История детской онкологии

Терморадиотерапия была основана на избирательном противоопухолевом действии гипертермии, поскольку вследствие недостаточного кровотока в некоторых опухолях тепло из них отводится замедленно. Было установлено, что эффект гипертермии выше при комбинации с искусственной гипергликемией: термочувствительность опухолей при этом увеличивается за счёт снижения внутриклеточной рН, наступающего в них после введения в организм большого количества глюкозы в силу высокой гликолитической активности опухолевой ткани.

База современных достижений

Проблемы дозирования облучения создали новое направление в физике – дозиметрию, изучающую взаимодействие излучения с веществом. В 1925 г. на Международном конгрессе радиологов была основана Международная комиссия по радиологическим единицам (МКРЕ)[110]. Для измерения дозы ионизирующего излучения стали применяться химические и физические детекторы, ионизационные камеры [155].

Создание ядерных реакторов[111] позволило получать различные радионуклиды в большом количестве, что привело к внедрению гамма-терапевтических аппаратов для дистанционного облучения с мощными радиоактивными источниками (кобальта-Со60, цезия-Cs137, калифорния-Cf252 и др.) и методов внутриполостной и внутритканевой лучевой терапии (иридий-Ir192, золото-Au198 и др.). Изменилась методика внутриполостной терапии – вместо ручного введения стали использоваться интрастаты, в которые в автоматизированном виде подавались источники излучения, существенно снизившие лучевую нагрузку на персонал, начала активно развиваться внутриопухолевая и внутрисосудистая радионуклидная терапия.

Дальнейший прогресс лучевой терапии обусловил создание линейных и циклических ускорителей электронов и тяжелых ядерных частиц – циклотронов, первый из которых был создан Е.O. Lawrence[112] (1901–1958) и M.S. Livingstone (1905–1986) в 1932 г., а уже в 1940 г. было проведено нейтронное облучение злокачественных опухолей – хондро-, фибро– и липосарком конечностей. В том же году D.W. Kerst (1911–1993), используя наработки норвежского физика Rolf Wideröe[113] (1902–1996), сконструировал первый работающий бетатрон – индукционный ускоритель электронов [132].

С 50-х гг. прошлого века в радиологических отделениях СССР стали применяться дистанционные гамма-аппараты «Агат-С», «Агат-Р», «Агат-ВУ», «Вольфрам», «Рокус» в различных модификациях.

В это же время в 1951 г. шведским нейрохирургом L. Leksell (1907–1986) была предложена идея радиохирургической установки «Гамма-нож»[114] для облучения мишеней в области головы, начала применяться протонная терапия (г. Упсала, Швеция, 1954, и г. Бостон, США, 1961) [158].

В СССР первый протонный ускоритель с пучком для медицинских целей был создан советским физиком членом-корреспондентом АН СССР В.П. Джелеповым (1913–1999) в Объединенном институте ядерных исследований (ОИЯИ) в г. Дубна (Московская область) в 1967 г. В настоящее время лечение на таких установках проводится в Петербургском институте ядерной физики им. Б.П. Константинова[115] (ПИЯФ) (г. Гатчина, Ленинградская область) и в Институте теоретической и экспериментальной физики им. А.И. Алиханова[116] (ИТЭФ) в г. Москва. Новые установки строятся в ГКБ им. Боткина г. Москвы, в городах Протвино и Пущино Московской области. К настоящему времени имеется опыт протонного облучения опухолей глаза, молочной и предстательной железы, женских половых органов более чем у 15000 больных.

С 1956 г. МКРЕ введена единица поглощенной дозы излучения «рад» (radiation absorbed dose), а единицей экспозиционной дозы в воздухе остался Рентген. Согласно Международной системе единиц (СИ)[117], с 1975 г. единицей измерения поглощенной дозы излучения стал Грей (Гр) – в честь британского ученого Louis Gray[118] (1905–1965), а эффективной и эквивалетной между различными излучениями с 1979 г. – Зиверт (Зв) – в честь шведского ученого Rolf Sievert (1896–1966) [155].

