История детской онкологии

Нам же особенно интересно, что в главе VIII, названной “О нарывах в полости рта”, описываются нарывы черного цвета как “родственные раку” и отмечается, что лечение их относится к ведению хирурга. Примечательно, что в главе VII “Наружные нарывы за ушами” приводится описание нарывов четырех цветов – белых, желтых, красных и черных, причем отмечено, что “нарывы первых двух групп – самые безобидные, красные – более опасны, а черные чаще всего приводят к летальному исходу”. Даются и рекомендации по поводу лечения черных нарывов: “Хотя, по мнению Разеса[93], существует целый ряд противоядий, однако они в наши времена доверием не пользуются, поэтому я о них говорить не буду”.

В заключение монографии приводятся слова, очень точно подмеченные автором, актуальные и в наше время: “Многие дети, вырастая в дурной обстановке, соскальзывая на путь неумеренности, распущенности, становятся еще хуже – искажают свои хорошие природные данные, тогда как, с другой стороны, многие другие, рожденные с организмом слабым, недостаточным, получают возможность, благодаря более разумному образу жизни и своевременным упражнениям, исправить целый ряд своих врожденных природных недостатков” [52].

Всего лишь через год, в 1473 г., в Ауксбурге (Германия) была издана вторая монография по детским болезням – “Регламент малых детей. Как следует ухаживать за детьми – здоровыми и больными от их рождения до семилетнего возраста”. Ее автором был Варфоломей Метлингер (? – 1491). Хотя книга состояла лишь из 37 листов, до 1500 г. она переиздавалась пять раз, а до нашего времени сохранилось два ее переиздания XVI в. (1511 г. и 1531 г.). Монография состоит из трех глав. В первой даются советы по уходу за ребенком, во второй – по вскармливанию, а в третьей рассматриваются 25 болезней, наиболее часто, по мнению автора, угрожающих ребенку: водянка, менингит, бессонница, конвульсии, паралич, истечение из ушей, желтуха, выпадение прямой кишки, сыпь, оспа и другие.

Вскоре вышла и третья монография по педиатрии, автором которой был Корнелий Рэланс (1450–1525), родившийся в г. Малин не существующего в настоящее время графства Фландрия[94]. Сохранилось лишь три ее экземпляра – два полных в Глазго и Лейпциге, и один неполный – в Кэмбридже. Никакой новой и ценной информации она не содержит, кроме описания 52 болезней.

Интересна первая в истории монография по педиатрии, изданная на английском языке, “Book of children” (“Книга о детях”), написанная Томасом Фэром (1510–1560). До нашего времени сохранился экземпляр 1545 г. издания, а первое издание вышло, вероятно, в 1544 г. Фэр первым в Англии отметил значение педиатрии как самостоятельной науки и указал на возможность предупреждения болезней в детском возрасте.

Для нашего исследования особенно интересна глава, посвященная “раку во рту”: “Иногда бывает, что по причине порчи молока, ядовитых испарений, поднимающихся из желудка, и других расстройств у детей во рту образуется рак, признаки которого не трудно распознать – дурной запах, боли. Постоянное опухание щеки, а если рот открыть против солнца, вы ясно можете увидеть, где расположен рак. Раком назвали эту болезнь врачи в недавнее время, потому что она как бы ползет, разъедая тело, распространяясь во все стороны наподобие клешней рака; греки и римляне называли эту болезнь иначе – ulcus, aphtae, nome, carcinomata, хотя бывают разные виды этого рака, смотря по материи, из которой он образуется, вследствие чего и способы лечения должны быть различными; однако в большинстве случаев у детей способы лечения различествуют мало или даже вполне совпадают; главное, о чем нужно позаботиться, – это об удалении язвы и о дренировании, высушивании вредной материи и соков, а затем нужно очищать и лечить, как и в случае других видов язв и ран”. Приводятся и рецепты по лечению рака: “Возьмите высушенных красных роз и фиалок – поровну того и другого, растолките их в порошок, прибавьте немного меду: лекарство это весьма полезно для маленьких грудных детей и иногда его оказывается вполне достаточно для полного исцеления без каких-либо других средств. Но если вы видите, что в ране наблюдаются большой жар и жжение, а боли чрезвычайно сильны, то составьте отвар из латука и промойте рану тонким куском шелка или же введите его внутрь при помощи жгута, тампона. Это ослабит жжение, уменьшит боль и убьет яд язвы”.

