Полная версия
Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей
Гипоксия и состояние покоя раковых клеток. Гипоксия часто происходит в солидных опухолях человека, и её окружающая среда ассоциируется с неблагоприятной выживаемостью и повышенной метастатической активностью, а также отеком опухоли у больных с различными онкопроцессами, включая мультиформную глиобластому, а также раки головы-шеи, простаты, шейки матки, груди, и т. д. (van den Beucken T., Koch E., Chu K., et al.,2014; Hoskin P.J., 2015 Gilkes D.M., 2016). В условиях низких концентраций давления кислорода, раковые клетки обладают предрасположенностью к приобретению инвазивных свойств и распространению в отдаленные участки за счет гипоксии-ассоциированной транскрипционной активации, в том числе гипоксия-индуцируемого фактора (HIF), транскрипционных регуляторов, mTOR комплекса 1, аутофагии, стрессовых реакций эндоплазматического ретикулума, и т. д. (Qiu B., Simon M.C.,2015; Johnson R.W., Schipani E, Giaccia A.J.,2016). Также, появляется все больше предположений о том, что гипоксия ответственна за терапевтическую сопротивляемость как к химиотерапии, так и лучевой терапии, поскольку в подобной микросреде раковые клетки могут оставаться длительное время в состоянии спячки или блокировки роста. Так, например, белок forkhead box M1 (FOXM1), который появляется в качестве регулятора клеточной окислительно-восстановительной реакции и ответной реакции на облучение, был обнаружен в гораздо меньших концентрациях в дремлющих раковых клетках, чем в пролиферирующих раковых клетках (Eckers J.C., Kalen A.L., Sarsour E.H., et al.,2014). Эти результаты помогают понять базовый механизм, посредством которого раковые клетки входят в состояние покоя или реактивируются за счет гипоксической среды (Bragado P., Sosa M.S., Keely P. et al,2012). Группа A. Msaki et al (Msaki A., Pasto A., Curtarello M., et al.,2016) обнаружила, что HIF-1a в поздних ДТК рака молочной железы производил сильную экспрессию, и ученые предположили, что HIF-1a благоприятствовал усилению туморогенных качеств ДТК. Интересно, что есть сообщения о том, что обусловленная гипоксия может вызывать экспрессию эндогенного LOXL2, а затем стимулировать EMT в спящих MCF-7 клетках, заставляя эти клетки выделять фенотипы, схожие с раковыми стволовыми клетками, и, в конце концов, переходить из спящего состояния к метастатическому прорастанию (Weidenfeld K., Schif-Zuck S., Abu-Tayeh H. et al.,2016). Предположительно, гипоксия индуцирует активность аутофагии в том виде, который обуславливается действием HIF-1a, и данный процесс может приводить к состоянию временной спячки на ранней стадии канцерогенеза или к терапия-индуцируемой микросреде при раке (Zhang H, Bosch-Marce M, Shimoda LA, et al.,2008; Gammon L, Biddle A, Heywood HK, et al.,2013 Gammon L, Mackenzie IC.,2016). Рецептор фактора ингибирования лейкемии (LIF), лиганд LIF, принадлежащий к IL-6 семейству про-воспалительных цитокинов, недавно был признан подавляющим фактором (супрессора) отдаленного метастазирования рака и промоутера дремлющих раковых клеток (Chen D., Sun Y., Wei Y., et al.,2012; Iorns E., Ward T.M., Dean S., et al.,2012; Johnson R.W., Finger E.C., Olcina M.M., et al.,2016). Гипоксия может индуцировать свободный выход из спящего состояния у ДТК в костном мозге, и их ре-активацию посредством снижения экспрессии LIFR: STAT3:SOCS3 сигнального пути (Johnson R.W., Finger E.C., Olcina M.M., et al.,2016). Кроме того, гипоксия может повышать uPAR экспрессию, что запускает диссеминацию раковых клеток, их инвазию, EMT, и исход из состояния покоя с помощью сигнального пути ERK MAPK/p38 MAPK (Gonias S.L., Hu J.,2015).