Основными направлениями работы радиологических отделений до конца прошлого века являлись поиск рациональных режимов дистанционной и сочетанной лучевой терапии, использование радиомодифицирующих агентов, таких как радиосенсибилизаторы и радиопротекторы (локальная гипер– и гипотермия, гипергликемия, антиоксиданты, гипоксические газовые смеси, электрон-акцепторные соединения, лекарственные препараты и др.), низкоинтенсивного лазерного излучения, протонная терапия гипофиза и рака молочной и предстательной желез, внедрение паллиативного и симптоматического облучения.

К настоящему времени для дистанционной лучевой терапии вместо гамма-аппаратов созданы уникальные линейные ускорители электронов (ЛУЭ), позволяющие проводить как конвенциональное[119] (2D-XRT), так и конформное[120] облучение (3D-CRT) в различных вариантах: Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) – модулируемое по интенсивности, Image-guided radiation therapy (IGRT) – корректируемое по изображению, SRT – стереотаксическое и VMat – подвижные методики [132, 133, 135]. По всему миру активно внедряется и «Кибер-нож» (“Cyberknife”) – установка, предложенная в 1992 г. американским нейрохирургом J.R. Adler, учеником Leksell, в соавторстве с Peter и Russell Schonberg. Эта радиохирургическая система представляет собой ЛУЭ с энергией 6 МэВ, расположенный на роботизированном манипуляторе, и предназначена для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей головного и спинного мозга, головы и шеи, легких, печени, поджелудочной и предстательной желез, костей. Облучение проводится фотонными пучками [134]. В настоящее время в мире насчитывается около 200 установок «Кибер-нож», в том числе три в России, первая из которых появилась в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, где 27 апреля 2009 г. было проведено лечение первого больного [65].

Глава 6. Химиотерапевтическое лечение

Внедрению лекарственного лечения способствовало использование во время Первой и Второй мировых войн химического оружия, в частности применение немецкой армией иприта (горчичного газа)[121], что привлекло внимание ряда исследователей, поскольку поражение ипритом вызывало большое число инфекций в связи с подавлением гемопоэза. Еще в 1942 г., Louis S. Goodman и Alfred Gilman[122], фармакологи Министерства обороны США, начали исследовать последствия применения боевых отравляющих веществ.

Роль Второй мировой войны

2 декабря 1943 г. во время воздушной атаки нацистской Германии на Бари (Италия), длившейся всего 20 минут, были потоплены 17 грузовых судов союзников и повреждены ещё 6, в том числе американское судно «John Harvey» типа "Liberty"[123], шедшее под командованием капитана Elwin Knowles из Алжира в Италию и перевозившее 2000 газовых бомб типа M47A1, содержащих иприт. В результате обстрела погибло около 1000 моряков. Предположительно свыше 628 человек пострадали от выброса иприта, 83 из них скончалось. Точное количество пострадавших среди гражданского населения установить не удалось.

Как выяснил проводивший расследование последствий подполковник армии США Stewart Francis Alexander, поражение ипритом вызвало выраженное подавление гемопоэза. Используя эту информацию, Goodman и Gilman высказали предположение о возможности использования производных иприта в лечении лимфом, что и доказали в эксперименте на мышах. Затем, совместно с торакальным хирургом Gustaf Lindskog, они вводили мустин (соединение азотистого иприта) пациенту с неходжкинской лимфомой [66]. Хотя положительный эффект длился всего несколько недель и не привел к полной ремиссии, это было первой иллюстрацией того, что онкологические заболевания можно лечить фармакологическими средствами.

В 1931 г. английский гематолог Lucy Wills (1888–1964) работая в Индии, сообщила о том, что приём дрожжевого экстракта помогает лечить анемию у беременных женщин. В конце 1930-х гг. было доказано, что к такому эффекту приводила фолиевая кислота, содержащаяся в дрожжах. В 1941 г. она была получена Mitchell из листьев шпината [67], а в 1945 г. была впервые синтезирована химическим способом индийским биохимиком Yellapragada Subbarow[124] (1895–1948) [68], который позже синтезировал ее антагонист – аминоптерин (аналог метотрексата) – первый химиопрепарат, эффективный при лечении онкологических заболеваний, использующийся и сейчас.