Первая монография в СССР, посвященная злокачественным новообразованиям в детском возрасте[95], называлась «Злокачественные опухоли почек у детей» и была опубликована в 1953 г. [114]. Ее автор, К.А. Москачева, обобщила имевшийся с 1946 г. опыт наблюдения за больными Клиники детской хирургии и ортопедии 2-го Московского государственного медицинского института им. И.В. Сталина, которая размещалась на базе Морозовской больницы. Руководителем клиники в то время был член-корреспондент АМН СССР С.Д. Терновский (1896–1960), ученик академика АМН СССР Т.П. Краснобаева и автор одной из первых работ, посвященных опухолям почек в детском возрасте [115]. По данным автора монографии, после хирургического лечения опухолей почек все дети погибли в сроки до года.

Глава 4. Истоки детской онкологии

Естественно, что первыми в литературе были описаны опухоли наружных локализаций, не требовавшие сложной диагностики для их выявления. Первое достоверное описание злокачественной опухоли в детском возрасте было сделано в 1597 г. Pawins, который привел случай рабдомиосаркомы орбиты у ребенка 3 лет [117, 118, 119]. Понятно, что в XVI в. еще не было дано точного описания этой опухоли, как не было и деления опухолей на рак и саркомы. Впервые саркомы костей и мягких тканей от рака с точки зрения патологической анатомии и гистологии отделил R. Virchow (1821–1902) [145], а подробное описание рабдомиосаркомы языка у 21-летнего мужчины привел лишь в 1854 г. Weber [53].

Единичные случаи описания злокачественных опухолей у детей были опубликованы в XVII в. М. Louis в 1619 г. и Т. Bartolinus в 1654 г. описали несколько наблюдений внутриорбитального рака [118, 120].

Большой вклад в развитие науки внес J. Wardrop, страдавший экзотропией левого глаза, чем, возможно, объяснялся его интерес к офтальмологии. В 1808 г. он опубликовал научный труд по патологической анатомии глаза человека, в котором предложил термин «кератит», а в 1809 г. описал злокачественные опухоли глаз у 20 детей младше 12 лет [121, 122, 124].

Термин “ретинобластома” был предложен в 1926 г. немецким врачом и поэтом P. Werlhof (1699–1767), так как было установлено, что опухоль развивается из наиболее недифференцированных клеток оптической части сетчатки – ретинобластов [123]. Но патогномоничный признак этой опухоли – «амавротический (слепой) кошачий глаз» – описал еще в 1817 г. Beer [124].

Наблюдения губчатых опухолей мозговой оболочки у детей привели в 1846 г. W. Walsch, а в 1851 г. H. Ledert [120].

Конечно, публиковались далеко не все случаи, которые наблюдали врачи той поры. Например, американский врач J. Beckwith[96] описывал экспонат в Хантеровском музее[97], обозначенный как «Почки младенца с картиной двусторонней нефробластомы» и датированный XVIII в. [142], тогда как первое подробное описание этой опухоли было сделано только в 1899 г. в монографии “Die Mischgeschwülste der Niere” немецкого хирурга и патолога M. Wilms (1867–1918) [140]. Однако еще в 1814 г. Rance в своей статье описал несколько случаев опухолей почек у детей, а Eberth в 1820 г. более подробно описал клиническую картину при нефробластоме [141]. Первая нефрэктомия при этом заболевании была выполнена в 1877 г. [136, 128].

