Рассеянный склероз. Все, что вам нужно знать

Система здравоохранения, как и любая другая система, стремится к равновесию – это не обязательно ведет к истине, но это упрощает процессы. Когда МРТ показывает картинку с очагами, а врач видит перед собой пациента с соответствующими жалобами, самым очевидным решением становится равенство «горящие очаги = рассеянный склероз». Так быстрее, проще, понятнее, а главное – это позволяет не углубляться в сложные размышления. Системы выравниваются именно за счет подобных упрощений: врач, перегруженный регламентами и отчетами, ищет не истину, а компромисс. Пациент приходит за диагнозом, и наличие светящихся на МРТ очагов позволяет врачу не подходить к РС как к «диагнозу исключения», а использовать его как «диагноз-затычку».

Один из ключевых абзацев книги: если ваш диагноз поставили по результатам МРТ, куда вас направили после кратковременного проявления странных симптомов, и с тех пор склероз за несколько лет вас ни разу не потревожил, то вам стоит задуматься. Нет, самочувствие не ухудшается не потому, что «интерферон держит» – вполне может быть, что у вас никогда не было рассеянного склероза. Да, такое действительно возможно – даже если диагноз поставил врач, которому вы безоговорочно доверяете.

Ошибочный диагноз рассеянного склероза – не такое уж редкое явление: например, в 2019 году Марва Кейси и Нэнси Сикотт из США проанализировали 241 пациента с РС, и диагноз оказался ошибочным у 18%, то есть у 43 человек. Важно понимать – исследователи «отменяли» диагноз только тогда, когда были на 100% уверены в том, что он неверный: сколько случаев гипердиагностики Кейси и Сикотт пропустили, узнать, к сожалению, невозможно. Что выяснили исследователи? Прежде всего – то, что при постановке ошибочных диагнозов была проигнорирована люмбальная пункция: она либо вообще не делалась, либо ее отрицательный результат был отброшен как «неинформативный».

О «неинформативной» люмбальной пункции

Как вы уже поняли, рассеянный склероз со всех сторон окружен заблуждениями, но нигде это не проявляется так сильно, как в анализе спинномозговой жидкости. Именно здесь живет главная диагностическая путаница – разросшаяся во все стороны, сложная и многогранная. Я постараюсь объяснить все так, чтобы вы смогли это понять, а потому буду немного упрощать и использовать неидеальные метафоры. Будет непросто, но если вы внимательно все это обдумаете, на многие заблуждения и мифы о люмбальной пункции прольется свет.

Итак, у каждого из нас есть спинномозговая жидкость – ликвор. Она омывает головной и спинной мозг, а потому защищена от всего остального организма фильтром – гематоэнцефалическим барьером. Если барьер повреждается и начинает пропускать лишнее, это всегда повод для беспокойства, но далеко не всегда РС: нарушение барьера может вызывать что угодно – инфекции, травмы, воспаления и разнообразные аутоиммунные заболевания.

Если гематоэнцефалический барьер поврежден, лимфоциты проникают в ликвор. Не переживайте – само по себе это не так уж опасно: клетки крови в ликворе встречаются и у здоровых людей. Чаще всего они выполняют там свою обычную работу: ищут вирусы, бактерии, погибшие клетки и другой «мусор». Через некоторое время барьер восстанавливается, и ситуация возвращается к норме – в том числе на результатах МРТ. «Горящие очаги» появляются именно из-за нарушенного барьера, и как только он заживает, они тускнеют или совсем перестают светиться.

В одном микролитре крови содержится от 1 до 4 тысяч лимфоцитов, в одном литре – от 1 до 4 миллиардов, а всего в крови – от 5 до 20 миллиардов. Еще одно распространенное заблуждение: лимфоциты – это клетки крови, но большая их часть находится вне крови. Основная масса сосредоточена в лимфатических узлах, селезенке, тимусе, слизистых оболочках и других органах иммунной системы. Общее число лимфоцитов в организме оценивается в 1-2 триллиона, так что кровь – лишь малая часть их огромной популяции. Во время борьбы с инфекцией организм способен производить огромное количество лимфоцитов путем деления активированных клеток, так что их армия может быстро вырасти.