Sidney Farber[125] (1903–1973), американский онколог, патолог и педиатр, основоположник современной химиотерапии, применил производные иприта при лейкозе у детей [69], а также, основываясь на результатах Wills, стал использовать фолиевую кислоту при лечении гемобластозов у детей, что было его ошибкой, поскольку фолиевая кислота приводила к прогрессированию заболевания. Это побудило Farber в 1947 г. использовать ее антагонист – аминоптерин, что привело к успеху – процент достижения ремиссий значительно возрос [70, 71].

К 1955 г. было показано успешное применение гормональных препаратов при различных новообразованиях у детей. В 1950 г. в клинике Mayo[126] американскими химиками Edward Calvin Kendall[127] (1886–1972) и Harold L. Mason был синтезированы кортизон, позже, в 1955 г., преднизолон, показавшие свою эффективность при лейкемии. В устных сообщениях того времени Farber докладывал о применении актиномицина-Д[128] на фоне лучевой терапии, который демонстрировал высокую активность при лечении нефробластомы.

В 1951 г. G. Hitchings (1905–1998) и его помощница G. Elion[129] (1918–1999), работавшие в компании “Burroughs-Wellcome” (в настоящее время – “GlaxoSmithKline”), синтезировали цитостатический препарат меркаптопурин, который с успехом использовался при лечении гемобластозов и других опухолей [72].

Полихимиотерапия

Но все эти препараты применялись в моно режиме, что не вызывало выраженного эффекта. Основываясь на предположении о том, что опухоли, резистентные к терапии одним препаратом, могут ответить на лечение комбинацией из 2–3 препаратов, американские врачи James Holland и Emil Frei (1924–2013), работавшие в Национальном институте по изучению рака, в 1965 г. предложили первые варианты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по схеме, состоявшей из метотрексата, винкристина, 6-меркапопурина и преднизолона, добившись длительной ремиссии. Однако отдаленные результаты лечения оставались неудовлетворительными [73].

Выраженный прогресс был достигнут в 60 – 70-х гг. ХХ в., когда в клиническую практику вошли новые препараты. В 1954 г. Friedman и Seligman впервые синтезировали циклофосфамид [74]. В 50-х гг. из растения Catharanthus roseus был выделен винкристин, который изначально без эффекта использовался при лечении сахарного диабета. Однако у пациентов была отмечена миелосупрессия, и в 1963 г., после завершения клинических испытаний, препарат был разрешен FDA при лечении лейкозов [75]. В 1953 г. была синтезирована аспарагиназа [76].

В 1950 г. итальянская компания Farmitalia Research Laboratories начала разработки цитостатика на основе антибиотика, полученного от почвенных бактерий, взятых близ замка Castel del Monte[130]. Был выделен штамм Streptomyces peucetius, синтезирующий красный пигмент, и антибиотик, эффективный в отношении опухолей у мышей. Название нового вещества – даунорубицин – было образовано от названия племени даунийцев[131], проживавшего на территории Даунии, расположенной ранее в районе, где была найдена Streptomyces peucetius, и латинского слова rubis – красный [77]. Клинические испытания прошли в 60-хх гг. и препарат начал успешно применяться в лечении гемобластозов. Хотя в настоящее время он с успехом применяется при лечении многих онкологических заболеваний, к 1967 г. было доказано, что даунорубицин обладает кардиотоксичностью. Модифицированный вариант препарата, синтезированный в 1969 г. и названный адриамицин (в честь Адриатического моря), обладал меньшей токсичностью и большей противоопухолевой активностью [78, 79].

В последующем были синтезированы вепезид (в 1966 г.), ифосфомид и другие препараты [80].

Были обоснованы различные фазы терапии – индукция, консолидация, интенсификация и т. д. С ростом интенсивности химиотерапии на фоне развития сопроводительной терапии повышались и результаты лечения злокачественных опухолей у детей [81].

Глава 7. Системы венозного доступа

Безусловно, невозможно себе представить лечение онкологических заболеваний у детей без венозного доступа, поскольку длительные внутривенные инфузии химиопрепаратов являются основным и наиболее продолжительным этапом, от которого во многом зависит прогноз лечения. Помимо этого, частые и регулярные заборы венозной крови с диагностическими целями сложно выполнимы, особенно у детей раннего возраста. В настоящее время существует достаточный выбор различных вариантов катетеров, созданных для комфортного лечения пациентов и эффективной работы медицинского персонала.

