Долгая жизнь с муковисцидозом

Опубликованы сообщения о случаях артропатии, имитирующей АМВ, у пациентов с MB после терапии хинолоном (фторхинолоном и препаратами данной группы), хотя тендинопатия является более распространенным осложнением лечения хинолонами[395]. Лечение приступов АМВ направлено на уменьшение симптомов, поскольку отсутствует корреляция с тяжестью заболевания легких или осложнениями инфекции. Острые приступы способны разрешиться спонтанно в течение нескольких дней, но в некоторых случаях возможно назначение НПВП и постельного режима. При более хронических формах АМВ применяли другие вмешательства, включая стероиды системного и местного действия и модифицирующие заболевание противоревматические препараты. Однако исследований по оптимальному лечению АМВ недостаточно.

2. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта у взрослых

2.1. Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО)

Синдром дистальной интестинальной обструкции (СДИО) представляет собой одно из наиболее частых осложнений у взрослых пациентов, страдающих MB (35,5/1000 пациенто-лет)[396]. Синдром характеризуется накоплением вязкого фекального вещества в просвете кишечника в комбинации с липким мукоидным кишечным содержимым, прилипающим к кишечной стенке терминального отдела подвздошной и слепой кишки. Факторами риска развития СДИО являются «тяжелый» генотип регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) (классы I–III), недостаточность поджелудочной железы, обезвоживание, слабо контролируемая мальабсорбция жиров, мекониевая непроходимость и/ или предшествующий СДИО в анамнезе, состояние после трансплантации органов и ассоциированный с муковисцидозом сахарный диабет.

У пациентов обычно возникает острая или персистирующая боль в правом нижнем квадранте живота. При физикальном обследовании часто выявляется пальпируемое объемное образование в илеоцекальной области, но наиболее надежным диагностическим вмешательством является ультразвуковое исследование. Это вмешательство позволяет отличить СДИО от других осложнений[397]. Ранее проведенная операция на брюшной полости может привести к атипичным проявлениям (включая необычную локализацию максимальной боли). Быстрая диагностика позволяет предупредить полную кишечную непроходимость.

Лечение СДИО[398] различно в разных клиниках и странах. При неполной непроходимости у большинства пациентов эффективна комбинация пероральной регидратации в сочетании с препаратами, размягчающими стул (Клин-Преп, Мовиколон производства компании Norgine, Амстердам, Нидерланды (это высокомолекулярный осмотический препарат, в России зарегистрирован аналог – препарат «Форлакс»). Альтернативно внутрь или через назогастральный зонд можно ввести натрия меглюминадиатризоат (Гастрографин™ производства компании BayerHealth-Care AG, Берлин, Германия. Международное название действующего вещества – натрия амидотризоат. Это рентгеноконтрастное средство для внутривенного введения). Альтернативно внутрь или через назогастральный зонд можно ввести натрия меглюмина диатризоат (Гастрографин™ производства компании Bayer Health-Care AG, Берлин, Германия). У пациентов с полной непроходимостью необходим более агрессивный подход, включая полный лаваж с использованием назогастрального зонда. Однако если возникает рвота, то могут помочь клизмы, содержащие гастрографин, если содержимое клизмы может достичь терминального отдела подвздошной кишки. В редких случаях может быть полезной колоноскопия, выполняемая опытным гастроэнтерологом.

2.2. Развитие экзокринной недостаточности поджелудочной железы у пациентов, ранее имевших достаточную функцию

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы наблюдается у 85–90 % всех пациентов детского возраста, страдающих MB. Число пациентов, страдающих MB, имеющих «мягкие» мутации (4 и 5 классы) с недостаточностью поджелудочной железы, ниже. Однако недостаточность поджелудочной железы не является «статичным» состоянием. С годами экзокринная функция поджелудочной железы может ухудшаться, и у пациентов может медленно развиваться недостаточность поджелудочной железы[399]. Поэтому если у пациентов с MB, имеющих изначально достаточную функцию поджелудочной железы, возникает непереносимость жиров, наблюдается необъяснимое снижение веса или впервые диагностируется непереносимость глюкозы либо ассоциированный с MB сахарный диабет, то следует рассмотреть возможность диагноза недостаточности поджелудочной железы.