Часто ли рождаются бракованные лимфоциты? Постоянно, но обычно они быстро устраняются – для этого существуют механизмы контроля, которые заставляют дефектную клетку совершить «клеточное харакири». Иногда, однако, бракованная T-клетка проскальзывает через все ступени защиты, выживает и поселяется в лимфоузле – тогда она может стать причиной аутоиммунной реакции. Если впоследствии T-клетка смогла пробраться в ткани мозга и приняла миелин за врага, она выделяет сигнальные молекулы и зовет подкрепление. До четверти клеток в составе этого подкрепления составляют B-лимфоциты, которые вскоре после активации начинают превращаться в «плазматические клетки».

Сколько плазматических клеток формируют очаги по производству антител в мозговой ткани пациентов с РС? От сотни до нескольких тысяч, и обычно они происходят из нескольких десятков клональных линий B-лимфоцитов. Это ни в коем случае не значит, что в воспалении участвуют только несколько десятков клеток – речь идет о типах IgG-антител, то есть о «специфичностях» (грубо говоря, разновидностях) рецептора BCR попавших в мозг B-клеток. Каждое из этих антител может вырабатываться сотнями потомков одной исходной B-клетки, поскольку B-лимфоциты способны активно размножаться, расширяя свои линии продукции иммуноглобулинов. Таким образом, число клонов является дискретным, тогда как интенсивность их работы может варьироваться в широких пределах. Числа здесь страшные: одна-единственная плазматическая клетка способна производить порядка 2000 антител в секунду.

В организме взрослого человека примерно 150 мл спинномозговой жидкости. При люмбальной пункции забирают 10 мл – около 6% общего объема, что значительно больше 0.1-0.2%, которые берут для анализа крови. Для определения типа синтеза антител используется всего 2-3 мл, а остальное – для цитологического, биохимического и инфекционного анализа. Главная проблема пункции в другом: ликвор требует бережного хранения и быстрой доставки. Даже при правильной температуре длительное ожидание запускает распад клеток крови, оказавшихся в ликворе. Вне живого организма эти клетки быстро погибают, их внутренний белковый хаос выливается наружу и забивает тестовый гель, делая результат нечитаемым. К слову, не переживайте о потерянных 6%: ликвор в организме обновляется постоянно и довольно быстро – ежедневно мозг вырабатывает примерно пол-литра этой жидкости.

Итак, анализ. Чтобы понять, сколько клонов B-клеток производят антитела и насколько интенсивно, нужно их как-то рассортировать. Для этого используют метод изоэлектрофокусирования – специальный лабораторный прием, который разделяет иммуноглобулины по их «изоэлектрической точке», то есть по уровню кислотности, при котором электрический заряд антитела равен нулю. Грубо говоря, ликвор выливают на гель с градиентом pH, и антитела разных клонов теряют заряд при разном уровне кислотности, а потому распределяются по гелю в «олигоклональные полосы», отражающие принадлежность к конкретной клональной линии B-клеток. Каждая полоса – это след работы отдельного клана аутоиммунных охотников, производящих соответствующие рецептору их прародителя антитела.

Думаю, пора сделать паузу и провести аналогию, о которой я писал в первом абзаце. Представьте ликвор как зону боевых действий, а активированные аутоиммунные B-лимфоциты – как бойцов с пулеметами, причем пулемет у каждого бойца заряжен патронами своего цвета. Эти бойцы-лимфоциты могут размножаться путем деления, но пулеметы и патроны у копий будут такими же, как у оригиналов, так что оставленные на поле боя гильзы-антитела тоже будут специфичными. Если разложить эти гильзы по разным участкам поля боя, то по их количеству можно понять, насколько активно стрелял из своего пулемета тот или иной боец-лимфоцит вместе со своими многочисленными клонами.

Прежде чем делать какие-то выводы, стоит отметить – примерно в 10% случаев биоматериал непригоден к анализу и не показывает четких полос. Это случается из-за проблем с транспортировкой, когда материал до лаборатории доезжает испорченным – в ликворе «лопаются» лимфоциты, их внутренний белковый хаос выливается наружу и забивает гель, делая результат нечитаемым. Обратите внимание – такое бывает не чаще чем в 10% случаев, но именно поэтому многие врачи-неврологи говорят, что «пункция неинформативна». Впрочем, правда хуже: большинство из них никогда не разбирались, как выполняется этот анализ, и просто транслируют общепринятую в их сообществе позицию. Для сравнения: примерно такой же процент ложноотрицательных результатов показывают анализы на стрептококк, стафилококк, герпес, хламидии и туберкулез. Слышали ли вы когда-нибудь, что эти анализы «неинформативные»?

