценок эффективности лекарств: грамотный выбор пациентов для исследования позволяет серьезно манипулировать результатами.

Некоторые ресурсы вообще не делают различий между оценками до 3.5 баллов – эти нарушения сваливаются в одну кучу и считаются легкими или умеренными. Такой подход дает исследователям значительную свободу в выставлении оценок инвалидности, что может завышать доказанную эффективность лекарств на испытаниях с нарушенным ослеплением. Если исследователи могут догадаться, кто из пациентов получает лекарство, а кто – плацебо, то неуловимая грань между «легкими» и «умеренными» нарушениями может создавать шум в пределах двух баллов. Впрочем, после оценки 4.0 ситуация не лучше: шкала начинает ориентироваться исключительно на расстояние ходьбы, а прочие проблемы игнорируются. Если на отметке 4.0 пациент способен пройти без отдыха 500 метров, то шкале совершенно не важно, насколько хорошо работают его руки, глаза, мышление или тазовые органы.

Когда оценка завязана на ходьбу, любые ухудшения, не касающиеся ног, можно игнорировать. Упало зрение? «Это не влияет на EDSS». Потеря памяти, речи, профессиональных навыков? «EDSS не изменился». Рука трясется и не может держать вилку? «Шкала не уловила изменений». Дикая усталость, невозможность встать утром, тревога, апатия, депрессия? «Показатель степени инвалидизации стабилен». Избыточное внимание шкалы к ходьбе – главная проблема EDSS. Когда фармкомпания пишет, что «на фоне терапии пациенты сохраняли стабильный балл», на деле это может означать лишь то, что они все еще могли ходить. Что происходит с головным мозгом – неизвестно, мелкая моторика рук – никого не волнует, тазовые нарушения и когнитивная функция – не интересны. Пациент из-за тремора может разучиться завязывать шнурки, но пока его ноги отмеряют положенную дистанцию, клинические отчеты будут рапортовать об «умеренных» нарушениях.

Тем не менее, EDSS создает у пациентов иллюзию научности. EDSS 1.5? Значит, все хорошо, переживать не о чем – нарушения легкие. Не важно, что пациент больше не может читать книги и последний год работает в полсилы. EDSS 2.5? Прогрессирования инвалидизации нет, и не важно, что пациент плачет каждый вечер, потому что перестал узнавать собственные мысли. EDSS 3.5? Волноваться все еще не о чем, нарушения умеренные, и не важно, что пациент стал бегать в туалет каждые полчаса. Цифра степени инвалидизации есть – на ней можно построить отчет, научную публикацию и маркетинговую стратегию, не задавая лишних вопросов о реальном состоянии пациента. Главное – создать иллюзию контроля и не дать ему задуматься о том, что цифра может не отражать реальность.

В итоге – шкала, которая задумывалась для оценки неврологического дефицита, стала фасадом, за которым удобно скрывать деградацию. EDSS практически беззащитна перед «жонглированием». Если нужно показать эффективность – отбираем легких пациентов, даем базовую терапию и следим за ногами. Если не получилось – всегда можно сказать, что «EDSS не уловила улучшения, шкала не очень чувствительная». Получается универсальный инструмент – и для продвижения препаратов, и для ухода от неудобных результатов. Пациенты теряют силы и функции организма, зато по EDSS – «прогрессирования инвалидизации не наблюдается».

Есть ли у EDSS альтернативы? Да, и их достаточно: MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite), PROMs (Patient-Reported Outcome Measures), Floodlight и некоторые другие. Из «мастодонтов» – почти одновременно с появлением расширенной версии шкалы Куртцке в Scripps Research Institute разработали свою систему оценки – Scripps Neurologic Rating Scale. SNRS оценивает куда больше, чем способность ходить: силу мышц и координацию, баланс и походку, а также чувствительность, речь, зрение, рефлексы, функции мозжечка, глазодвигательные реакции, общую неврологическую интеграцию и тазовые функции. Этот инструмент тоже далек от идеала, но по чувствительности и полноте он несравнимо ближе к реальной клинической картине. Иными словами, фраза «прогрессирование инвалидности по шкале SNRS не наблюдается» значила бы гораздо больше, чем аналогичная фраза про EDSS.

Тем не менее, для клинических испытаний и отчетности фармкомпаний была выбрана EDSS. Почему? Потому что за шкалой Куртцке стоял авторитет использования в американской армии, и потому что избыточная чувствительность SNRS пугала создателей лекарств: зачем им инструмент, фиксирующий малейший сбой, если EDSS позволяет закрывать на это глаза? В результате – EDSS стала золотым стандартом индустрии, хотя SNRS могла бы дать более честную картину. EDSS удобна для быстрой оценки – благодаря мгновенному определению балла, но она игнорирует множество симптомов, влияющих на жизнь пациентов. Например, возьмем лично меня: в худшие времена я не мог закрывать глаза во время мытья головы в душе – я терял равновесие и падал, и это никак не отражалось на оценке степени моей инвалидизации по EDSS.

Глава 3. Война интерферонов

«He rainmade you. A guy says if you pay him he can make it rain. You pay him. If and when it rains, he takes the credit. If and when it doesn’t, he finds reasons for you to pay him more».