Нейробластома была подробно описана W. Pepper в 1901 г. и H. Hutchinson в 1907 г., которые выделили на основании особенностей метастазирования два вида заболевания, названные по имени авторов [54, 55]. Но первые описания опухолей с характерной для нейробластомы клинической картиной встречали еще ранее, в 1864 г. в статьях R. Virchow под предложенным автором названием “глиома” [143]. В 1880 г. R. Parker принял нейробластому за “врожденную саркому” [56], а в 1885 г. P. Dalton сообщил о больном с метастазом нейробластомы в печень. В 1891 г. F. Marchand (1846–1928) впервые указал на сходство клеток нейробластомы с эмбриональными клетками центральной нервной системы [57]. В 1910 г. американский патолог J. Wright (1869–1928) на основании изучения надпочечников эмбрионов сделал вывод о том, что опухоль исходит из симпатической нервной системы и предложил термин “нейробластома” или “нейроцитома” [144]. В 1926 г. P. Bailly и H. Cushing предложили термин “симпатикобластома” [59, 60]. Причем изначально эта одна из самых распространенных опухолей у детей считалась достаточно редкой. Например, в 1933 г. R. Scott с соавт. нашли в литературе описание лишь 158 случаев, а K. Redman в 1938 г. не многим больше – 275. Это объяснялось не только низкой выявляемостью опухолей, но и неточностями в терминологии того времени. Однако к 1962 г. было описано уже свыше 1600 случаев нейробластом у детей [61].

Все же с полной и достаточно детальной клинической и морфологической картиной злокачественные опухоли начинают описываться лишь с конца XIX – начала XX вв. В 1876 г. J. Duzan привел описание 183 первичных и 47 вторичных опухолей, зарегистрированных в детском возрасте в период с 1832 по 1875 гг. С. Pikot и D. Espine в 1883 г. привели данные о 424 случаях, куда вошли и данные J. Duzan, а в 1900 г. – уже о 640 случаях опухолей у детей [121].

В конце XIX в. появились первые сводные данные о заболеваемости злокачественными опухолями у детей – прообраз современных канцеррегистров.

Настоящий интерес к детской онкологии, как к самостоятельной дисциплине, стал проявляться начиная с 60-х гг. прошлого столетия, когда страны Европы и США восстановились после Второй мировой войны. К этому времени снизилась, а в ряде стран была полностью ликвидирована, детская смертность от дифтерии, полиомиелита, менингита и других болезней детского возраста.

В 1976 г. появились сообщения ВОЗ[98] о том, что в 23 экономически развитых странах смертность детей от злокачественных новообразований вышла на второе место, уступив лишь детской смертности от несчастных случаев. По материалам ВОЗ, на 100 умерших в возрасте 1–4 лет 9,8 %, а в возрасте 5 – 14 лет – 14,3 %, приходилось на злокачественные опухоли.

Если до этого дети с опухолями лечились у педиатров и терапевтов при участии хирургов, радиологов и морфологов, то в 70-х гг. XX в. уже стали организовываться детские онкологические отделения, в которых началось активное изучение различных опухолей у детей, разработка программ комбинированного и комплексного лечения. Было создано несколько национальных программ, которые осуществлялись различными группами специалистов, многие из программ становились интернациональными. Например, группа под руководством D.D. Angio основала Международный комитет по изучению нефробластомы. В 1981 г. были созданы Американское общество педиатрической гематологии и онкологии, а также «Journal of Pediatric Hematology/Oncology». Программы обучения педиатров, онкологов и гематологов по детской онкологии в США были официально утверждены лишь в 1987 г.

В 1967 г. небольшая группа педиатров, хирургов, патологоанатомов и других специалистов встретилась в педиатрическом отделении онкологического института Gustave-Roussy[99] в Париже (Франция) для организации педиатрического онкологического клуба. Два года спустя в Мадриде клуб был преобразован в Международное общество детских онкологов – International Society of Paediatric Oncology (SIOP)[100]. На первом этапе общество имело в основном клиническую ориентацию. Позже в повестке ежегодных собраний SIOP стали рассматриваться фундаментальные научные исследования в области детской онкологии. Так начиналась эпоха современной детской онкологии. Но не будем забегать вперед и рассмотрим наиболее важные этапы подробнее.

Глава 5. Лучевая терапия

Мы не будем подробно останавливаться на развитии хирургического лечения опухолей, поскольку оно в значительной мере зависит от их локализации и подробно описано в соответствующих тематических монографиях и диссертационных работах. Отметим лишь, что исторически это был первый метод лечения, применявшийся еще в Древнем Египте. Новые возможности человечеству принесли великие открытия физики и медицины, совершенные в конце XIX – начале XX вв.

