Рассеянный склероз. Все, что вам нужно знать

Скучно, монотонно, кропотливо: приходится идти вдоль гигантской стены, на которую главный архивариус вывесил портреты миллионов мирных граждан. Если один из портретов оказывается копией фоторобота, полицейский молча достает табельное оружие и стреляется. Ничего не сделаешь – ему не повезло. Его рецептор оказался аутоиммунным, от него одни проблемы, ему нет места в этом мире. В учебке «Костный мозг» обстановка лучше: если первый фоторобот признан опасным, двоечнику дают карандаш и ластик – разрешают стереть нос и перерисовать подбородок. Однако если после этого фоторобот снова совпадает с лицом мирного жителя – финал тот же. Примерно так работает механизм «центральной толерантности»: на работу выходят только те, кто не собирается охотиться на мирных жителей. Схема работы иммунитета гениально проста – он уничтожает все, кроме клеток собственного организма.

Числа огромные, процент брака – хуже, чем на фабрике поддельных айфонов. Всех досмотреть нереально. Ежедневно из молодого тимуса выходит 50 миллионов лимфоцитов, пара-тройка миллионов – с фотороботом, похожим на мирного жителя. Иными словами, каждый двадцатый сотрудник иммунной полиции – «оборотень в погонах». Чтобы вам не показалось, что вы что-то неправильно поняли: каждый Божий день молодой тимус выпускает в кровь два-три миллиона T-лимфоцитов, которые могут начать атаковать собственные ткани, в этом нет абсолютно ничего ненормального. Аутоиммунная реакция начинается не когда рождаются бракованные клетки – она начинается тогда, когда система контроля не справляется.

Не забывайте, наш полицейский туп и ограничен. Он даже не смотрит по сторонам – он может опознать преступника лишь тогда, когда его продемонстрирует коллега-разведчик, «дендритная клетка». Эта коллега, кстати – настоящая хамка: тащит в участок всех без разбора, она вообще не отличает мирных граждан от шпаны. А зачем ей разбираться? Все полицейские, которые могли перепутать преступников с мирными жителями, должны были застрелиться на выходе из учебки. Дендритная клетка отрезает кусочки от всего подряд, «ее хата с краю» – приехав в участок, она демонстрирует полицейским тысячи собранных улик. В роли полицейского участка, как вы могли догадаться, выступает лимфоузел – обычно встреча копов и разведчиков происходит именно там.

Давайте сделаем паузу и закрепим прочитанное. Первое – ежедневно рождаются миллионы «аутореактивных» лимфоцитов, их рецептор может перепутать преступника с мирным жителем. Большую часть времени эти полицейские проводят в отделениях – в лимфоузлах. Второе – дендритные клетки собирают все, что видят, режут на детали и несут в лимфоузлы, чтобы продемонстрировать лимфоцитам. В этом и заключается основной принцип работы иммунитета. Дендритные клетки предлагают уничтожить все подряд, и лимфоциты с ними согласны – они тоже готовы уничтожать все подряд. Однако организм редко разрушает себя – благодаря «центральной толерантности»: большинство аутоиммунных клеток были отбракованы на выпускном экзамене.

Далее – вторая ступень защиты, «периферическая толерантность». Оборотней в погонах – каждый двадцатый. Если бы они арестовывали жителей сразу после встречи с разведчиками, город бы вымер. Чтобы этого не случилось, у периферической толерантности есть еще один элемент безопасности: «костимуляционные рецепторы». Оба участника встречи используют дополнительные индикаторы – химические подтверждения того, что где-то начались военные действия. Логика такая: если кругом мир да любовь, то преступник вовсе не преступник. Мы ведь говорим про лимфоциты, они тупые, они ничего не соображают. Схема проста – если преступник никому не мешает, то пусть живет.

Если сигналы костимуляции активны, все просто – надо клонироваться и уничтожать то, что похоже на фоторобот. Если сигналы не активны, полицейскому приходится признать, что фоторобот бракованный – вероятно, на нем нарисован мирный житель. Он смотрит на распечатку, закуривает сигарету и погружается в глубокие размышления. Теперь перед ним два пути: либо достать табельное оружие и застрелиться прямо сейчас, либо стать защитником мирных жителей – «T-регулятором». Судьбу полицейского решают степень похожести преступника на фоторобот и окружающие химические сигналы.

