Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

В этой монографии мы хотели бы поделиться с учеными и практическими врачами своими теоретическими гипотезами и многолетним опытом наблюдения специализированного противоопухолевого лечения и иммунотерапии крайне тяжелого контингента онкологических больных, которым в конвенциональном лечении было отказано. По крайней мере, нам есть, что сказать, и мы уверены, что читатель сам сможет решить, правы мы или нет. И судить нас будут наши читатели (коллеги, пациенты, ученые, студенты и т.д.) по сложившемуся у них впечатлению от прочитанного материала в этой книге, и время, которое «всегда и всё расставляет на свои места».

Наши научные представления об иммунотерапии рака и других опухолей менялись постепенно под воздействием объективных обстоятельств, с появлением новых научных фактов о биологии рака и увеличением длительности работы в стенах специализированных онкологических медицинских учреждений, где мы трудимся до настоящего времени. Вот уже более 17 лет автор этой книги возглавляет частную онкологическую клинику, территориально расположенную на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина Министерства Здравоохранения России (ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина Минздрава России). Так, в споре и дискуссиях с онкологами ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина и онкологами собственной клиники, рождались наши общие воззрения на эти различные онкологические болезни и формировались научные взгляды. На самом деле, когда твое основное рабочее место расположено на территории самого крупного в стране национального ракового центра, то ты поневоле контактируешь с ведущими специалистами-онкологами страны и прислушиваешься к их мнению и разным точкам зрения на частные и узловые проблемы онкологии. При организации частной онкологической клиники планировалось заниматься только нейроонкологическими пациентами, поскольку основной вектор исследований и практической работы стационара был неврологический и нейрохирургический, но поневоле, из-за территориального положения мы столкнулись «лицом к лицу» со всей современной онкологией, законодателями правил отечественной онкологии страны и крайне тяжелыми раковыми больными. Надо признать, что наш Национальный центр онкологии это одна из самых сильных медицинских научных школ в России. Опыт 17-ти летнего взаимодействия с основными подразделениями онкологической службы и ведущей профессурой этого учреждения и конечно, Главным онкологом Минздрава России академиком РАН профессором М. И. Давыдовым и его заместителями (академиком РАН Личиницером М. Р., академиком РАН Алиевым М. Д.), заместителями директоров институтов академиком РАН Поляковым В. Г. и профессором Менткевичем Г. Л. научил нас очень многому. Моя военная «научная спесь» профессора, доктора медицинских наук, главного специалиста Военно-морского флота России и полковника медицинской службы очень быстро слетела при постоянной работе и контакте с этим элитарным контингентом ученых и врачей. Работа со специалистами ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина Минздрава России научила быть крайне осторожным в диагностике рака и выборе тактики лечения. Стала быстро понятна существующая в онкологии пословица о том, что «рак – это обезьяна всех болезней» и то, что существует тысячи масок, под которыми он манифестирует в клинике. Но то, как работают многие специалисты этого научного заведения, заставляло испытывать определенный пиетет к этим высоким профессионалам. Это действительно элита отечественной медицины, и нельзя не признавать этого.

Вся мировая и отечественная онкология представляет собой очень стройную систему стандартов и клинических протоколов, опирающуюся на международные рандомизированные исследования, жесткие критерии выживаемости и установки об оценке эффективности. С одной стороны, быть может, именно жесточайший консерватизм самой онкологической науки, её канонизированность, догматичность и конкретное рамочное мышление ведущих ученых-онкологов и клиницистов мешает им думать свободно и нетривиально. С другой стороны, именно эти особенности клинического мышления врачей-онкологов позволяют добиваться системного и программного выполнения существующих протоколов и нередко получать требуемый результат. А хорошая научная школа, учебная и диагностическая база российских онкологов позволяют рассматривать отечественную онкологию как одну из самых конкурентоспособных научных медицинских дисциплин на рынке мировых медицинских услуг. При этом существующий миф о том, что в России медицинское оборудование в онкологических центрах и онкологических больницах уступает зарубежным раковым центрам, абсолютно не имеет под собой никакой основы и является скорее информационным «вбросом» недоброжелателей. Так было, может, лет 10—15 назад. Сегодня по оснащению современным специализированным медицинским оборудованием ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина Минздрава России не уступает лучшим мировым раковым клиникам и научным онкологическим центрам, а по ряду параметров даже опережает многие из них.