Вторым, после хирургического, методом лечения злокачественных новообразований, появившимся в арсенале врачей, стала лучевая терапия – раздел клинической медицины, в котором для лечения различных заболеваний, в первую очередь онкологических, используют методы, основанные на биологическом действии ионизирующего излучения.

Великие открытия в физике

Возникновение и последующее развитие лучевой терапии обусловили физические открытия конца XIX в. – рентгеновских или Х-лучей[101], естественной радиоактивности (А.Н. Becquerel, 1896), радия и полония (М. Sklodowska-Curie, 1898). Свойство Х-лучей проникать через плотное вещество открыло перспективы развития рентгеновской диагностики, а вызываемые лучами повреждения, напоминающие термические ожоги, попытку их использования с 1896 г. в лечении различных заболеваний кожи (экземе, туберкулезе, раке).

Дальнейшие открытия физиков привнесли новые знания в основу современной лучевой терапии – α-, β-излучения, открытые в 1898 г. E. Rutherford[102] (1871–1937), и γ-излучение, открытое в 1900 г. P. Villard (1860–1934). Исследования показали, что α-излучение представляет собой поток α-частиц, являющихися ядрами изотопа гелия 4Не, β-излучение состоит из электронов, а γ-излучение является потоком высокочастотных электромагнитных квантов [63].

Сеансы рентгенотерапии впервые были применены E.H. Grubbe (1875–1960) в 1896 г. при лечении взрослой пациентки с раком молочной железы и L. Freund при лечении ребенка с невусом. В 1903 г. Е. Abbe (1840–1905) впервые применил внутритканевую терапию радием, а с 1908 г. Cl. Regaud (1870–1940) внедрил использование внутриполостной лучевой терапии.

Вскоре стало возможным применение рентгенотерапии и при периферическом раке легкого (G. Scott, 1914), а также эндоскопическое облучение бронха (J.D. Kernan, 1929).

К 1905 г. R. Friedlender, основатель журнала “Archive Electrology and Radiology” и создатель первого костюма для защиты от радиации, уже имел опыт проведения лучевой терапии 23 взрослым пациентам с различными опухолями [63]. Первая успешная попытка лучевого лечения опухоли почки у ребенка была осуществлена R. Friendlender в 1915 г., уже через 20 лет после открытия В. Рёнтгена [63, 64, 136, 137].

В 1909 г. Парижским университетом[103] и Пастеровским институтом[104] был учрежден Радиевый институт, открытый в 1913 г. В институте, состоявшем из радиоактивной лаборатории, которой руководила Marie Skłodowska-Curie[105] (1867–1934), и лаборатории биологических исследований и радиотерапии, которую возглавлял французский медик Claudius Regaud[106] (1870–1940), к 1935 г. получили лечение более 8000 больных со злокачественными опухолями.

В 1918 г. в Петрограде был открыт первый в мире Государственный рентгенологический и радиологический институт, созданный по инициативе профессора М.И. Неменова (1880–1950), который стал вице-президентом и директором, а также руководителем медико-биологического отдела. Президентом был назначен академик АН СССР А.Ф. Иоффе (1880–1960). Первоначально Рентгенологический институт состоял из трёх отделов: помимо медико-биологического, он включал физико-технический отдел, которым руководил президент института, и радиевый во главе с Л.С. Коловратом-Червинским (1884–1921). В 1923 г. в институте была организована экспериментальная раковая лаборатория и учреждение стало называться Государственным рентгенологическим, радиологическим и раковым институтом. В нем были заложены основы отечественной рентгенологии и радиологии, лучевой диагностики, интервенционной радиологии, радиационной медицинской физики, радиобиологии, проведены фундаментальные исследования в области диагностики и лечения различных заболеваний. В настоящее время институт работает под названием ФГБУ “Российский научный центр радиологии и хирургических технологий” МЗ РФ.

