Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Эффективность иммунотерапии при различных типах рака и других злокачественных опухолях и целесообразность использования стратегии прецизионной ИТ рака обсуждается в 7-ой главе книги. Причиной низкой эффективности проводимой современной ИТ рака нам представляется методологическая ошибочность существующих технологий, нацеленных на активацию отдельных клеток собственной иммунной системы пациента, которая уже дала «непоправимый сбой» в своей работе. Проиллюстрируем это на еще одной аналогии. Если больной плохо слышит, в связи с органической или морфофункциональной патологией слухового аппарата, то проблема не решится быстрей, если вы будете кричать ему на ухо в мегафон. Проще установить слуховой протез и разговаривать с ним обычным голосом. Также и с иммунной системой у ракового больного – необходимо не только активировать её клетки (ЛАК-клетки, ЦИК-клетки и т.д.), но и искусственно осуществить протезирование противоопухолевой активности за счет иммунокомпетентных клеток здорового человека. Набор этих клеток достаточно известен: натуральные киллеры (NК-клетки), γδТ-лимфоциты, В1-лимфоциты, дендритные клетки (ДК), цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) и тканеспецифические (гемопоэтические, мезенхимальные, нейральные и др.) стволовые клетки (СК).

Начиная с 8 главы, в монографии представлена фундаментальная часть наших исследований, направленная на изучение роли стволовых клеток в иммунологии рака, молекулярно-биологических особенностей гемопоэтической стволовой (ГСК) клетки у различных онкологических пациентов и здоровых доноров. В этой главе обсуждается роль и значение ГСК и НСК в формировании первичного и вторичного иммунного ответа на опухолевые антигены на модели глиобластомы, механизмы формирования опухолевых СК (ОСК). В этом разделе книги анализируются также молекулярно-биологические характеристики ГСК у больных с различными онкологическими заболеваниями, а также обсуждаются установленные нами онкоспецифические особенности экспрессии маркеров мембранной поверхности ГСК человека в оценке толерантности иммунной системы к опухолевым антигенам и их возможную роль в ранней диагностике рака. В этой главе была впервые сформулирована гипотеза иммунной недостаточности организма у онкологического больного и вводятся новые понятия острой и хронической иммунной недостаточности, основанные на изменениях молекулярно-биологических характеристик мембранной поверхности ГСК.

В 9-ой главе монографии описаны основные фундаментальные молекулярно-биологические механизмы формирования онкокоспецифических особенностей клеточной поверхности ГСК у онкологических пациентов. Эта глава также основана на наших собственных экспериментальных и научно-теоретических исследованиях, которые ранее уже были представлены в различных рецензируемых отечественных и зарубежных научных журналах. Здесь же была предпринята попытка систематизировать и обобщить наши многочисленные данные в виде стройной системы авторского научного мировоззрения на эту проблему. Для сравнения с ГСК онкологических больных были представлены инновационные и ранее не опубликованные данные о молекулярно-биологических изменениях мембранного ландшафта ГСК у больных с боковым амиотрофическим склерозом и системной атрофией головного мозга и мозжечка.

В 10-ой главе книги мы публикуем свой авторский способ ранней диагностики рака у человека, основанный на многочисленных данных о профилировании экспрессии маркеров мембранной поверхности ГСК и ГПК у большой когорты (400 взрослых и детей) онкологических больных. Эту работу мы выполнили совместно с д. б. н. Л.Ю. Гривцовой. Выявление определенного, онкоспецифического профиля мембранных белковых маркеров ГСК и ГКП у человека, позволяет говорить о возможности ранней диагностики рака, а точнее ранней диагностике иммунной недостаточности, на фоне которой может развиться рак даже тогда, когда еще количество ОК не превышает допустимого количества (105ОК) и не сформировалась тканеспецифическая принадлежность трансформированных или неопластических клеток. Несомненно, это предположение требует детальной проверки и обсуждения, но сам научный факт существования онкоспецифического профиля нормализованной сигнальной интенсивности белков мембранной поверхности ГСК и ГКП у онкологических больных крайне интересен и важен для дальнейшего исследования.