Однако у каждого человека первые впечатления от работы с контингентом раковым больных всегда специфичны, и для нас они были крайне удручающими и депрессивными. Быть может, это было связано с тем, что основной контингент пациентов, которые госпитализировались в частную онкологическую клинику, представлял собой преимущественно крайне тяжелых хосписных раковых больных, которым уже были выполнены почти все стандартные конвенциональные противоопухолевые методы лечения и дни их жизни были сочтены. Мы полагали, что, возможно, все перспективные и «сохранные» онкологические больные находились «под курацией» у специалистов-онкологов ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, и до нас просто не доходили. Этот вывод был сделан, исходя из факта мировой статистики лечения онкологических больных, согласно которому более 20% больных полностью излечиваются от онкологического заболевания. По статистике, пятилетняя выживаемость онкологических больных составляет во Франции 57,9%, в США – 62% среди мужчин и 63,5% среди женщин. В России она не достигает и 43%. Это самый низкий показатель в Европе, что, в частности, связывают с запоздалой диагностикой и лечением устаревшими препаратами. Однако в настоящее время это не так. Сегодня все самые передовые технологии в онкологии есть в ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, и, возможно, это статистика регионов, а не головных национальных специализированных исследовательских центров страны.

Таким образом, основным контингентом онкологических пациентов, на основе которых была написана эта книга, были пациенты частного онкологического стационара, и это были крайне тяжелые онкологические больные, входящие в те самые оставшиеся 57% онкобольных, у которых лечение было малоэффективно. В нашей онкологической клинике средняя продолжительность общения с онкологическим пациентом составила 1—2 года. Это очень тяжело. Несомненно, при возможности мы широко применяли хирургические циторедуктивные операции, наши больные получали очередные линии химиотерапии и многомесячные сеансы лучевой терапии, но большого прогресса именно у этих пациентов не было. И это не национальная проблема, а проблема всемирная. Мы принимали в нашей клинике онкологических больных, прошедших самое современное конвенциональное противоопухолевое лечение за рубежом (в Германии, в Швейцарии, в США, Израиле и т.д.), но, как и в случае лечения в отечестве, существенного прогресса они не отметили. Бесперспективность собственного труда очень угнетала и приводила в уныние. Параллельно мы занимались лечением также малоперспективных (с точки зрения конвенциональной неврологии и нейрохирургии) спинальных больных (тетраплегиков и параплегиков) со всего мира, и полученные успехи в результате терапевтического применения биомедицинских технологий на основе стволовых клеток (СК) у этих больных были просто фантастическими, что резко контрастировало с общей беспросветностью, тотальной тоской и полной не эффективностью лечения прогрессии/рецидивов тяжелых онкологических пациентов.

При этом, следует признать и еще раз подчеркнуть, что современная онкология это самая «продвинутая» и очень стандартизированная и наукоемкая медицинская дисциплина, в которой все определено международными протоколами (лечение лимфомы и лейкозы – Чикагский протокол, лечение лимфогрануломатоза – Бостонский протокол и т.д.). И, действительно, сегодня успехи в лечении гематоонкологических заболеваний впечатляющие, а вот прогресса в лечении солидных опухолей и нейроонкологических заболеваний нет. За последние 100 лет медиана выживаемости раковых больных с метастазами в головной и спинной мозг не изменилась даже на месяц и составляет 6—8 месяцев; медиана выживаемости больных с мультиформной глиобластомой варьируется от 8 до 12 месяцев в течение века. Неизлечимость большинства раковых больных, по определению, предполагает, что диагноз рака «это окончательный приговор без права на помилование» и «ничего сделать больше нельзя». Остается только паллиативная терапия и хоспис. Наверное это действительно реальный выход и способ социальной и морально-этической защиты общества, родственников и врачей-онкологов от профессиональной несостоятельности, а также беспомощности перед раком и другими злокачественными опухолями. Но иммунологи убеждены, что это не так, что именно иммунотерапия может предложить решение проблемы борьбы с рецидивами/прогрессированием рака. И с этим трудно не согласится. Но к иммунотерапии рака каждый из моих врачей клиники пришел своим путем, и мы попытаемся ниже обосновать, почему мы стали заниматься именно этой терапией.