Катетеризация – одна из самых первых манипуляций в истории человечества. Еще за 3000 лет до н. э. древние египтяне использовали трубки из тростника для удаления жидкостей из полостей организма [82]. В 330–255 гг. до н. э. Эрасистрат изобрел катетер для дренирования полостей, который был изготовлен из пера птицы.

В те времена не выполнялись катетеризации сосудов, поскольку представления людей об анатомии были далеки от современных, как и развитие фармакологии. Хотя еще первобытные охотники знали о расположении жизненно важных органов, о чем свидетельствуют наскальные рисунки, первое описание сосудов и тока крови по ним встречается в папирусе египетского врача Имхотепа[132] (XXX в. до н. э.). Более детальные описания сердечно-сосудистой системы встречаются в работах Леонардо да Винчи (1452–1519), который впервые инъецировал сосуды воском, что позволило ему составить подробные анатомические атласы [83].

Первое переливание крови от животных животным выполнил в 1663 г. англичанин R. Boyle – один из основателей Лондонского королевского общества[133]. Хотя опыты закончились неудачно и животные погибли, уже в 1667 г. R. Lower выполнил внутривенную трансфузию крови овцы студенту богословия, психически больному A. Coga – первому в истории реципиенту, скончавшемуся вскоре после эксперимента.

Одним из первых внутривенные вливания пытался выполнить член Лондонского королевского общества С. Wren (1632–1723), используя птичье перо вместо инъекционной иглы и пузыри рыб и животных вместо шприца. Wren разрезал шкуру животных лезвием и с помощью своего изобретения вводил внутрь растворы разных веществ. Отметим, что англичанин не был доктором и вошел в историю, как масон[134] и архитектор, автор Собора Святого Павла в Лондоне, перестроившего центр Лондона после пожара 1666 г.

Примерно в то же время немец Johann Sigismund Elsholtz (1623–1688) использовал при лечении пациентов приспособление, отдаленно напоминающее шприц, сконструированный Wren. В 1664 г. Elsholtz сделал попытку внутривенной инъекции и переливание крови от человека к человеку с помощью инъекционного приспособления, подобного стволу птичьего пера. Еще одна попытка, вошедшая в историю, была сделана английским доктором James Blundell (1790–1878), который в 1818 г. перелил своему пациенту 500 мл крови. Первоначально пациент после перенесенной процедуры почувствовал улучшение, однако через 52 часа скончался, что не удивительно, поскольку система групп крови АВ0 была описана австрийским врачом Karl Landsteiner[135] (1868–1943) лишь в 1900 г., а резус-система – в 1940 г. совместно с Alexander Wiener (1907–1976).

Первое малоинвазивное вмешательство было описано в 1733 г., когда английский естествоиспытатель и священник Stephen Hales (1677–1761) впервые измерил артериальное давление у лошади с помощью латунной трубки, введенной в бедренную артерию животного и соединенную с вертикально установленной стеклянной трубкой, в которой кровь поднялась на высоту 250 см и стала синхронно колебаться с сокращениями сердца [84, 85]. Это позволило ученому установить связь интенсивности кровотечения с артериальным давлением.

Спустя 111 лет, в 1844 г., состоялось другое знаменательное событие в развитии ангиологии – французский физиолог Claude Bernard (1813–1878) выполнил первую катетеризацию сердца лошади длинным резиновым катетером, причем вслепую [85].

Необходимо отметить вклад, который внес немецкий хирург Johann Friedrich Dieffenbach (1792–1847), опубликовавший в 1831 г. работу, в которой описал катетеризацию плечевой артерии при удалении крови у холерного больного, который скончался спустя несколько минут после процедуры [89].

В 1870 г. Adolph Fick (1829–1901) разработал методику измерения сердечного выброса, основанную на определении разности между концентрациями кислорода в артериальной и венозной крови, что отражало количество кислорода, поглощаемого единицей объема крови при прохождении ее через легкие [89]. Непосредственно забор крови производился путем селективно вводимого в нужные сосуды катетера.