В 11-ой главе представлены наши собственные данные по изучению роли ГСК в иммунном ответе на ОК. Это работа была выполнена нами совместно со Школой биомедицины Дальневосточного Федерального Университета (отв. исполнитель д. м. н. Брюховецкий И. С.). Нами были проанализированы результаты межклеточного in vitro взаимодействия между ГСК и ГПК и опухолевыми клетками рака легких, рака молочной железы и мультиформной глиобластомы. Были показаны фундаментальные механизмы горизонтального и вертикального переноса белковой информации между взаимодействующими клеточными системами ОК и ГСК.

В 12-й главе анализируется функциональный молекулярно-биологический потенциал ГСК и ГКП in vivo, то есть в условиях экспериментального применения суспензии клеточных систем ГСК и ГКП у экспериментальных животных с модельными опухолями – глиобластомами. Это работа была выполнена по гранту Федеральной Целевой программы и очень хорошо проиллюстрирована данными экспериментальных исследований. Думаю, она будет очень интересна для большинства ученых и практических онкологов и нейроонкологов.

В 13-й главе представлен совместный труд с руководителем лаборатории онкопротеомики ФГБУ НМИЦО им Н.Н.Блохина профессором д. б. н. Шевченко Валерием Евгеньевичем и руководителем клеточной лаборатории Санкт-Петербургского института ядерной физики (Курчатовский центр) к.б. н. М.В. Филатовым, посвященный межклеточному информационному обмену экзосомами опухолевых клеток и иммунокомпетентных клеток крови как возможному способу формирования иммунотолерантности у онкологических больных. Мы изучили содержание белков в экзосомах ОК и экзосомах клеток крови здоровых пациентов и убедительно продемонстрировали, что межклеточный обмен экзосомами между ОК и здоровыми клетками является фундаментальной основой информационного переноса онкоспецифических белков в здоровые клетки иммунной системы, в том числе и ГСК.

В 14-й главе публикуется предложенная нами стратегия искусственного эмулирования (копирования, ремоделирования) противоопухолевой функции иммунной системы. Инновационная стратегия этой прецизионной иммунотерапии (прИТ) рака была реализована нами путем формирования у больного временного эквивалента искусственной противоопухолевой функции иммунитета (ИПОФИ). Термин «эмулирование» взят нами из вычислительной техники и означает копирование определенной функции с одной операционной системы и инсталляция её в другую (поврежденную) операционную систему. Нам представляется, что этот термин очень наглядно и по существу отражает суть предлагаемой биотехнологии прецизионной ИТ опухолей. То есть, наряду с существованием собственного иммунитета у больного создаются новые модули донорского здорового противоопухолевого иммунитета. Фундаментальной основой создания модулей ИПОФИ является временное искусственное формирование в пострадавших от опухоли органах и тканях больного клеточно-гуморальных «костно-мозговых иммуннокомпетентных кластеров» (КМИК), содержащих аллогенные NК-клетки, аллогенные Т-лимфоциты, аутологичные ЦТЛ, а также разработанный и запатентованный (Патент РФ №2535972 RU) аутологичный протеом-основанный персонифицированный молекулярнонацеленный (таргетный к пути интегринов и фокальной адгезии ОК и ОСК) клеточный препарат с транскриптом-модифицированными аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК). Противоопухолевые КМИК из трансплантированных иммунокомпетентных клеточных систем и экзосом поддерживаются периодическими программными трансфузиями аллогенных и аутологичных клеточных препаратов, которые имеют разные сроки функционирования (от 60 до 120 дней), требуют программной замены и предназначены для элиминации ОК, путем иммунной реакции «трансплантат против опухоли» (РТПО) и профилактики рецидивов.

В 15-ой главе было решено остановиться на научно-практических аспектах реализации методологии клинического применения стратегии искусственного эмулирования противоопухолевой функции иммунной системы в прецизионной ИТ рака и других злокачественных опухолей. Эта глава раскрывает методологию расчета общего количества ОК и ОСК в организме пациента, используемую нами в клинике, расчет необходимого количества иммунокомпетентных клеток для прецизионной иммунотерапии (NK-клеток, Т-лимфоцитов, дендритных клеток (ДК) и цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) и тканеспецифических (гемопоэтических, мезенхимальных, нейральных и др.) СК. Наши расчеты потребности иммунокомпетентных клеток для прецизионной ИТ не претендуют по точности на аксиому. Эти рекомендации по использованию иммунных клеток, были выработаны нами при применении этой стратегии в клинике. Более того, мы убедились в эффективности применения медикаментозного расширения при использовании биомедицинских клеточных препаратов и продуктов в ИТ опухолей и рекомендуем их к широкому применению в клинике для повышения клинического эффекта проводимой ИТ.