При другом сценарии, однако, гипоксия, по-видимому, приводит к супрессии инвазии и прогрессирования рака, индуцируя состояние спячки у раковых клеток. Так, например, член 1 А семейства гипоксия-индуцируемого генного домена (hypoxia-inducible gene domain family member 1A, HIGD1 A), может стимулировать выживание и спящее состояние в виде, который независим от действия HIF (Ameri K, Maltepe E.,2015; Ameri K, Jahangiri A, Rajah AM, et al.,2015). Исследования подтвердили, что тяжелая форма гипоксии также может вызывать действие протеин фосфатазы 2А (protein phosphatase 2A, PP2A), которое опосредует ингибирование роста, и PP2A находится в положительной корреляции с экспрессией HIF-1 (Hofstetter C.P., Burkhardt J.K., Shin B.J., et al.,2012). Более того, было показано, как гипоксия повышает экспрессию маркеров спящего состояния, в том числе NR2F1 и DEC2 (Sosa M.S., Parikh F., Maia A.G., et al.,2015). В этой связи, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, может ли гипоксия стимулировать или ингибировать спящее состояние ДТК.
Региональное метастазирование в лимфоузлы и отдаленное метастазирование являются двумя основными моделями метастазирования у больных эпителиальным онкогенезом. Помимо того, считается, что метастазы в лимфоузлы представляют собой наиболее распространенное и неблагоприятное явление у больных плоскоклеточной карциномой головы и шеи, что снижает выживаемость на 50% (Arosio AD, Pignataro L, Gaini RM, Garavello W.,2017). Известно, что туморо-индуцируемый лимфатический ангиогенез участвует в росте опухоли и метастазировании, не только в первичном участке, но и в лимфоузлах, и отдаленных участках (Achen M.G., Stacker S.A., 2008; Sleeman J.P., Thiele W., 2009). Группа Beasley et al (Beasley N.J., Prevo R., Banerji S., et al.,2002) представила данные о том, что активное лимфатическое формирование происходило в более инвазивных опухолях, а высокая концентрация внутри-туморальных лимфатических сосудов существенным образом соотносилась с метастазированием шейных лимфоузлов. Аналогично этому, отмечается, что опухолевый лимфатический ангиогенез инициирует лимфатическое метастазирование (Okada Y., 2010). Значительный объем полученных данных позволяет сделать вывод о том, что туморогенные клетки, проникшие и укрывающиеся в костном мозге больных раком груди и раком головы-шеи, сохранялись в состоянии покоя (Schlimok G., Funke I., Hozmann B. et al.,1987). Несмотря на наличие очевидных различий в биологии между этими двумя видами раковых клеток, схожие показатели микро-метастазирования (30%-40%) были выявлены в костном мозге больных раком груди и плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Соответственно, возникает резонный вопрос о вероятности существования некоторых дремлющих раковых клеток, заселяющих лимфоузлы больных раком, которые могут быть ответственны за лимфатический ангиогенез, метастазирование лимфоузлов, и даже за отдаленное метастазирование. Кроме того, наличие скрытых (латентных) лимфоузлов при раке может также объясняться подобным развитием событий.
Мобилизация дендритных клеток костного мозга (ДККМ) и их рекрутинговое направление в метастатические ниши, осуществляемое факторами опухоли, представляют собой потенциальные механизмы метастазирования в лимфоузлы и тумороиндуцированного лимфатического ангиогенеза, которые можно заметить при клиническом наблюдении после периодов спячки. Например, VEGF-A (фактор роста сосудистого эндотелия-А) не просто напрямую мобилизует ДККМ, но и косвенно рекрутирует их в метастатические участки через индукцию экспрессии провоспалительных цитокинов S100A8 и S100A9. Кроме того, этот процесс, в свою очередь, вызывает экспрессию белков сыворотки амилоида А (Hiratsuka S, Watanabe A, Sakurai Y, et al.,2008; Achyut BR, Shankar A, Iskander A.S. et al.,2015). Факторы VEGF-C и VEGF-D являются еще двумя членами семейства VEGF, которые также инициируют пролиферацию локальных лимфатических сосудов. Подобный тумороиндуцируемый лимфатический ангиогенез затем может быть вызван внутри- или перитуморально, даже на расстоянии, используя отдаленные дренирующие лимфатические системы (Sleeman J., Schmid A., Thiele W., 2009). Однако остается неочевидным, могут ли опухолевые факторы, приводить к реактивации дремлющих раковых клеток в лимфоузлах раковых больных.