The Wire, 2002-2008

Рождение ПИТРС: колясочные протесты и лотерея Биг-Фармы

Чтобы лучше понять, как началась эпоха интерферонов, нужно перенестись в начало 1990-х годов. Представьте, что кругом технологический бум, и что человечество развивается семимильными шагами. Представьте, что у соседа появилась машина с датчиками парковки, навигационной системой и автоматической коробкой передач. Телевизоры теперь есть в каждом доме, и там рассказывают о биотехнологиях, генной инженерии и стволовых клетках. Билл Гейтс уже создал Microsoft и прогнозирует взрывное развитие Интернет – понимать бы еще, что это такое. Все больше людей пользуются сотовыми телефонами, а телефоны – становятся все меньше и симпатичнее. В кинотеатрах недавно показывали «Терминатор 2: Судный день», спецэффекты – потрясающие. Все вокруг развивается, улучшается, исчезает, появляется, меняется, не уследишь! А вы болеете рассеянным склерозом, и никто не может предложить вам ни одного лекарства.

В 1980-м году ВОЗ заявила, что массовая вакцинация позволила искоренить вирус оспы. Язву желудка научились за пару недель вылечивать курсом антибиотиков – оказалась, что во всем виновата Helicobacter pylori. При пересадке органов начали применять циклоспорин: трансплантология перестала быть экспериментом и превратилась в стандартную медицину. Больным сахарным диабетом тоже помогли – с помощью генной инженерии и кишечной палочки создали человеческий инсулин. Прививки защитили детей от кори, столбняка и полиомиелита. А у вас – рассеянный склероз. Для вас нет ни одного лекарства. Ваш мозг продолжает разрушаться, и никто не может ничего с этим сделать. Разве это честно?

В начале 1990-х об интерферонах говорили все. Журнал Time вышел с интерфероном на обложке и статьей о том, что «это – убийца рака». Интерферонами собирались лечить гепатиты B и C – газеты писали, что «цирроз печени скоро будет побежден». Появлялись статьи о том, что интерферон должен стать важной вехой в онкологии и главным оружием зачистки метастазов. Интерфероны начали колоть внутрь бородавок – говорили, что мощный локальный удар заставит вирус папилломы отступить, и ткани очистятся без хирургического выжигания. Интерферонами пробовали лечить простуду, хронический насморк, красную волчанку, ревматоидный артрит, ОРВИ и даже атипичные пневмонии. Однако вас это все не касается. У вас рассеянный склероз, и вам медицина ничего предложить не может.

Когда в 1992 году завершились испытания Betaseron, пациенты с рассеянным склерозом очень хотели чуда. На одной чаше весов – биотехнологическая компания Chiron из Калифорнии, на другой – FDA, управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Специалисты Chiron смогли воссоздать интерферон бета-1b с помощью генной инженерии, но денег на проведение КИ не было, так что они объединились с концерном Schering AG, вернее – с их американской «дочкой» Berlex. Когда результаты были опубликованы, они показали снижение частоты обострений рассеянного склероза на 30%, и Chiron начала говорить о победе над РС. Однако скучные чиновники из FDA отреагировали скептически. Побочные эффекты и уровень токсичности были признаны чудовищными, суррогатные маркеры – неоднозначными, влияние количества обострений на инвалидность – недоказанным. Позиция FDA была вполне однозначной: «отказать в ускоренном одобрении и отправить на многолетние исследования».

Стоит отметить, что времена для администрации еды и лекарств были непростые. В конце 1980-х и начале 1990-х годов офисы FDA в Мэриленде стали ареной ожесточённых протестов. Активисты движения ACT UP, боровшиеся за права пациентов с ВИЧ, устраивали масштабные акции DIE IN: ложились на асфальт, приносили к зданию гробы, штурмовали коридоры – требовали прекратить бюрократическую волокиту и спасти жизни людей. Телевизионные репортажи заставили конгрессменов оказывать давление на FDA, требуя ускорить одобрение спасительной терапии. В общественном мнении сотрудники ведомства превратились в бездушных бюрократов, блокирующих доступ пациентов к революционным лекарствам. Разумеется, производители интерферонов не преминули этим воспользоваться.

На волне общественной ярости компании Berlex и Chiron развернули одну из первых в истории кампаний скрытого корпоративного лоббизма, «астротурфинга». Они выделили миллионные «гранты на просвещение» Национальному обществу рассеянного склероза и другим благотворительным фондам. Через эти организации координировались списки пациентов, собирались медицинские базы данных, оплачивалась доставка людей в инвалидных колясках на митинги к правительственным зданиям. Пользуясь инсайдами о том, на каких этапах буксуют документы, лоббисты направляли гнев активистов на конкретных чиновников. Сотрудники FDA принимали решения в условиях экстремального давления – разве что не под дулом пистолета.

Betaseron получил регистрацию в США летом 1993 года. Официальная позиция FDA и заявления главы ведомства Дэвида Кесслера представляли собой сложную политическую эквилибристику. Публично – чиновники категорически отрицали, что принимают решения под давлением улицы, но в кулуарах признавали – игнорировать протесты было невозможно. Публично – говорили, что уличные штурмы не заставили их снизить стандарты безопасности, в кулуарах – жаловались, что давление было парализующим. Публично – говорили, что услышали голос неизлечимо больных людей, в кулуарах – допускали, что слышали указания из Белого Дома. Это решение изменило FDA. Из закрытого академического органа ведомство превратилось в структуру, которая вынуждена считаться с общественным мнением.

Кстати, слово «лотерея» в заголовке надо понимать буквально. На момент внезапной регистрации Бетасерона в США насчитывалось 250 000 больных, около трети их них – с подходящим рецидивирующе-ремиттирующим течением. На старте продаж Berlex, дочерняя структура Schering AG, отвечающая за дистрибуцию интерферона, могла обеспечить препаратом только 15 000 пациентов. Отдавать лекарство по принципу «кто первый встал, того и тапки» означало спровоцировать бойню в аптеках. Продавать самым богатым – нарваться на уничтожение компании разгневанными активистами. Руководство Berlex наняло независимую компанию – и вскоре объявило о проведении первой в истории фармацевтической лотереи.