Глава 16-я монографии посвящена обсуждению используемых нами клеточных препаратов для реализации предложенной стратегии искусственного эмулирования противоопухолевой функции иммунной системы в лечении рака и других злокачественных опухолей. Все клеточные препараты готовились ex vivo, то есть биоматериал (периферическая кровь, лейкоконцентрат мобилизованных мононуклеаров костного мозга) изымался у донора или пациента и готовился в культуральных лабораториях GMP- уровня in vitro. Для эффективного цитолитического использования аллогенных NК- и NKT-клеток против ОК, был использован подбор гаплоидентичного биоматериала реципиента к близкородственному донору, основываясь на несовпадении его клеток крови по HLA 1-го типа к КИР-рецепторам НК клеток донора. Профилактика иммунных «реакций трансплантат против хозяина» (РТПХ), вследствие применения аллогенных лимфоцитов осуществлялась программным внутривенным введением иммунотолерантных доз аллогенных Т-лимфоцитов, а также применением биоматериала гаплоидентичных (близкородственных) доноров совместимых по HLA 2 типа. Применение индивидуальных противоопухолевых дендритных вакцин (ПОДВ) и цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ), изготовленных из собственных клеток пациента, препарата аллогенных аллореактивных NК-клеток, подобранного с учетом молекулярно-биологических характеристик крови донора и реципиента, а также персонифицированных противоопухолевых таргетных клеточных препаратов, существенно дополнило существующий арсенал клеточных продуктов, которые могут быть использованы для лечения пациентов, когда ресурсы хирургии, ХТ и ЛТ в лечении рака у конкретного больного были исчерпаны. Инструктивное действие аллогенных и модифицированных аутологичных иммунокомпетентных противоопухолевых клеточных систем на иммуннокомпетентые клетки самого пациента, в соответствии с законами системной биологии, способны мобилизовать собственные резервы иммунной системы больного и настраивает её на противодействие развитию рака.

В 17-й главе анализируется эффективность и безопасность ограниченных клинических исследований по созданию технологии искусственного эмулирования противоопухолевой функции иммунной системы в лечении рака и других злокачественных опухолей. Наши клинические исследования были направлены на разработку и создание инновационных противоопухолевых биотерапевтических технологий и биомедицинских клеточных продуктов (БМКП), способных обеспечить предотвращение рецидива опухоли и профилактику метастазирования различных солидных злокачественных новообразований (ЗНО). В основу этой работы были положены уникальные экспериментальные и клинические исследования рабочей группы отечественных онкологов, проводившиеся нами совместно с ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина в 1982—1993 г. под руководством академика РАН проф. Н. Н. Трапезникова. Используя принцип частичной гистосовместимости и аллореактивности клеток костного мозга (КМ) донора и реципиента, российские ученые изучали и эксплуатировали в терапевтических целях иммунологический феномен «реакция трансплантат против опухоли» (РТПО) и «реакция трансплантата против хозяина» (РТПХ), возникающий после аллогенной (чужеродной или близкородственной) трансплантации КМ (алло-ТКМ) у разных групп онкобольных. Была достигнута эффективность полного выздоровления у 41% пациентов с солидными опухолями, а в 56% случаев отмечена длительная ремиссия заболевания с отсутствием метастазирования опухоли в течение 4—10 лет. Пионерские исследования и новаторские результаты лечения различных ЗНО российских ученых были незаслуженно забыты в период «развала» СССР, социально-экономических потрясений и деградации национальной науки в 90-х годах ХХ века, и из-за безвременного ухода из жизни их руководителя академика РАМН и РАН проф. Н. Н. Трапезникова. В настоящее время, по указанию главного онколога страны академика РАН проф. М.И.Давыдова, стараниями его учеников и последователей (проф. Тупицын Н. Н., Гривцова Л. Ю. и т.д.), эти исследования были возобновлены на очередном витке научно-технического прогресса и фундаментальных знаний об иммунологии и биологии рака. В представленных клинических исследованиях с новых молекулярно-биологических позиций современной онкологии рассматривается не столько аллоТКМ, сколько аллогенная иммунотерапия (аллоИТ). В этой главе представлена технология не «полной замены» клеток иммунной системы пациента, как при аллоТКМ после высокодозной ХТ (ВДХТ), а «частичная замена» клеток иммунного контроля и надзора (NK-клетки, NKТ-клетки, В1 клетки и γδ Т-клетки) реципиента на аналогичные аллореактивные донорские клетки. В соответствии с изменением параметров иммунного и интерферонового статуса нами были использованы цитокинотерапия, адоптивная иммунотерапия, противоопухолевые дендритные вакцины, препараты цитотоксических лимфоцитов, иммуномодуляторы и иммуносупрессоры и т. д. Предложенная аллоИТ – реальная альтернативна противоопухолевой терапии в случаях невозможности проведения ХТ и ЛТ у онкологических больных с высоким риском прогрессирования/рецидива и (или) профилактики метастазов рака и ЗНО.