В дальнейшем все изменило появление техники визуализации сосудистого рисунка и катетера в просвете сосуда, ставшей возможным с открытием в 1895 г. уже описанных нами Х-лучей [86].

Развитию медицины способствовала эпидемия холеры. В 1832 г. Т. Latt выполнял внутривенное вливание растворов соли больным через полую иглу. Большой шаг в медицине был сделан в 1853 г., когда француз C. Pravaz и шотландец A. Wood независимо друг от друга изобрели шприц[136].

Интересна история создания шприца. Получивший распространение в начале XIX в. наркоз из хлороформа или закиси азота с эфиром больные переносили плохо, многие умирали от передозировки, а незадолго до этого открытое обезболивающее средство морфий[137] при оральном приеме почти не всасывалось. Wood пробовал вводить анестезирующее лекарство прямо под кожу. Разработка нового метода заняла несколько лет, особенно создание прибора для уколов, за основу для которых был взят инъектор Паскаля. Триумфом шотландского доктора стал выход статьи "Новый метод лечения невралгий путем прямого введения опиатов в болевые точки" в научном журнале "Эдинбургский вестник медицины и хирургии".

Полностью сделанные из стекла шприцы появились в 1894 г. Их сконструировал французский стеклодув Fournier. Его идея была коммерциализирована французской компанией “Luer”. В 1894–1897 гг. цельные стеклянные шприцы многоразового использования были внедрены в практику. Коническое соединение, предложенное фирмой “Luer”, вскоре стало международным стандартом и самым распространенным типом крепления иглы к цилиндру шприца.

Восстановим историческую справедливость. На самом деле первый шприц появился еще за 200 лет до этого. Его изобрел в 1648 г. французский философ, математик и физик Blaise Pascal (1623–1662), изучая особенности поведения жидкости под давлением. Шприц его конструкции представлял собой пресс, соединенный с иглой. Помимо этого, Pascal придумал и другие вещи, например, гидравлический пресс, суммирующую машину и барометр. К сожалению, его шприц остался не востребованным, в отличие от остальных приборов. Если бы еще в XVII в. человечество оценило такое изобретение, как шприц, возможно, это спасло бы много жизней и изменило ход истории [86].

По настоящему широкое распространение внутривенных инъекций началось в 1910 г., когда Paul Ehrlich (1854–1915) изобрел сальварсан для лечения сифилиса – первый химиопрепарат. Строго говоря, сальварсан или “спасительный мышьяк”, “препарат 606”, был изобретен в 1909 г., поступив в свободную продажу в 1910 г. Работу над ним Эрлих вместе со своим помощником Бертхеймом начал еще в 1906 г., перепробовав 605 соединений мышьяка. Активным в отношении бледной трепонемы оказался лишь 606-й по счету.

В 1904 г. Frizt Bleichroeder впервые выполнил катетеризацию сосудов у собак, применив эластичный резиновый катетер. В 1912 г. ученый повторил этот опыт на себе. Его коллеги E. Unger и W. Loeb выполнили ему катетеризацию кубитальной вены, во время которой он отметил появление острой боли в груди, вероятно вызванной катетеризацией полости правого желудочка. Проведя серию экспериментов на собаках, F. Bleichroeder доказал возможность длительного пребывания катетера в сосудистом русле с целью введения лекарственных веществ. Полученные данные были использованы для выполнения первых в мире инфузий препарата колларгол у четырех пациенток с послеродовым сепсисом.

Уже в 1896 г. Haschek и Lindenthal получили изображение сосудов ампутированной кости, введя в них рентгеноконтрастную пасту, содержащую сульфид ртути и известь [88]. Но прижизненная ангиография оставалась недоступной в силу токсичности контрастного вещества.

Все изменило появление в 1920-х гг. безопасных рентгеноконтрастных препаратов. Поскольку эффективными контрастными средствами могли быть только токсичные тяжелые металлы, то единственная прижизненная возможность их применения заключалась в использовании их нерастворимых солей. Наиболее широкое распространение получил сульфат бария. Так же пробовали применять растворы солей йода, но безуспешно из-за высокой токсичности. Немецкая фирма “Schering” впервые смогла присоединить атомы йода к молекулам органических веществ, создав внутрисосудистые контрастные средства.