Много лет я пытался анализировать клиническую ситуацию в онкологии, понять причины недостаточной эффективности терапии рака, и в настоящей книге впервые осмелился изложить свою альтернативную точку зрения. Ранее в научной монографии «Клеточные технологии в нейроонкологии. Циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга», вышедшей свет в 2013 году я уже представлял свои взгляды на развитие рака и других ЗНО. Это была большая экспериментальная научно-исследовательская работа на клеточных культурах и экспериментальных животных, которая позволила увидеть массу нюансов современной онкологии и биологии рака и выработать свое собственное понимание проблемы рака. Сегодня нами сформулировано новое понимание проблемы формирования и динамики развития рака и злокачественных новообразований (ЗНО), которое позволило посмотреть на проблему биологии рака не как на проблему неизлечимого фатального заболевания, а как на проблему нерегулируемого и неуправляемого количества ОК, являющихся потомками ОСК. Была предложена циторегуляторная парадигма перевода смертельного онкологического заболевания в хроническое и не смертельное, путем установления контроля над количеством ОК и регуляции эффекторных функций ОСК (пролиферации, миграции, деления и репродукции). Одним из естественных инструментов контроля количества ОК, в организме онкологического больного человека стали тканеспецифичные стволовые клетки (СК) и клетки-предшественники (КП).

Сама глобальная идея современных онкологов о полном излечении раковых больных сегодня нам представляется методологически ошибочной и не верной. Это связано с тем, что в норме у каждого человека существует около 500 000 (5х105) ОК, которые образуются в организме здорового человека в результате физиологической регенерации и мутагенной нагрузки, связанной с ограниченными сроками жизни большинства клеток. Например, клеточный цикл гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) 360 дней, лейкоциты живут 100- 120 дней, эритроциты 90—100 дней и т. д. Поэтому постоянное клеточное обновление может сопровождаться мутагенезом и сбоями в репродукции. Контроль и надзор клеток иммунной системы человека, во главе иерархии которых находится ГСК, контролируется иммуннокомпетентными клетками (ИКК) врожденного иммунитета так, чтобы количество ОК было не больше 105. Традиционные научные представления об этом процессе выглядят следующим образом. Когда происходит системный сбой во врожденной иммунной защите, то количество ОК в организме человека повышается до 109, и это клинически проявляется предраковыми заболеваниями. На этом этапе в борьбу с раковыми клетками вступает адаптивный иммунитет, поскольку достигается необходимый пороговый уровень антигенного воздействия. В случае неэффективности адаптивного иммунитета количества ОК в организме становится больше чем 109 и диагностируется рак. Хирургия при онкологических заболеваниях способна сократить количество клеток до уровня 109 ОК. Химиотерапия и лучевая терапия уничтожают ОК путем цитостатического и цитотоксического воздействия в диапазоне 107—109 ОК. С уровня 107 ОК и ниже работает только врожденный иммунитет и ГСК. Мы к этому аспекту вернемся ниже, при обсуждении системных механизмов уклонения ОК и ОСК от киллеров иммунной системы. Здесь же, во вступлении, хотим отметить только тот факт, что современная конвенциональная противоопухолевая терапия рака завершается после хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. То есть, на уровне, когда количество ОК не превышает 107, самая продвинутая противоопухолевая терапия заканчивается. Дальше нет стандартов лечения! Но своя иммунная система, скомпрометированная как заболеванием, так и его лечением, уже не способна контролировать ОК, и именно поэтому их количество стремительно увеличивается, манифестируя прогрессией/рецидивом опухоли. Поэтому ни теоретически, ни практически невозможно решить проблему противоопухолевого лечения и профилактики рака без восстановления реального иммунного контроля над ОК в организме.