В 1906 г. было издано первое в России руководство по лучевой терапии “Лечение лучами Рентгена”, написанное Д.Ф. Решетилло – основоположником исследований по клиническому использованию лучевой терапии в России, заведующим отделом лучевой терапии для лечения опухолей Института лечения злокачественных опухолей при Московском университете[107] [149]. Уже в 1910 г. вышла его первая в мировой литературе монография, посвященная всестороннему изучению радия – «Радий и его применение для лечения болезней кожи, злокачественных новообразований и некоторых болезней внутренних органов» [150]. Вторая монография была издана в 1911 г. Е.С. Лондоном (1869–1939) и называлась «Радий в биологии и медицине» [151]. В 1937 г. результаты использования препаратов радия в лечебных целях у более 800 больных описал М.И. Неменов [152].

Открытия в 1932 г. нейтрона J. Chadwick[108] (1891–1974) и позитрона C.D. Anderson[109] (1905–1991), а также искусственных радиоактивных изотопов, полученных супругами Joliot-Curie в 1934 г., стали использоваться в лучевой диагностике и лучевой терапии [63].

Однако первые опыты по применению лучевой терапии оказывались в большинстве случаев неудачными из-за незнания многих физических свойств ионизирующего излучения и особенностей его биологического действия, неоправданно широких показаний к применению, вплоть до воспалительных процессов, психических, сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, сифилиса, туберкулеза и пр. Появилось множество работ, посвященных лучевым дерматитам и язвам, лучевому раку кожи, поражению внутренних органов.

По мере дальнейшего изучения физических характеристик различных видов ионизирующего излучения, определения единицы экспозиционной и поглощенной дозы излучения, технического совершенствования методов облучения, определения зависимости биологического эффекта от значения дозы и режима фракционирования создавались предпосылки к теоретическому обоснованию лучевой терапии и определению показаний к ее применению. Появление лучевой терапии как новой дисциплины привело к развитию новых направлений в науке и технике – медицинской физики, радиобиологии и др.

J. Bergonie и L. Tribondeau в 1906 г. сформулировали правило клеточной радиочувствительности – ионизирующее излучение тем сильнее действует на клетки, чем интенсивнее они делятся и чем менее выражена их морфология и функция (закон Ж. Бергонье и Л. Трибондо) [153]. Помимо определения высокой радиочувствительности делящихся клеток, клеточного ядра, молекулы ДНК, было выполнено деление всех опухолей по их условной радиочувствительности – высокой, умеренной и низкой.

Был открыт эффект лучевого мутагенеза, проявляющийся не только в повреждении генома, но и способный передаваться по наследству за счет образования стойких необратимых изменений.

Достижения в области радиобиологии привели к возможности целенаправленного изменения чувствительности тканей к облучению – радиомодификации, появились радиопротекторы и радиосенсибилизаторы. Рассмотрим подробнее механизмы их действия.

Радиомодификаторы

Химические соединения, которые ослабляют эффект воздействия ионизирующих излучений, являются радиопротекторами. Эти вещества повышают устойчивость живых организмов к действию радиации, то есть усиливают радиорезистентность организмов. Радиосенсибилизаторы, наоборот, повышают чувствительность живых систем к действию радиации, соответственно, снижают ее радиоустойчивость [156].

Для оценки эффективности действия радиомодификатора используется показатель, который называется фактор изменения дозы (ФИД). Коэффициент ФИД – это отношение равноэффективных доз с модификатором и без модификатора. Например, полулетальная доза (LD50) для контрольной группы мышей составила 8 Гр, в опытной группе (мышам до облучения был введено модифицирующее вещество) LD50 повысилась до 16 Гр. Коэффициент ФИД в этом случае составляет 2, т. е. вещество является радипротектором и повышает устойчивость животных. Если бы в этом опыте после введения модификатора значение LD50 снизилось до 4 Гр, то коэффициент ФИД составил бы 0,5. В данном случае вещество является радиосенсибилизатором и снижает устойчивость животных к радиационному облучению. Как видно, у радипротекторов ФИД > 1, у радиосенсибилизаторов ФИД < 1. Таким образом, радиомодифицирующие агенты – это химические соединения, уменьшающие или усиливающие биологический эффект ионизирующей радиации [154].