Если разведчик и полицейский встретились в момент, когда оба были на взводе, начинается «активация лимфоцита». Полицейский перестает выходить на дежурство, запирается в отделении и активно размножается – делением, по 6-8 часов на один раунд. Каждая порожденная копия снабжена таким же фотороботом преступника – рецепторы клонов всегда совпадают с рецептором исходной клетки. Замечали, что во время борьбы с инфекцией разбухают лимфоузлы? Это потому, что полицейские начинают клонироваться. За несколько дней каждый активированный лимфоцит создает армию из 10 000 или даже 100 000 копий. Принципиально важно: армия полицейских клонов выходит из отделения лишь тогда, когда процесс размножения завершен – толпой, уже сформированным отрядом. Если бы они выходили по одному, они бы не смогли создать нужную концентрацию.

Дело в том, что вышедших из отделения клонов встречают регуляторы – те полицейские, которые признали ошибочность своего фоторобота, но не стали стреляться. Соотношение – примерно пять к одному: на 50 000 клонов приходится 10 000 регуляторов. Первая стычка происходит уже на выходе из лимфоузла, вторая – около органа, который клоны собираются атаковать. Регуляторы отбирают у активированных полицейских жизненно важный «интерлейкин-2», и иммунный процесс глохнет.

Откуда регуляторы знают, что перед ними аутоиммунная группировка? Ничего они не знают – они такие же тупые, как лимфоциты-полицейские. Они отбирают интерлейкин у всех подряд, так что для запуска иммунного процесса нужен сильный импульс. Получается что-то вроде «проверки на вшивость»: хочешь бороться с угрозой – сначала докажи, что ты способен пройти сквозь кордоны регуляторов. Те, кому очень надо, пройдут, а если не прошли – значит, не очень-то и хотели.

Таким образом, успешность иммунной реакции зависит от общего уровня воспаления. Если армия клонов маленькая, регуляторы запросто оставят ее без топлива. Как организм умудряется бороться с вирусами при таких сдержках и противовесах? Как всегда – количеством. Например, когда дендритные клетки приносят в лимфоузел обломки вируса простуды, активироваться могут несколько десятков клональных линий полицейских, за несколько дней они наштампуют армию в пару-тройку миллионов клеток, они буквально сметут регуляторов. Если бы аутоиммунная реакция начиналась в мирное время, она бы никогда не начиналась – регуляторные клетки не позволили бы. Сбои в работе иммунитета случаются именно тогда, когда он работает на пределе. Каждый раз, когда вы болеете, вы делаете аутоиммунную реакцию возможной – инфекция создает необходимый воспалительный фон.

Что дальше? Аутоиммунные клетки выходят в кровоток, начинают плавать по организму и искать то, что подходит под рецептор. Хорошо, что их хватает лишь на несколько недель, затем они выдыхаются и перестают быть проблемой. Однако в случае встречи с целевым антигеном ничего хорошего ждать не приходится. Если рецептор соответствует белкам щитовидной железы, начинается тиреоидит Хашимото: лимфоциты разрушают щитовидку, и пациенту приходится до конца жизни принимать L-тироксин. Если рецептор специфичен к стенке кишечника – начинается болезнь Крона, к синовиальной оболочке суставов – ревматоидный артрит, к миелину – рассеянный склероз. Все аутоиммунные болезни начинаются одинаково: лимфоцит, которому следовало быть отбракованным сразу после рождения, активируется, прорывается через все кордоны безопасности и добирается до целевой ткани.

Как один лимфоцит умудряется создать столько проблем? Он ведь уже закончил размножаться, он одинок в своем стремлении разрушать ткани организма. Все просто – после «вторичной активации» он зовет на помощь другие иммунные клетки. Встретив специфичный к своему рецептору антиген, этот полицейский выделяет «цитокины» – сигнальные молекулы, призывающие в очаг воспаления макрофаги. Макрофаги – еще тупее лимфоцитов, они вообще никуда не смотрят. Они начинают беспощадно выжигать территорию, будь то щитовидная железа, кишечник, суставы или мозг. Обломки разрушенных тканей вымываются в кровоток, их подхватывают дендритные клетки, происходит повторная презентация антигенов – «растекание эпитопа». К процессу присоединяются другие разведчики, другие фотороботы, другие полицейские. Без внешнего вмешательства аутоиммунная реакция заканчивается только в одном случае – если цель полностью уничтожена.