В 1923 г. была выполнена первая прижизненная ангиограмма руки живого человека учеными J.A. Sicard и J. Forestier, которые ввели раствор липидола в кубитальную вену мужчины и с помощью флюороскопа наблюдали за распространением контраста в правый желудочек и далее по малому кругу кровообращения.

В 1929 г. немецкий ученый Werner Forssmann (1904–1979) в клинике г. Эберсвальд (Германия) впервые выполнил катетеризацию собственного сердца, проведя мочевой катетер длиной 65 см через левую кубитальную вену в правое предсердие под контролем флюороскопии. Затем он отправился в рентгенологическое отделение, находившееся на другом этаже клиники, и документально зафиксировал данный факт [16]. В 1956 г. вместе с A. Cournand (1895–1988) и D. Richards (1895–1973) он был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии [87]. Возможно, F. Bleichroeder был достоин этой награды не меньше.

Следующую революцию совершил в 1953 г. шведский врач-радиолог Sven-Ivar Seldinger (1921–1998), предложив новый метод катетеризации сосудов, простой и требующий элементарных инструментов. Вначале выполнялась пункция сосуда тонкостенной иглой, затем проведение проводника через просвет иглы и введение катетера в сосуд по проводнику. Сам Seldinger применял свою методику для локализации опухолей путем проведения селективной артериографии [90]. Тогда же, в 1953 г. R. Aubaniac описал известную теперь каждому врачу точку пункции подключичной вены. Интересно, что Seldinger умер в 1998 г. в больнице, после несчастного случая. Для проведения внутривенной терапии ему установили подключичный катетер по разработанной им методике.

Сосудистые катетеры стали широко применяться с целью введения лекарственных веществ и забора крови с диагностическими целями, а катетеризация стала рутинной процедурой. Однако все это было бы невозможно без применения специальных инструментов.

Еще в 1945 г. был изобретен гибкий периферический катетер, вводимый на игле.

14 марта 1946 г. дантист Ralf Huber запатентовал “не режущую” иглу с длинным срезом, используемую ныне для пункции камеры венозных портов [91]. Хотя последние были изобретены лишь в 1988 г., первоначально Huber использовал свое изобретение для менее болезненных пункций вен. Интересен исторический факт: знаменитая игла Туохи является именно иглой Губера, которую Туохи предложил использовать для эпидуральных пункций. Долгое время, до изобретения венозных портов, настоящий изобретатель иглы Туохи, оставался не известен широкой медицинской общественности [138].

Настоящий переворот произошел в 1956 г., когда C. Murdoch (1929–2008) из Новой Зеландии изобрел пластиковый одноразовый шприц, сделавший инъекции дешевле, проще и безопаснее.

В 1963 г. W. Cook и С. Dotter изготовили первый «дилатационный набор Доттера» [93]. Это дало толчок к разработке новых видов катетеров, появлению новых систем венозного доступа, их совершенствованию и появлению новых, более безопасных, методик катетеризации. Так, в 1968 г. Hickman изобрел туннелируемый венозный катетер.

В 1964 г. началось производство стерильных одноразовых венозных катетеров фирмы “BD” (“Becton, Dickinsons and Co”).

В 1973 г. в США было создано сообщество медсестер, занимающихся внутривенными инъекциями. Это говорит о важности рассматриваемой проблемы и о большом внимании медицинского сообщества к ней.

Стремясь сделать катетеризации центральных вен безопаснее и проще, были изобретены Peripherally Inserted Central Catheter (PICC) – центральные катетеры, вводимые через периферическую вену. Первые описания их использования относятся к 1973 г., когда J.C.L. Shaw с соавт. [94] предложили применять этот вариант катетера в неонатальной практике для парентерального питания. Широкое распространение PICC получили в 90-е годы XX в. и к настоящему времени зарекомендовали себя как один из вариантов центрального венозного доступа, рассчитанный на проведение терапии сроком до 1–2 мес. [95]. PICC обеспечивают возможность как ежедневного применения в стационаре, так и периодического использования в амбулаторных условиях, быструю и безопасную процедуру установки, удобство и комфорт для пациента [96].