В «Заключении» книги подводятся итоги представленного материала и обсуждаются перспективы будущих технологий иммунотерапии рака и других новообразований. В данном разделе этой книги мы не претендуем на исчерпывающие представления будущих инновационных технологий иммунотерапии рака, а остановимся только на основных тенденциях этого лечения в будущем. Будут представлены наши собственные соображения на этот счет, а также найденные нами в научной литературе прогнозы развития иммунотерапии рака. Также, в заключение монографии, будет подведен итог существующего положения иммунотерапии рака в современной онкологии, обобщен наш собственный экспериментальный и клинический опыт применения клеточных иммунотерапевтических препаратов в лечении рака. А также в «Заключении» будут даны рекомендации к применению иммунотерапии в лечении рака и ЗНО.

Автор хотел бы поблагодарить за совместную работу над этой книгой сотрудников Клиники восстановительной интервенционной неврологии и терапии «НейроВита» без которых издание этой книги было бы просто не возможно. Автор выражает искреннюю благодарность заведующей онкологическим отделением клиники А. Т. Коколишвили, заведующему реабилитационным отделением Коваленко Н. И., которые принимали личное участие в проведении иммунотерапии различным онкологическим больным. Также авторы благодарят главного онколога Минздрава России – директора ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им Н. Н. Блохина Минздрава России академика РАН профессора Давыдова М. И. за поддержку этих исследований, а также руководителя лаборатории иммунологии гемопоэза НИИ клинической онкологии ФГБУ НМИЦО им Н.Н.Блохина Минздрава России профессора, д.м.н., Н. Н. Тупицына и ведущего научного сотрудника этой же лаборатории, д.б.н., Гривцову Л. Ю. за совместную и очень интересную работу в области онкоиммунологии. Автор благодарит за методологическую и практическую помощь в иммунологических исследованиях старшего научного сотрудника НИИДиЭТ опухолей ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина к. б. н. Чкадуа Г. З. за его критические оценки, замечания и объяснение сложных иммунологических парадоксов исключительно просто, доступно и понятно. Огромную методологическую помощь в понимании проблемы иммунотерапии рака нам оказала онкоиммунолог Лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НМИЦО им. Н.Н.Блохина Минздрава России к. м. н. Борунова А. А., за что авторы выражает ей глубокую благодарность и признательность. Автор выражает благодарность за сотрудничество специалистам отделения трансплантации костного мозга НИИ клинической онкологии ФГБУ НМИЦО им. Н.Н.Блохина Минздрава России и лично руководителю этого отделения профессору к. м. н. Мелковой К. Н., а также сотрудникам Банка костного мозга НМИЦО им. Н.Н.Блохина Минздрава России к. м. н. Д.М.Мхеидзе и к. м. н. Гришиной В. В. Надеемся, что эта книга будет интересна самому широкому кругу врачей, студентов и аспирантов медицинских университетов, а также онкологических пациентов и их родственников.