Момент, когда полицейский встречает преступника в целевой ткани – начало аутоиммунного процесса. Как остановить аутоиммунный процесс, как исправить эту ошибку? Самый понятный и клинически реализуемый способ – полностью перезагрузить иммунитет. Нужно убить все лимфоциты – плохие, хорошие, нужные, ненужные, а затем создать новые. Нужно стереть иммунную память, нужно заставить организм забыть о совершенной ошибке, нужно подавить иммунитет и дать ему шанс отстроить себя заново – с чистого листа. Как это сделать? Гематологи и иммунологи решили эту проблему около 35 лет назад: «аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток» – вы подробно прочитаете об этом в восьмой главе книги.

Глава 2. Диагностика и оценка прогрессирования РС

«If you don’t know where you’re going, any path can take you there»

Льюис Кэрролл, «Алиса в стране чудес»

Сколько в мире пациентов с рассеянным склерозом?

Это кажется удивительным, но официальной статистики по количеству больных рассеянным склерозом в мире нет – разные регистры и исследования используют разные критерии, охват и методики, и итоговые оценки неизбежно расходятся. Объяснение логичное и простое: у склероза нет диагностического маркера. Склероз не вызывается вирусами, грибками или бактериями, а потому анализы крови делать особого смысла нет. Тестов, которые могут подтвердить или хотя бы опровергнуть наличие рассеянного склероза, к сожалению, не существует.

В общем, узнать количество склеротиков на планете в разное время оказалось совсем не тривиальной задачей. Поиск информации в Яндексе и Гугле не давал практически никаких данных до 2000 года – я даже подумал, что регистрировать случаи РС стали только после того, как у врачей появилась возможность подтверждать диагноз с помощью МРТ, но это оказалось неправдой.

Я был уверен, что за 25 лет, прошедших с момента повсеместного внедрения МРТ для диагностики РС, количество пациентов должно было удвоиться или утроиться, но проверить это возможности не было. В общем, я написал сообщение главному редактору и попросил помощи издательства. Мария оказалась находчивее меня и мгновенно придумала, как решить проблему: воспользоваться помощью ChatGPT, искусственного интеллекта. К слову, в прошлом году я до середины прочитал книгу «Автобиография нейросети», написанную ChatGPT-4. Не могу сказать, что книга мне понравилась, но я однозначно поверил в то, что она действительно была написана искусственным интеллектом. Страшное будущее, показанное нам в последних фильмах о Терминаторе, становится ближе.

Что ж, в отсутствие официальной статистики использование ChatGPT кажется единственным доступным способом быстрой агрегации разрозненных данных. Важно уточнить: нейросеть не выступает в роли «предсказателя будущего», она лишь обобщает официальные статистические данные. Поскольку ChatGPT прекрасно говорит на всех человеческих языках, я попросил ее собрать опубликованные данные из разных стран – отчеты министерств здравоохранения, эпидемиологические обзоры, национальные регистры, крупные метаанализы – и на основе этих источников попытаться оценить, сколько пациентов было на планете в 1980 году. Для протокола –нейросеть сказала, что эта задача трудновыполнима, так как стандартизированной системы учета таких заболеваний тогда не было. Разумеется, 1980 годом я не ограничился.

Количество пациентов с РС в мире (по оценке искусственного интеллекта):

1980 год: от 0,8 до 1,0 млн

1990 год: от 1,1 до 1,3 млн

2000 год: от 1,5 до 2,0 млн

2010 год: от 2,1 до 2,3 млн

2020 год: 2,8 млн

2025 год: от 3,2 до 3,5 млн

Думаю, тенденция к быстрому увеличению видна даже далеким от математики людям. Получив эту статистику, я не мог не задать нейросети вопрос: «Основываясь на статистических данных о заболеваемости, спрогнозируй количество больных рассеянным склерозом в мире в 2100 году?». ChatGPT похвалила меня за необычный вопрос, а затем сделала прогноз.