Последние успехи современной иммунотерапии рака подвигли основных корифеев отечественной онкологии признать целесообразность и обоснованность иммунотерапевтических методов в лечении рака. В марте 2017 году главный онколог Минздрава страны директор ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина Минздрава России академик РАН профессор д. м. н. М.И. Давыдов выступил с программной статьей в национальных СМИ, в которой указал на доминирующую роль иммунотерапии в мировой онкологии. С аналогичной серией публикаций выступил заместитель директора по науке ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина Минздрава России академик РАН профессор д. м. н. Личиницер М. Р. Он также в ряде научных статей и публикаций в СМИ и Интернете, в 2016 году призвал к более широкому внедрению иммунотерапии в современную онкологию. Что произошло? Почему эти очень консервативные топ-менеджеры отечественной государственной онкологии вдруг решили признать заслуги иммунотерапии в лечении раковых больных, которую они категорически отвергали все последние годы. Ответ достаточно прост и очевиден. С одной стороны, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала в своем докладе в 2015 году, что применение молекулярнонацеленных (таргетных) фармацевтических иммуноонкологических препаратов у онкологических больных в развитых странах позволило продлить их жизнь на 15—20 лет. И от этого неоспоримого научного факта деться никуда нельзя. С другой стороны, за последние годы эти препараты стали доступными для практического здравоохранения. Большинство этих препаратов уже официально разрешены к клиническому применению в Российской Федерации, однако их стоимость исключительно высока.

Таким образом, вопрос о целесообразности онкоиммунотерапии в сегодняшней онкологии уже не обсуждается. Иммунотерапия важна, нужна и очевидна. Но её место в терапии рака должно быть жестко определено и регламентировано. Заслугой ряда крупных фармацевтических компаний «Большой Фармы» является организации многоцентровых клинических испытаний онкоиммунных препаратов, создания обучающих программ для врачей по онкоиммунологии и получение одобрения у регуляторных органов США, Европейского Союза и Российской Федерации. Несмотря на то, что тема иммунотерапии рака, с нашей точки зрения, во многом дискуссионная и неоднозначная, нами было решено не отходить от стандартного представления имеющегося материала, и в изложении основных разделов монографии, было решено придерживаться академического принципа написания научной книги.

В первой главе книги мы решили представить нашему читателю современные взгляды ученых на проблему рака и других злокачественных новообразований (ЗНО), современные представления о канцерогенезе, а также провести критический анализ состояния проблемы эффективности терапии рака. Мы не стали повторять в этой книге теории происхождения рака и обсуждать теории опухолевых стволовых клеток. Эти исследования подробно и основательно описаны в наших предыдущих монографиях 2013—2014 года, и пытливый читатель всегда с ними может ознакомиться. В этой книге предпринята попытка обобщить самые последние взгляды исследователей на роль «дормантных» или спящих опухолевых клеток в возникновении рака, а также новые терапии рака и других ЗНО. Также в этой книге не ставилась цель составить информационную конкуренцию существующим онкологическим руководствам по описанию механизмов канцерогенеза и лечения рака, в ней предпринята попытка дать наиболее системообразующие понятия этой проблемы и отразить основные вехи формирования современного онкологического мировоззрения и современных научных представлений о раке. Насколько это у нас получилось, оценит сам читатель.