На этом моменте стоит уточнить неочевидную вещь: обнаруженные в ликворе антитела почти никогда не направлены против белков миелина. Олигоклональные полосы не показывают, сколько пептидов нервной изоляции попали под атаку – они лишь являются признаком того, что в тканях мозга оказались B-клетки, поддерживающие аутоиммунный процесс. Основная негативная роль B-клеток в патогенезе рассеянного склероза – выделение отравляющих веществ и презентация антигенов. Что до антител, то большинство из них не специфично к миелину, однако их наличие подтверждает, что в тканях мозга идет активный аутоиммунный процесс. К слову – статистическая вероятность того, что наличие ОКП в случайно взятом ликворе является следствием именно рассеянного склероза, составляет примерно 65%.

Кстати, направленные против белков миелина антитела внутри мозга обычно есть, просто до ликвора они добраться не успевают. Специфичные к миелину плазматические клетки окружены целевым антигеном буквально со всех сторон, и их патроны успевают найти свою цель до того, как окажутся в спинномозговой жидкости. Это называют «эффектом губки»: как только антитело покидает фабрику, оно тут же, «не отходя от кассы», встречает целевой антиген: миелина в мозге огромные объемы, и он работает как губка, мгновенно поглощая все нацеленные на него антитела. Вот такая ирония: важный анализ для выявления рассеянного склероза содержит все подряд антитела – кроме тех, которые участвуют в разрушении миелиновой оболочки.

Еще один момент, подтверждающий неоднозначность иммунитета: примерно в 5% случаев болезни B-клетки не формируют «доминантные клональные линии», что приводит к отсутствию заметных ОКП в анализе ликвора. В этом случае воспаление в мозге называется «поликлональным», что значит, что в нем участвуют сотни семейств B-клеток, каждое из которых производит умеренное количество антител – на геле они распределяются равномерно и не выстраиваются в видимые глазу полосы. Таким образом, даже при идеально проведенном анализе ликвора «1-й тип синтеза» оставляет вероятность того, что рассеянный склероз внутри мозга все же развивается – по «поликлональному сценарию». Вполне вероятно, что именно из-за этого исключения и сформировалось общественное мнение о бесполезности люмбальной пункции.

Итак, пункция – очень даже информативный анализ, но и проблем с ней немало. Главная трудность – не в самом анализе, а в том, насколько быстро и аккуратно водитель доставит образец в лабораторию. Если после случайного МРТ с горящими очагами ваша пункция показала 1-й тип синтеза (отсутствие ОКП), вы не испытываете симптомов, а невролог сказал «вот вам интерфероны, они помогут», знайте – вторая пункция существенно снизит вероятность «пропущенного» из-за испорченного биоматериала диагноза. Да, это больно и неприятно, но разве это хуже, чем до конца жизни лечиться от несуществующей болезни? Тем не менее – нельзя забывать и о том, что вы можете оказаться среди 5% людей, РС которых не приводит к появлению ОКП. К слову, как вы могли понять из описания анализа, получить несуществующие ОКП без лабораторной ошибки едва ли возможно. Однако это вовсе не значит, что «2-й тип синтеза» автоматически означает РС. Наличие ОКП – не эксклюзивный штамп рассеянного склероза: олигоклональные полосы встречаются и при других воспалительных заболеваниях ЦНС.

В контексте рассеянного склероза главными результатами являются 1-й и 2-й типы синтеза. 1-й тип – норма, 2-й тип – олигоклональный, характерный для РС. С целью проверить, насколько хорошо мои товарищи по несчастью разбираются в результатах пункции, я сделал опрос: «Какой результат пункции является результатом здорового человека?». Вариантов ответа было три: 1-й тип синтеза, 2-й тип синтеза и отсутствие синтеза. Нет-нет, последнего в природе не существует – пункцией здорового человека считается 1-й тип. Тем не менее, 40% из нескольких сотен проголосовавших выбрали «отсутствие» – вероятно, эти люди были уверены в том, что для РС характерны 1-й или 2-й типы синтеза, как и сказали им неврологи. О том, что 1-й тип синтеза – отрицательный результат анализа ликвора, знает менее половины российских пациентов с РС.