Базовый сценарий (вероятность 50-60%) предполагал, что в лечении рассеянного склероза ничего не изменится и что улучшится только диагностика – в этом случае количество пациентов к 2100 году достигнет 13-14 миллионов. Пессимистичный сценарий, вероятность которого нейросеть оценила в 20-30%, предполагал рост количества больных до 30 миллионов. Существовал и оптимистичный сценарий: появятся новые медицинские технологии, в том числе из раздела генной инженерии, а также – значительно улучшится дифференциальная диагностика. В этом случае в 2100 году на планете будет 6,2 миллиона пациентов с РС, но вероятность такого исхода составляла лишь 10-20%.

Как человек, любимым предметом которого была математика, я глубоко убежден, что цифры не врут. Напротив, использование математически обоснованных моделей чаще всего дает самые точные прогнозы – разумеется, при условии, что в исходные данные не закралась ошибка. Более того – если математически обоснованная модель прогнозирует несусветную чушь, то ошибка почти наверняка кроется именно в исходных данных.

Основанный на официальных числовых данных базовый прогноз Chat-GPT (вероятность 50%) предполагал, что к 2200 году на планете будет около 100 миллионов случаев РС, а пессимистичный прогноз (вероятность 20%) говорил, что количество пациентов увеличится до 270 миллионов. Да, я тоже подумал про пропорциональное увеличение численности населения планеты. Однако те же математические модели говорили, что население планеты в 2200 году будет составлять от 8 до 10 миллиардов человек.

Итак, искусственный интеллект предположил, что при сохранении тенденций последних лет в 2200 году из 10 миллиардов живущих на планете людей в базовом сценарии будет 100 миллионов больных РС, а в пессимистичном – 270 миллионов. Пессимистичный сценарий предполагал, что в 2200 году рассеянным склерозом будет болеть один человек из тридцати семи, в 2500 году – каждый шестой, а примерно к 3400 году склероз будет диагностирован у всех людей без исключения.

Когда я спросил «А тебя не смущает, что твой прогноз предполагает, что к 2200 году относительное количество пациентов с РС увеличится в 20-30 раз?», нейросеть ответила «Очень уместное замечание – и да, это действительно вызывает вопросы». Вскоре после этого она значительно скорректировала прогнозы, а после еще пары уточнений и подколов сказала, что «хватит с нее этих глупостей» и что количество пациентов с РС на нашей планете никогда не будет превышать 15 миллионов, что бы ни случилось, и точка. Кажется, у меня получилось обучить нейросеть!

Очевидно, что подобные выводы не описывают реальность, а лишь демонстрируют несостоятельность исходных данных. Модель, основанная на числах без использования здравого смысла, редко дает хороший прогноз, но цели сделать такой прогноз у меня не было. Дело в другом – эта модель однозначно показывает, что в системе диагностики РС есть ошибки. Мой следующий вопрос: «С учетом твоих последних ответов, как ты считаешь, какому проценту людей диагноз G35 поставили ошибочно?». Нейросеть похвалила меня за необычный вопрос и вполне однозначно сказала, что цифры (вкупе с десятком исследовательских работ, ссылки на которые она приложила к ответу) говорят, что в последние годы диагноз РС ставится ошибочно в 25-30% случаев.

Об «активных очагах демиелинизации» на результатах МРТ

Сегодня в это трудно поверить, но 40 лет назад в клинической практике не существовало технологий, позволяющих увидеть, что происходит внутри живой мозговой ткани. Человек с непонятными неврологическими симптомами приходил к врачу, проходил долгий и нудный осмотр, а затем уходил домой без диагноза. Не было критериев Макдональда, не было контрастного усиления, не было «очагов демиелинизации» – точнее, они существовали, но обнаружить их можно было только на вскрытии. До появления МРТ пациент мог годами чувствовать недомогание, но не имел возможности узнать, какие процессы разворачиваются внутри его черепной коробки.