Радиозащитные свойства химических веществ были впервые обнаружены в 1940 г. американским радиобиологом V. Dale. Он показал, что присутствие в растворе ферментов (протеиназ, амилаз) тиомочевины, муравьиной кислоты, коллоидной серы, снижает степень радиолиза облучаемых ферментов. В 1948 г. в опытах с облучением бактериофагов было обнаружено защитное действие на них цистеина, триптофана, глютатиона. В 1949 г. защитный эффект цистеина был обнаружен и при облучении крыс. В это же время появились сообщения о радиозащитном эффекте цианистого натрия в опытах с мышами. После этих опытов во всем мире начались активные поиски соединений, обладающих радипротекоторными свойствами.

Однако, не все химические соединения, повышающие радиоустойчивость организмов, могут быть использованы на практике в качестве радиопропротекторов, а только те, которые обладают высокой эффективностью (ФИД > 2) и при введении в организм не вызывают побочных эффектов. Лишь несколько десятков веществ удовлетворяют этим требованиям. Большинство из них относятся к двум классам химических соединений: индолилалкиламинам и меркаптоэтаноламинам [157].

Индолилалкиламины – химические соединения, содержащие в своем составе индольное кольцо, аминную и алкильную группы. Простейшее соединение этого типа – триптамин, который, хотя и не относится к радипротекторам, но проявляет радиозащитный эффект. Было отмечено, что при его введении выживаемость летально облученных мышей повышается на 20–30 %. Эффективным радипротектором является производное триптамина – 5-окситриптамин (серотонин). При ведении этого соединения мышам до облучения в дозе 10–60 мг на кг массы, LD50 увеличивался в 2–3 раза.

Другое производное триптамина, 5-метоокситриптамин (мексамин), также является эффективным радиопротектором и широко используется на практике. Защитный эффект мексамина показан на мышах, собаках, обезьянах. ФИД этого препарат больше 3 при введении его в расчете 10–60 мг на кг массы тела.

Наиболее простое соединение из класса серосодержащих аминов – меркаптоэтаноламин. Внутриутробное введение этого соединения мышам в расчете 150 мг/кг за 5 – 10 мин. до облучения позволяло предотвращать гибель летально облученных животных, а ФИД превышает 3.

Наиболее эффективны используемые для научных и практических целей следующие соединения: цистамин, аминоэтилазотиуроний (АЭТ), натривая соль аминоэтилфосфорной кислоты (цистафос), имдазолэтиламин (гистамин).

Нужно отметить, что защитный эффект протектора проявляется только в том случае, если он вводится в организм незадолго до облучения, а эффективность его действия снижается по мере увеличения интервала времени между введением препарата и облучением объекта. Наиболее эффективное время составляет у разных животных 5 – 15 мин. до облучения. Таким образом, молекулы протектора должны присутствовать в тканях животных во время облучения. В связи с этим, можно предположить, что механизмы действия протекторов в организме связаны с первичными реакциями лучевого поражения и что действие протекторов направлено на уменьшение продуктов радиолиза. Существует несколько гипотез, объясняющих механизмы проявления защитного эффекта протекторов в организме. Предполагается, что повышение устойчивости организма при введении протектора может происходить за счет перехвата и инактивации образующихся свободных радикалов, повышения биологического фона радиорезистентности в т. ч. и вследствие, так называемого, «биохимического шока», снижения концентрации кислорода в клетках.

Радиосенсибилизаторы – средства, избирательно повышающие чувствительность опухолевых тканей к ионизирующему излучению, что позволяет провести облучение в нужной дозе, не повреждая окружающие здоровые ткани. Для этого используется, например, кислородный эффект (зависимость радиочувствительности опухолей от парциального давления кислорода в среде), который основан на существовании во многих опухолях клеток с очень низким парциальным давлением кислорода и вследствие этого – с низкой радиочувствительностью. На этом базируются оксигенорадиотерапия и оксигенобарорадиотерапия (облучение в условиях гипербарической оксигенации), а также поиски клинически приемлемых химических радиосенсибилизаторов, имитирующих действие кислорода (его сродство к электрону). В качестве радиосенсибилизаторов используют антиметаболиты, включающиеся в молекулы ДНК, усиливая их повреждение (например, 5-фторурацил), ингибиторы синтеза ДНК (например, оксимочевина), специфические ингибиторы синтеза белка (например, актиномицин D).