Во в 2-ой главе монографии представлено современное понимание противоопухолевого устройства и принципов работы иммунной системы человека, а также изложены основные известные молекулярно-биологические механизмы противоопухолевой защиты, имеющейся у человека. В основном, это глава для студентов медицинских вузов и для пациентов. Она позволит ввести неосведомленного читателя в мир современной иммунологии. Когда-то Альберт Энштейн, произнес свою крылатую фразу: «Как много мы знаем, и как мало мы понимаем». И, действительно, объем наших знаний об иммунитете человека огромен, но полного понимания механизмов его работы у нас нет. Особенно это касается противоопухолевого иммунитета человека, в частности, как особой и специфической защитной функции человека. Поэтому было решено напомнить об основных эшелонах противоопухолевой защиты в системе врожденного и приобретенного иммунитета человека. В этой главе, также, не ставилась задача максимально подробного изложения всех фундаментальных аспектов этой проблемы, так как они очень неплохо изложены в современных руководствах для врачей по иммунологии и целом ряде онкологических руководств для врачей. Здесь хотелось лишь только напомнить читателю основные закономерности, присущие врожденному и приобретенному иммунитету, опираясь на которые, мы обосновываем свои взгляды на будущее онкоиммунологии.

В 3-й главе было решено более детально обсудить системные закономерности и частные молекулярно-биологические механизмы уклонения ОК и ОСК от иммунного надзора. Здесь, мы посчитали целесообразным высказать свои соображения относительно системных механизмов «ускользания» ОК от иммунологического надзора. Это не обычный взгляд врача на онкологическую проблему, а попытка взглянуть на онкологическую проблему неэффективности терапии опухолей через призму математической теории систем и теории управления. Мы не стали использовать формулы для большей убедительности, так как убеждены, что большая часть врачей на них даже не обратит внимание. Мы попытались, через системные отношения теории управления, показать проблему и системные пути её решения. Интересным представляется разбор частных фундаментальных механизмов уклонения ОК от уничтожения натуральными киллерами (NК-клетками), Т-лимфоцитами. Понимание этих механизмов позволяет по-новому взглянуть на проблему неэффективности иммунотерапии и предложить альтернативные иммунотерапевтические подходы.

В 4-й главе монографии представлен небольшой исторический экскурс в разработку разных способов иммунотерапии рака и ЗНО. Несомненно, что данная глава не претендует на исчерпывающее представление информации по всем историческим вехам иммунотерапии опухолей, но она дает представление о том, как зарождалась и развивалась иммунотерапия злокачественных опухолей. Из неё также становится очевидным, что всё иммунные препараты, которые использовались для иммунотерапии рака (иммуностимуляторы, противоопухолевые вакцины, иммуномомодуляторы и т.д.), были изначально разработаны для активации и стимуляции собственного иммунитета, как способ активации собственных иммунных ресурсов организма. Интересно, что вся известная история мировой иммунологии идет от философии мобилизации собственных ресурсов иммунной системы пациента для борьбы с болезнью. Поэтому, как нам кажется, предлагаемая нами в книге прецизионная ИТ рака принципиально отличается от современных стандартов иммунотерапии опухолей и является ассиметричным и нестандартным иммунотерапевтическим подходом, который основывается на формировании временного и параллельно существующего искусственного аллогенного или транскриптом- (геном- или протеом-) модифицированного противоопухолевого клеточно-гуморального кластера иммунитета, дополняющего иммунную систему пациента. Основной целью предлагаемой прецизионной иммунотерапии рака и других ЗНО представляется не стимуляция собственного иммунитета для борьбы с опухолевым заболеванием, как это было общепризнанно, а создание искусственным путем новой противоопухолевой функции врожденного и приобретенного иммунитета у онкологического больного при сохранности и коррекции его собственного иммунитета. Решение поставленной нами проблемы реализуется путем целого каскада молекулярно-биологических манипуляций с аллогенными и аутологичными иммуннокомпетентными клетками человека: 1) молекулярно-генетического подбора пары донора и реципиента для повышения противоопухолевой активности донорских аллогенных NK-клеток; 2) системное обогащение организма NKТ-клетками, NK-клетками и ɣδ Т-клетками; 3) стимуляция адаптивных противоопухолевых иммунных реакций донорских лимфоцитов; 4) применение протеом-основанных модифицированных персонифицированных молекулярнонацеленных (таргетных) клеточных препаратов и т. д. И эта новая история иммунотерапии рака пишется уже сегодня, просто мы этого пока не видим. Но за рубежом более 5 лет около 15 исследовательских групп работают с применением клеточных систем врожденного иммунитета: аллогенные НК-клетки применяются при лечении солидных опухолей и гемабластозов, активно рассматриваются вопросы применения аллогенных костно-мозговых прогениторных и иммунокомпетентных клеток, а также естественных антител в лечении разных опухолевых заболеваний.