Лимфоузлы часто насыщены воспалительной микросредой по причине их анатомического расположения, и недавний доклад группы De Cock et al (De Cock J.M., Shibue T., Dongre A. et al.,2017) объяснил потенциальное воздействие воспаления на спящие ДТК. Ученые заметили, что выход из спящего состояния ОК обусловлен Zeb 1, который является ключевым регулятором EMT, так что существует большая вероятность того, что другие воспалительные стимулы могут схожим образом способствовать выходу из дремлющего состояния.
ОСК также могут способствовать туморо-индуцируемому лимфатическому ангиогенезу с помощью прямой трансдифференциации в лимфатические эндотелиальные клетки и выработки различных лимфатических ангиогенных факторов. Понимание основополагающих механизмов спящего состояния раковых клеток в дренирующих лимфоузлах и отдаленного метастазирования улучшит прогнозирование и выживаемость больных раком и другими ЗНО. Деактивация ДТК в лимфоузлах, инициация спящего состояния с помощью таргетирования опухолевых факторов, представляет собой перспективную нео-адьювантную химиотерапию, которая может стать одним из разделов прецизионной иммунотерапии.
Состояние покоя опухоли и связанные с ним раковые клетки в настоящее время привлекли пристальное внимание ученых онкологов вследствие их свойств, способствующих метастазированию и рецидивам. Работы, обсуждаемые ранее, в основном изучали молекулярные механизмы дремлющих раковых клеток, и предоставили часть каркаса идей, позволяющего понять процесс опухолевой спячки. Раковые клетки, имеющие отношение к состоянию покоя, являются источниками и причиной метастазирования и рецидива, и к ним относятся ДТК, ЦТК, и ОСК. Кроме того, объем собранных доказательств позволяет сделать вывод, что подавляющее большинство из них может входить в состояние сна – временно или постоянно. Удивляет тот факт, что Фторурацил (fluorouracil) – наиболее часто применяемый препарат для лечения рака – оказался фактором, повышающим бремя и груз дремлющих раковых клеток и обогащающий популяцию ОСК, а эти клетки, в свою очередь, имеют отношение к устойчивости к химиотерапии (Kleffel S., Schatton T.,2013; Dai Y., Wang L., Tang J., et al., 2017). Также, было показано, что гормональная терапия стимулирует производство опухолевых стволовых клеток при люминальном раке груди (Sansone P., Ceccarelli C., Berishaj M. et al.,2016). Поэтому, существует необходимость подтверждения воздействия определенных видов лекарственной терапии.
В данной главе обсуждались внутриклеточные, внеклеточные, и происходящие из костного мозга факторы, которые сопричастны с системой регуляции спячки, и суммировался целый ряд потенциальных терапевтических мишеней. Также, обсуждались взаимодействия между раковыми клетками и их нишей. Кроме того, выдвигались предположения относительно ключевого взаимовлияния, происходящего между метастазированием лимфоузлов и состоянием покоя опухоли. Механизмы, лежащие в основе спячки раковых клеток, смогут предложить новый взгляд на сложную биологию рецидивов и метастазов, где будут учитываться важные выводы в отношении клинического лечения онкологических больных – либо искоренять дремлющие раковые клетки, либо оставлять их. Более того, поддержание состояния покоя раковых клеток может быть недостаточно, но оно также необходимо и для подавления их выживания. Так, например, сочетание Src ингибитора и ERK MEK ингибитора рекомендуется для предотвращения рецидива рака груди (El Touny L.H., Vieira A., Mendoza A., Khanna C et al.,2014). Тем не менее, некоторые работы также предлагают пробуждать спящие раковые клетки до состояния клеточного цикла и, в конечном итоге, устранять их в большем количестве. Например, при плоскоклеточном раке головы-шеи, LB1, являющийся ингибитором PP2A, может усиливать цитотоксическую чувствительность к лучевой или химиотерапии в дремлющих раковых клетках посредством их стимулирования от состояния спячки до клеточного цикла (Zhu DW, Yuan YX, Qiao JK, et al.,2015). Нокдаун TBK1 также снижает количество спящих раковых клеток и уменьшать лекарственную устойчивость. Это позволяет идентифицировать важнейших игроков и более восприимчивые молекулы, управляющие покоем раковых клеток и которые, в конце концов, смогут принять форму новейших терапевтических мишеней. В этой связи, представляется перспективным ожидать, что состояние покоя раковых клеток может стать «Троянским конем» терапии рака в целом, и иммунотерапии рака в частности. Однако для этого нужна новая стратегия отечественной онкологии, которая будет учитывать последние достижения геномики рака (секвенирование генома и транскриптомику), опираться на современные протеомные и метаболомные исследования ОК и теоретические концепции раковой стволовой клетки, теорию дермантных ОК и другие теории канцерогенеза.