Одним из первых, кто связал странные неврологические симптомы с изменениями в мозге, был Жан-Мартен Шарко. В 1868 году он наблюдал пациентку с дрожанием, нистагмом и нарушением речи, а после ее смерти провел вскрытие и обнаружил в белом веществе мозга характерные «бляшки». Именно Шарко ввел термин «sclérose en plaques» – рассеянный склероз – и предположил, что за внешними проявлениями болезни скрывается патология мозга. С этого момента началась почти столетняя эра, когда РС диагностировали без МРТ, без анализа ликвора и без инструментальных подтверждений. Диагноз ставился на основе симптомов, их динамики и клинического опыта врача. В течение десятилетий рассеянный склероз оставался «диагнозом исключения» – отголоски этого подхода лежат в основе международных диагностических протоколов и сегодня.

Первой успешной попыткой систематизировать постановку диагноза стали предложенные в 1965 году «критерии Шумахера». Согласно им, диагноз можно было ставить только при наличии как минимум двух обострений, длящихся более 24 часов и разделенных интервалом не менее месяца, а также при наличии объективных неврологических признаков поражения минимум двух отделов центральной нервной системы. Дополнительно учитывались возраст пациента (от 10 до 50 лет) и отсутствие альтернативных объяснений симптомов. Критерии подчеркивали важность оценки состояния и неврологического осмотра, а не инструментальных данных, и требовали от врача высокой квалификации, опыта и готовности к длительному наблюдению.

Без МРТ диагноз ставился буквально «на глаз». Все зависело от того, насколько врач умел наблюдать и интерпретировать симптомы: нистагм, асимметрия, патологические знаки стопы, координация, походка, чувствительность – любая деталь могла оказаться ключевой, но только в контексте всей картины и ее изменений с течением времени. Врачам приходилось знать своих пациентов не только по записям в медицинских картах, но практически лично – иначе уловить ускользающую динамику болезни было невозможно.

Осмотр редко ограничивался одним визитом, наблюдение растягивалось на месяцы или даже годы. Врачу приходилось по памяти сравнивать сегодняшние симптомы с тем, что было полгода назад и год назад, а в идеале – еще и регулярно оценивать состояние пациента в контексте погоды, утомления, стресса и других внешних факторов. Ошибиться и найти рассеянный склероз у здорового человека было легко, проглядеть болезнь – тоже, объективно подтвердить или опровергнуть диагноз – невозможно. Разумеется, у такой системы не было ни единого шанса стать устойчивой: в ней было слишком много субъективного и индивидуального.

Лишь в конце 1960-х годов появился первый биомаркер – «олигоклональные полосы» в спинномозговой жидкости. Выявление ОКП стало первым подтверждением специфического воспаления в ЦНС, связанного с рассеянным склерозом, до этого момента диагноз был исключительно «клиническим», то есть ставился после осмотра и наблюдения. С появлением возможности отличить интратекальный (внутримозговой) синтез антител от общего иммунного ответа диагностика РС сделала гигантский шаг вперед – в ликворе 95% пациентов с диагнозом РС выявлялись «олигоклональные IgG-полосы».

Первая попытка стабилизировать систему наткнулась на две проблемы. Прежде всего, получение спинномозговой жидкости с помощью «люмбальной пункции» – малоприятная процедура, она не на 100% безопасна и нередко приводит к длительным побочным эффектам. Вторая проблема возводит первую в куб: около 10% анализов спинномозговой жидкости дают ложноотрицательный результат.

Вероятность ошибки в 10% – слишком много для такого диагноза. Врач снова оказывался в ситуации, когда решающим становилось не то, что говорит лаборатория, а то, что подсказывают опыт и интуиция. А что делать, если ты – молодой врач, столкнувшийся с пациентом, симптомы которого похожи на РС, но не до конца? А если учебник говорит одно, а новая редакция клинических рекомендаций – другое? А если пункция «чиста», но перед глазами – типичная картина склероза? Что делать, если уверен только на 70%, но пациент настаивает хоть на каком-нибудь диагнозе и отказывается уходить? Или наоборот, если пациент боится склероза как смертного приговора, а врач не может сказать ни «да», ни «нет»?