Опрос «какой тип синтеза показала ваша люмбальная пункция?» показал результаты: 2-й тип синтеза – 30%, 1-й тип – 20%, не делали пункцию – 39%, другое – 11%. Поскольку 3-го типа (ОКП и в ликворе, и в сыворотке крови), который тоже встречается при склерозе (около 5-7% пациентов), в реальной жизни я не встречал, я, честно говоря, затрудняюсь сказать, что имели в виду выбравшие «другое». Между 1-м и 2-м типами ответы распределились 3:2, что соответствует 60% и 40%, так что цифры вполне однозначно говорят о том, что значительная часть опрошенных лечится от несуществующей болезни. Трудно сказать, как распределились бы результаты в группе «не делали пункцию», но мне почему-то кажется, что там перекос в сторону 1-го типа должен быть сильнее. Не удивительно, что очередной опрос показал: 65% пациентов считают пункцию неинформативной – они не знают, почему, просто им так сказали врачи.

К слову, в интернете бытует мнение, что пункция показывает второй тип синтеза только спустя несколько лет после начала болезни – это неправда. После прохода первой Т-клетки в мозг ей остается только выделить сигнальные вещества, чтобы позвать в очаг воспаления B-клетки. Попав внутрь мозговой ткани, B-клетки активируются и размножаются – плазматические клетки появляются регулярно, и штамповка антител начинается уже в первые месяцы болезни. Примерно через 3-6 месяцев после первичного прорыва ГЭБ выработанных антител достаточно для построения олигоклональных полос, а вот до симптомов болезни еще далеко – обычно они проявляются лишь спустя 5-10 лет после начала процесса демиелинизации. Даже если вам повезет попасть на МРТ до того, как B-клетки размножатся и создадут фабрики антител, зарождающиеся очаги будут выглядеть как крошечные точки – их вряд ли сможет заметить даже очень хороший радиолог.

Если бы где-то в России открылся центр, где образец ликвора можно было бы поместить на градиентный лист сразу после забора и очистки, точность анализа по поиску олигоклональных полос была бы близка к идеалу. Иными словами, чтобы решить эту проблему, нужно всего лишь доставлять в места проведения анализа пациентов, а не биоматериалы – это непросто, но, учитывая влияние диагноза на всю последующую жизнь, вполне выполнимо. Идея простая, но в жизнь ее никто воплощать не спешит. Почему? Я думаю – потому что индустрия лечения рассеянного склероза уже стабилизировалась вокруг очагов на результатах МРТ, и никто не хочет раскачивать эту лодку. Кроме того, судя по всему, мало кто из неврологов потрудился разобраться, что это за анализ и почему он может быть «неинформативным».

О течениях и «континууме» рассеянного склероза

Если вы внимательно читали раздел первой главы, посвященный патогенезу рассеянного склероза, то должны были понять – эта болезнь существует столько же лет, сколько человечество. Случайное формирование рецепторов лимфоцитов, за которое отвечает V(D)J-рекомбинация, появилось задолго до того, как рыбы вышли из воды – не менее 500 миллионов лет назад, и аутоиммунные заболевания должны были неизбежно появиться вместе с этим эволюционным нововведением. Вирус ВЭБ, который сегодня считается одним из главных триггеров РС, тоже не новичок – он появился около 12 миллионов лет назад. Честно говоря, трудно даже представить, как объясняли симптомы рассеянного склероза врачеватели древности – вероятно, через проклятия, колдовство и разгневанных богов. Впрочем, это все в далеком прошлом: давайте перенесемся в 1868 год, когда Жан-Мартен Шарко впервые описал рассеянный склероз.

Шарко – кстати, первый в истории профессор неврологии – видел пациентов с РС слишком поздно, когда симптомы болезни уже нельзя было пропустить. Дело было примерно за сотню лет до появления МРТ аппаратов, так что очаги демиелинизации он мог увидеть только на вскрытии, и ему оставалось лишь наблюдать за больными. Видел он то, что пациентам становилось хуже и только хуже – длительное, монотонное, безжалостное ухудшение. Он описал главные «приметы» болезни, но сделать ничего для пациентов не мог. Шарко не понимал, что и почему разрушает мозг больных, но у него не было сомнений в том, что болезнь прогрессирующая и неизлечимая – его наблюдения подтверждали, что после начала рассеянного склероза движение по этой страшной дороге открыто только в одну сторону.