Автор

Глава 1. Современные научные представления о раке и других злокачественных новообразованиях

Ежегодно на земном шаре раком и злокачественными новообразованиями (ЗНО) заболевают 14 миллионов человек, и умирает 8,2—9 миллионов людей (Stewart B.W, Wild C.P.,2014; O.Lim et al.,2015). Согласно данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer), ежегодно онкологическая патология диагностируется более, чем у 12 млн. человек во всем мире, а порядка 8 млн. жителей планеты ежегодно умирают от рака. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2017 год смертность от рака занимает второе место в ряду основных причин смертности населения в мире, уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. Однако, по мнению Главного онколога Минздрава России директора ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (НМИЦО) им Н. Н. Блохина Минздрава России академика РАН проф. М. И. Давыдова, рак стоит на первом месте среди причин смертности населения в России (Давыдов М. И.,2017). Он убежден, что большое число случаев рака и других онкологических заболеваний в регионах (в первую очередь на селе), не диагностируется, а статистика смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, доминирует из-за частых смертей вследствие чрезмерного пьянства и алкоголизма. По данным ВОЗ (2016), во всем мире наибольшее количество мужчин умирает от 5 видов онкологических заболеваний: рак легкого, рак желудка, рак печени, рак ободочной и прямой кишки, рак пищевода. В свою очередь, наибольшая смертность среди женщин отмечается от рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака прямой и ободочной кишки, рака шейки матки.

В 2014 г. в России было выявлено 566 970 новых случаев злокачественного новообразования (54,2% у женщин, 45,8% у мужчин), что на 21,1% больше по сравнению с 2004 г (468 029). В конце 2014 года, в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете 3 291 035 больных (3 098 855 в 2013 г.). Совокупный показатель распространенности рака составил 2 252,4 на 100 000 населения. Согласно данным Росгосcтата, смертность от злокачественных новообразований в 2014 составляла 290 182 человек – 198.7 случаев на 100 000 населения. В 2015 году было зарегистрировано 293 499 случаев гибели пациентов от злокачественных новообразований, что составило 200,6 случаев на 100 000 населения. По данным Росстата, «в 2016 году по сравнению с 2011 годом показатель пятилетней выживаемости увеличился с 51,3% до 53,3%, одногодичная летальность снизилась с 27,4% до 23,2%». Других критериев оценки ситуации с онкологической заболеваемостью в РФ действующая система статистики не предусматривает.

По данным Минздрава России, представленным в ноябре 2017 года, рак занимает второе место в структуре смертности россиян (15,6%). В 2016 году от онкологических заболеваний скончались 299 тысяч человек. Всего в России зарегистрировано более 3,5 млн. пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. Заболеваемость раком среди детей составляет 3,5 тысячи в год. Другие данные в ноябре 2016 года приводил главный внештатный специалист по детской онкологии и гематологии Министерства здравоохранения РФ директор НМИЦ ДОГ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России профессор академик РАН А. Г. Румянцев. По его данным, этот показатель выше и достигает 5 тысяч в год. При этом, как отметил А. Г. Румянцев, в России выздоравливают порядка 75—80% детей с онкологической патологией.

Среди онкологов существует распространенная точка зрения, что каждый человек способен «дожить до своего рака». Это «крылатое» выражение означает, что основная тенденция увеличения общей продолжительности жизни населения в мире способствует повышению вероятности заболеть раком каждому человеку с увеличением его возраста. Несмотря на то, что рак может развиться у человека в любом возрасте (даже внутриутробно), после 50 лет его вероятность увеличивается с арифметической прогрессией, а после 70 лет прогрессия вероятности заболеть раком становится геометрической.