Появление МРТ не просто стало революцией – это в корне изменило природу постановки диагноза. Теперь «очаги демиелинизации» и «рассеянный склероз» стало можно увидеть на экране, что существенно упростило работу врачей. Путь от первого экспериментального снимка мозга в 1981 году до полной стабилизации системы занял ровно двадцать лет: в 2001 году были приняты критерии Макдональда, которые юридически приравняли появление белых пятен на томографе к реальным клиническим атакам.

29 декабря 1972 года капитан и второй пилот рейса EA-401 компании Eastern Airlines в течение девяти минут пытались выяснить, почему не горит лампочка, указывающая на закрытие шасси. Они кричали друг на друга, они крутили лампочку, спорили, звонили в техотдел, и в какой-то момент случайно задели штурвал, в результате чего автопилот снял блокировку высоты и увел борт с заданного курса. Самолет врезался в болотистую местность Флориды, погиб 101 пассажир из 176 – исключительно потому, что капитан и второй пилот зациклились на мигающей лампочке и доверились приборам. В кабине самолета, который в течение 9 минут последовательно падал в болото, находилось 3 высококлассных профессионала, и все предпочли довериться автопилоту, а не собственным ощущениям. Я призываю вас проверить это самостоятельно – к сожалению, «Катастрофа L-1011 в Эверглейдсе» действительно случилась.

К чему я это? Автоматизация – это прекрасно, но только если система лишена возможности ошибаться. Часто ли ошибаются автоматизированные системы? Первые автопилоты Tesla регулярно врезались в припаркованные машины, точно блондинка из анекдота. В 2003 году американская система ПВО Patriot, действуя в автоматическом режиме, приняла британский самолет за вражеский и уничтожила его, пилот и штурман погибли. В 2010 году на фондовом рынке США биржевые боты начали массово распродавать активы из-за ложного сигнала – обвал произошел за минуты, рынок потерял миллиарды. В 2020 году автоматическая система дозирования инсулина от Medtronic начала сбоить, и пациенты по всему миру оказались в состоянии тяжелой гипо- или гипергликемии. Во всех этих случаях была виновата единичная ошибка, ставшая возможной из-за неидеальной настройки параметров. С выявлением диагноза РС по результатам МРТ ситуация оказалась хуже: ошибка встроилась в процесс постановки диагноза и превратилась в часть стандарта, создав иллюзию стабильной и надежной системы.

Контрастные вещества, используемые при МРТ, чаще всего основаны на соединениях гадолиния – тяжелого парамагнитного металла. Их задача не в том, чтобы «выявить рассеянный склероз», «показать демиелинизацию» или «оценить тяжесть состояния пациента». Реальная роль гадолиния прозаичнее: контрастное усиление позволяет визуализировать участки, где нарушен гематоэнцефалический барьер. Когда барьер воспаляется и становится проницаемым – что случается при РС, опухолях, инфекциях, травмах и еще десятке состояний – молекулы гадолиния просачиваются в ткань мозга и делают эти места яркими на Т1-взвешенных снимках.

Нарушение гематоэнцефалического барьера наблюдается при самых разных состояниях – инсультах, ангиомах, вазогенном отеке, васкулитах, травмах и посттравматических воспалениях. Подобное также встречается при других аутоиммунных болезнях мозга – системной красной волчанке, саркоидозе, болезни Бехчета. Кроме того, контрастные очаги характерны для радиационного некроза, послеоперационных изменений, активной фазы прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и гранулематозных процессов. Ключевое – яркие участки на МРТ не «показывают рассеянный склероз» и не подтверждают диагноз. Контраст лишь указывает на нарушение мозгового барьера, которое может возникать при десятках разных заболеваний.

Вероятность того, что горящие на МРТ очаги действительно связаны с рассеянным склерозом, зависит от контекста: по данным PubMed, в специализированных неврологических клиниках при обследовании пациентов с подозрением на РС от 50% до 70% таких очагов действительно были обусловлены демиелинизацией. В общей популяции при обычных показаниях к МРТ эта доля падает до 10-20%, и именно поэтому решающее значение для постановки диагноза имеет не само наличие очагов, а их оценка в комплексе с клинической картиной.