Глава 2. Иммунная система человека: ресурсы и возможности противоопухолевой защиты
2.1. Врожденный и приобретенный иммунитет
В этой главе монографии будет целесообразно и необходимо напомнить о современных научных взглядах на устройство иммунной системы и существующих представлениях об основных клеточных и гуморальных звеньях иммунной системы у человека, а также обсудить роль и значение этих звеньев иммунитета в защите от возникновения злокачественных опухолей и рака в организме человека. Эти традиционные представления об устройстве и фундаментальных звеньях иммунной системы человека очень важны для дальнейшего понимания предлагаемых нами клеточных и гуморальных изменений и инноваций, которые мы планируем внести в иммунную систему онкологического пациента для повышения её противоопухолевой функции. Поэтому мы напомним, уже известные и вроде бы очень понятные, но в то же время такие сложные научные понятия как «врожденный» и «приобретенный» иммунитет человека. Также необходимо поговорить о существующих подсистемах врожденного и приобретенного иммунитета человека и оценить их возможности и ресурсы в формировании противоопухолевой защиты здоровых клеток органов и тканей организма человека в свете накопленных данных за последнее десятилетие.
Очевидно, что на протяжении многих миллионов лет существования жизни на Земле природа и эволюция создавала сложную, но достаточно надежную систему защиты млекопитающих и человека, получившую название иммунной системы (Галактионов В. Г., 1998; H.Schreiber.,2003). Основной задачей этой сложной иммунобиологической системы было и является до настоящего времени создание и поддержание условий для того, чтобы конкретный организм человека не погиб, а смог выжить под воздействием агрессивных и повреждающих экстремальных факторов внешней среды или эндогенных поражающих воздействий (H.Schreiber.,2003, Ахматова Н. К., Киселевский М. В.,2008). Это значит, что под контролем иммунной системы человека находится функционирование почти всех органов и систем организма (Lamb L.S. Jr., Lopez R.D.,2005). Но существуют и определенные иммунопривилегированные органы и ткани, где защитные возможности иммунной системы целенаправленно ограничены: головной и спинной мозг, органы репродукции (яички у мужчин, яичники у женщин, семенники), глаза и т. д. (Малашхия Ю. А.,1986; Чехонин В. П., Гурина О. И., Дмитриева Т. Б.,2007). Создание иммунопривилегированных тканей и органов в организме человека реализовано определенными гемато-тканевыми барьерами, как например, гемато-энцефалический барьер в центральной нервной системе (ЦНС) (Бредбери M., 1983; Малашхия Ю. А.,1986; Чехонин В. П. с соавт,2014), куда доступ гуморальных факторов и большей части эффекторных клеток иммунной системы резко ограничен или полностью запрещен для сохранения видового генотипа, видо- и органоспецифичности тканей этих органных структур организма и их надежного функционирования (Галактионов В. Г., 1998; Феофанова Н. А., Орловская И. А., Козлов В. А., 2009). Однако, это скорее исключение, чем правило. Прежде всего, природе и эволюции было важно, чтобы организм не погибал от инфекционных заболеваний, эпидемий, которые уносили тысячи, а иногда и миллионы жизней людей и которые развивались под влиянием патогенных экзогенных инфекционных возбудителей и вирусов, либо эндогенных, тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сапрофитам (H.Schreiber.,2003; Киселевский М.В,2014, Давыдов М. И.,2017).
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «ЛитРес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.