В 5-й главе дается анализ основных известных современных видов иммунотерапии рака, которые существуют в клинике. Мы не ставили задачу критиковать эти методы или отрицать эти подходы. Мы просто представляем их и делаем ревизию основного противоопухолевого арсенала зарубежных и отечественных препаратов. Обсуждается современная стратегия специфической и не специфической иммунотерапии, активная и пассивная иммунотерапия. Сочетания в клинике активной и пассивной иммунотерапии представлены в форме комбинированной иммунотерапии.

Особняком стоит адоптивная иммунотерапия, и мы хотим более подробно обсудить этот методологический подход. При всем многообразии существующих стратегий и подходов к иммунотерапии опухолей, достаточно очевидно, что ни один из существующих подходов не является оптимальным и достаточным.

Роль и место иммунотерапии в комплексном противоопухолевом лечении представлены в 6-й главе. В ней анализируются общие закономерности различных стадий рака в зависимости от количества опухолевых клеток (ОК) в организме пациента, а также возможности по элиминации ОК при циторедуктивном хирургическом лечении, химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ). Обосновывается учет количественных параметров ОК при проведении иммунотерапии. Проведенный анализ 17-ти летней деятельности врачей-онкологов частной клиники с 2002 по 2019 год в лечении более 10 тысяч онкобольных показал, что к нам попадали преимущественно крайне тяжелые онкологические пациенты с массивной генерализацией опухолевого процесса, множественными метастазами (в кости, внутренние органы, головной и спинной мозг и т.д.) и тяжелой раковой интоксикацией, которым было отказано в дальнейшем специфическом противоопухолевом лечении, и у которых ресурс лечебных конвенциональных мероприятий (хирургии, химиотерапии, лучевой терапии), как правило, был ограничен или вообще исчерпан из-за тяжелых осложнений и побочных эффектов специализированного противоракового лечения. Агрессивная и интервенционная дезинтоксикационная терапия (гемодиафильтрация, гемодиализ, гемосорбция, плазмоферез, «искусственная печень» и т.д.), правильно подобранная нутриативная (питательная) поддержка, электролитная и метаболическая терапия и хороший медицинский уход, позволяли стабилизировать этих больных и значительно улучшить их клиническое состояние и качество жизни. Все это время мы широко использовали у этого контингента больных современные стратегии (специфической и неспецифической, активной и пассивной, адоптивной) иммунотерапии (ИТ) рака с применением противоопухолевых дендритных вакцин (ПОДВ), внутривенное и подкожное введение цитотоксических лейкоцитов (ЦТЛ), проведение цитокинотерапии, а также терапии иммуномодуляторами, и убедились в их недостаточной эффективности. Анализ иммунного и интерферонового статуса у 75,2% этих больных на фоне ИТ показал, что при прогрессировании или рецидиве неопластического процесса их иммунная система не отвечала адекватной противоопухолевой иммунной реакцией и их ОК легко уклонялись от иммунного надзора и контроля. Мы пришли к выводу, что современные методы ИТ рака и других ЗНО, преимущественно направленные на стимуляцию и активацию функций собственных иммунокомпетентных клеток, требуют ревизии и пересмотра. Они способны значительно активировать и стимулировать эффекторные функции клеток иммунной системы, ответственные за элиминацию и уничтожение ОК, но достоверного эффекта уменьшения количества ОК в организме ракового больного отмечено не было. Все выявленные изменения ИТ были зарегистрированы на уровне плацебо-эффекта (не более 15—20%) и статистической погрешности. Несмотря на то, что у нас были отмечены единичные очень позитивные результаты ИТ рака и небольшое увеличение медианы выживаемости пациентов, мы пришли к выводу о недостаточной убедительности и недоказанной эффективности изолированного применения каждого из этих иммунотерапевтических методов отдельно.