Концепция Шарко начала трещать по швам уже в 1920-х годах: болезнь стали выявлять на более ранних стадиях, и врачи с изумлением обнаружили, что после яростных вспышек симптомы могут полностью исчезать. Неврология погрузилась в пучину терминологического хаоса длиной в столетие. Немецкий невролог Отфрид Ферстер и его коллеги первыми заговорили об «интермиттирующем» (с перерывами) характере недуга, но четкого названия этому феномену дано не было. К середине XX века врачи начали соревноваться в лингвистическом творчестве, пытаясь наперебой упаковать непредсказуемость РС в звучные ярлыки. Медицинские карты наводнили десятки диагнозов: от «острого злокачественного склероза Марбурга», при котором человек сгорал за месяцы, до «доброкачественного склероза МакАльпина», при котором у пациента годами не наступала инвалидность. Даже в 1983 году, когда комитет Чарльза Позера попытался навести порядок, они смогли стандартизировать лишь критерии диагностики, разделив РС на «достоверный» и «вероятный». Проблема типов течения осталась нетронутой, и ученые в США не понимали своих коллег в Европе. Фармакология топталась на месте: было невозможно проводить клинические испытания лекарств, пока исследователи спорили об именах врага, который менял маски на разных этапах своей жизни.

Лингвистический раскол продолжался до 1996 года, пока «Международный консультативный комитет по клиническим испытаниям РС» под руководством профессора Фреда Лублина не заставил мир заговорить на одном языке. Лублин пошел по пути жесткого прагматизма: его команда разослала подробные опросники 186 ведущим неврологам из 18 стран мира. Собрав и оцифровав мнения главных умов планеты, Комитет вывел консенсус, разом похоронивший десятки субъективных терминов прошлого. Мир рассеянного склероза разделили на четыре изолированные комнаты. Первую занял «ремиттирующе-рецидивирующий склероз» (РРРС) с его четкими вспышками и ремиссиями. Вторую – «вторично-прогрессирующий» (ВПРС), где после периода атак болезнь начинала медленно и непрерывно наступать. Третью – «первично-прогрессирующий» (ППРС), при котором ухудшение шло с самого первого дня без всяких откатов. Четвертую, самую редкую, отдали «прогрессирующему склерозу с обострениями» (ПРС). Фред Лублин прекратил всеобщий хаос: отныне любой врач в Токио, Париже или Нью-Йорке, открывая медицинскую карту, видел одинаковые буквы. Фармацевтические компании получили четкие правила игры и смогли запустить испытания лекарств, и никто не подозревал, что эта стройная система – не более чем иллюзия.

Строгая бумажная идиллия 1996 года продержалась семнадцать лет, пока развитие технологий не вынудило комитет Фреда Лублина пойти на пересмотр собственных правил. В 2013 году ученые признали: старая классификация была слепой, ведь она оценивала лишь внешние симптомы, полностью игнорируя происходящее внутри черепной коробки. С появлением мощных МРТ-аппаратов стало ясно, что болезнь может годами «молчать» клинически, но при этом непрерывно выжигать новые участки мозга. Лублин обновил систему, безжалостно ликвидировав редкий четвертый тип (ПРС) и внедрив жесткие маркеры – дескрипторы активности и прогрессирования болезни. Отныне типы течения перестали быть статичными ярлыками: РС стали делить на «активный» и «неактивный», оценивая наличие свежих очагов на снимках. В эту же эпоху на доске появились новые игроки – «клинически изолированный синдром» (КИС), фиксирующий первый неврологический звоночек, и «радиологически изолированный синдром» (РИС), когда симптомов еще нет, но томограф уже видит бляшки.