Однако, несмотря на столь пессимистичные статистические данные о раке и других злокачественных опухолях, есть и позитивные сдвиги в современной онкологии. Так, основные научные достижения в современной онкологии за последние пять лет (с 2013 года по 2018 год), можно сформулировать рядом важных научно-практических и технологических прорывов:

• Разработка, создание и массовое применение в терапии рака и других злокачественных опухолей молекулярнонацеленных (таргетных) противоопухолевых фармацевтических препаратов;

– Появление и легализация в онкологии инновационного класса онкоиммунных лекарственных средств для лечения опухолей, на основе моноклональных антител и природных веществ;

• Появление и одобрение FDA USA биотехнологий редактирования генома клеток эукариот системой CRISPR/Сas9, системой активаторов транскрипции TALEN или нуклеазами цинковых пальцев (ZFN);

• Применение системы CRISPR/Сas9 позволило отключить Oct4, один из ключевых генов, связанных со стволовыми клетками, и раскрыть его роль в развитии эмбриона и опухолей;

• Первое в мире официальное клиническое применение генно-инженерных способов клеточной терапии рака генно-модифицированными CAR-Т лимфоцитами;

• Применение и одобрение FDA USA персонифицированной протеом-основанной терапии рака в виде противоопухолевых вакцин и препаратов на основе цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ);

• Применение молекулярно-генетически подобранных аллогенных NK-клеток для лечения солидных раков и гемабластозов;

• Появление уникальной технологии прецизионной (точно-ориентированной) лекарственно-клеточной иммунотерапии рака;

• Разработка и одобрение FDA USA первого клеточного продукта из пуповинной крови «ГЕМАКОРД» для лечения онкологических больных после химио- и лучевой терапии;

• Разработка и одобрение FDA USA стереотаксической хирургии в нейроонкологии фокусированным ультразвуком под контролем МРТ

О некоторых из них и других инновационных достижениях современной онкологии мы поговорим ниже в этой главе. Общепризнанно, что ранняя диагностика рака способствует наибольшей эффективности его терапии и увеличению выживаемости онкологических больных (Давыдов М. И.,2016). С одной стороны это верно, так как диагностика рака на начальных этапах заболевания позволяет достаточно полно удалить основную массу новообразования хирургическим путем (Давыдов М. И., с соавт.,2015), но это мало касается наиболее злокачественных неоплазий, которые начинают бурное метастазирование, не превышая размера горошины. С другой стороны, основным достижением современной мировой онкологической науки считается разработка и создание противоопухолевых молекулярнонацеленных (таргетных) фармацевтических препаратов, внедрение которых в современные протоколы лечения рака и ЗНО в высокоразвитых экономических странах Европы и Америки привело к увеличению продолжительности жизни населения этих стран на 15—20 лет (Ю. Уварова,.2010). Этот прорыв стал возможен из-за нового понимания биологии рака и фундаментальной роли иммунной системы человека в развитии и формировании рака и ЗНО и появлении целого класса фармакологических молекулярнонацеленных (таргетных) и иммуноонкологических препаратов нового поколения.

За последние два десятилетия ХХI века кардинально изменились базовые научные представления о происхождении рака и его биологии. В руководстве для врачей «Канцерогенез», выпущенном еще в 2004 году в свет специалистами НИИ канцерогенеза ФГБУ «Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина Минздрава России (сегодня ФГБУ НМИЦО им Н. Н. Блохина Минздрава России), впервые было официально заявлено, что «рак это генетическое заболевание ядра стволовой клетки» (Д.Г.Заридзе, 2004). В основу этих утверждений были положены многочисленные публикации в отечественной и зарубежной печати, подтверждающие научный факт существования опухолевых стволовых клеток (ОСК), впервые представленный в концепции развития рака группой американских ученых под руководством профессора I. L. Weissman (Reya T, Morrison S.J.,Clark M.F., Weissman I. L.) в статье «Stem cells, cancer and cancer stem cells», опубликованной в журнале «Nature» №414 в 2001 году. Несмотря на то, что последние 15 лет всё еще продолжаются академические научные споры ученых и практических онкологов о том, «что первично – опухолевая клетка (ОК) или ОСК?», «может ли ОСК образоваться из любой тканеспецифичной СК?» или «может ли ОСК формироваться путем дедифференцировки из обычной клетки с поврежденным геномом?», сегодня очевидно, что сам факт того, что рак и другие злокачественные опухоли формируется из ОСК, уже не вызывает сомнений и возражений у ученых всего мира. Проблема рака и других ЗНО, с этих позиций, является проблемой бесконтрольного и неуправляемого роста количества ОК, из ОСК в организме пациента и потери надзора за трансформированными клетками собственной иммунной сиcтемы пациента.