Медицина отчаянно пыталась сделать свои бумажные комнаты более гибкими, но это лишь оттягивало неизбежное – новые данные клинических исследований готовили для классификации Лублина альтернативу: PIRA, «прогрессирование, независимое от активности обострений». Долгое время врачи верили, что на этапе ремиттирующего склероза инвалидизация нарастает исключительно мелкими шагами во время обострений болезни. Однако масштабные исследования последних лет, перелопатившие данные десятков тысяч пациентов, вскрыли пугающую правду. Оказалось, что даже когда у человека годами нет вспышек симптомов, а МРТ-снимки остаются чистыми, рассеянный склероз продолжает тихо и монотонно выжигать нервную систему изнутри. Вялотекущая нейродегенерация, как выяснилось, отвечает за 80-85% случаев долгосрочного ухудшения функций организма. Эта скрытая атрофия не ждет, пока пациенту сменят тип течения на «вторично-прогрессирующий» – она запускается с первого дня болезни, превращая разделение РС на течения в бюрократическую условность.

Представьте спинной мозг как шоссе с десятком полос: вы спокойно едете по своей полосе, слушаете любимую музыку и даже не задумываетесь о состоянии асфальта. Когда рассеянный склероз атакует вашу полосу, вы заезжаете в яму и чувствуете первое «обострение» – чтобы снова почувствовать себя хорошо, достаточно получить пульс-терапию и сменить полосу. Плавное расширение очага заставляет вас менять полосы регулярно, но до тех пор, пока полос хватает для всех участников движения, вас это не напрягает, и вы отмечаете у себя «ремиттирующее течение». Время от времени вы попадаете в ямы – врачи фиксируют «обострения» и тушат их гормонами. Когда ямы появляются на половине дороги, автомобили начинают массово перестраиваться и движение замедляется – уверен, вы были в такой ситуации. Настоящая проблема, однако, появляется тогда, когда полос остается критически мало – начинается страшная пробка, и некоторые водители выходят из машин, чтобы выкурить сигарету. Тем не менее, терминальная катастрофа происходит в момент, когда оказывается, что шоссе впереди перекрыто. Движение полностью останавливается, и врач произносит страшные слова – «вторично-прогрессирующий склероз». Впрочем, если ваш автомобиль оснащен выдающейся подвеской или если вы ехали по удачной полосе, вы могли не замечать эти ямы – в этом случае склероз классифицируют как «первично-прогрессирующий».

С головным мозгом ситуация примерно такая же, только представить его нужно не как шоссе, а как огромную площадку, на которой собираются любители «дрифта». Эта площадка – поистине гигантская, и места объезжать ямы здесь намного больше – именно это обуславливает лучшую «нейропластичность» головного мозга в сравнении со спинным. Это отчасти объясняется и количеством нейронов – в головном мозге их 86 миллиардов, а в спинном – лишь 15 миллионов. Важно и то, что 25% аксонов головного мозга вовсе не покрыты миелином, тогда как в спинном мозге – лишь 5-10%.

После пересмотра классификации 2013 года потребовалось еще десятилетие, чтобы передовые неврологи признали: концепция «изолированных комнат» Лублина не просто устарела, она вредит пациентам. Настоящий тектонический сдвиг в сторону «континуума» произошел в октябре 2024 года на главном европейском конгрессе ECTRIMS в Копенгагене, когда международная группа экспертов официально представила масштабный пересмотр диагностических критериев МакДональда. Профессор Ксавьер Монтальбан и его коллеги нанесли удар по бюрократическому дроблению болезни. Правила 2024 года стерли фундаментальную границу между ремиттирующим и прогрессирующим склерозом, объединив их в единую диагностическую рамку – «континуум».

РС был объявлен неделимым биологическим процессом, который равномерно течет сквозь всю жизнь человека. Практическая медицина, наконец, осознала: пока больной с РРРС использует ПИТРС первой линии и радуется «чистым» снимкам, медленный пожар PIRA продолжает выжигать свободные полосы его шоссе. Эта революция сдвинула старую философию лечения. Тактика эскалации, когда сильные препараты вроде Окревуса или Кладрибина берегли «на черный день», дожидаясь официального перехода во вторично-прогрессирующую стадию, была признана опасным заблуждением. Новая парадигма требует атаковать болезнь максимально мощными средствами сразу после первого звоночка. Цель – заблокировать скрытую дегенерацию и заасфальтировать дорогу до того, как машины встанут в глухую, неизлечимую пробку.