Такой диагноз может быть поставлен на основании измерения уровня панкреатической эластазы-1 (EL-1 – специфическая протеаза человека, синтезируемая ацинарными клетками) в образце кала. Значения менее 200 мкг/г могут указывать на недостаточность поджелудочной железы.

2.3. Панкреатит: острый, хронический и рецидивирующий

У пациентов, страдающих MB, панкреатит возникает главным образом в подростковом возрасте и в период ранней взрослости. Заболевание гораздо чаще встречается у пациентов, имеющих достаточную функцию поджелудочной железы, но в некоторых случаях развивается и у пациентов с недостаточностью поджелудочной железы[400]. Острый панкреатит может быть первым проявлением MB, и он описан у пациентов, несущих широкий спектр мутаций[401][402]. Встречается как разрешение заболевания, так и возникновение в результате хронического или рецидивирующего панкреатита[403]. Хотя симптомы напоминают симптомы панкреатита, не связанного с MB, течение этого осложнения часто является менее тяжелым.

Диагноз ставят по клиническим симптомам и повышенному уровню липазы в сыворотке. Последний показатель часто повышен в меньшей степени по сравнению с пациентами, не страдающими MB, из-за ограниченной способности поджелудочной железы вырабатывать амилазу при MB.

Лечение включает отказ от перорального приема пищи, регидратацию внутривенным введением жидкости и анальгезию (обезболивающие препараты). У пациентов с рецидивирующим или хроническим панкреатитом лечение диетой, основанной на высоком содержании жидкости и солей, и ингибиторами протонной помпы в высоких дозах в комбинации с панкреатическими ферментами способно привести к уменьшению симптомов, поскольку они могут позволить поджелудочной железе прийти в «состояние покоя».

2.4. Заболевания желчного пузыря

У пациентов, страдающих MB, часто наблюдается патология желчного пузыря. Камни в желчном пузыре и сморщенный (уменьшенный в размерах) желчный пузырь при ультразвуковом исследовании, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или даже при аутопсии имели до 25 % больных[404][405]. Однако патология желчного пузыря, вызывающая симптомы, развивается лишь у малого числа пациентов с MB (1–4%)[406]. Желчнокаменная болезнь у страдающих MB является более распространенной по сравнению со здоровыми лицами, и полагают, что заболевание обусловлено несколькими причинами, включая избыток насыщения холестерином аномально вязкой желчи и застой желчи. Поскольку камни в желчном пузыре при MB рентгенопрозрачны, обзорная рентгенография брюшной полости редко позволят поставить диагноз, и поэтому диагностически более значимым является проведение ультразвукового исследования или МРТ.

У пациентов, страдающих MB, может возникнуть желчная колика, хотя такие осложнения, как холецистит, холангит или обструктивная желтуха, являются более редкими[407]. Изучалось лечение желчнокаменной болезни с применением урсодезоксихолевой кислоты, и было показано, что оно неэффективно[408]. При необходимости хирургического вмешательства предпочтительней минимально инвазивные методы (лапароскопический), чем открытая операция, особенно у пациентов с тяжелым поражением бронхолегочной системы[409].

2.5. Хроническое заболевание печени, обусловленное MB

Цирроз печени и осложнение в виде портальной гипертензии обычно развиваются в позднем детском возрасте или в подростковом периоде и осложняют MB у 5-10 % взрослых пациентов[410][411]. Большинство клинических последствий связано с осложнениями портальной гипертензии, в частности – с варикозом желудка и кишечника и признаками гиперспленизма. Хотя эти состояния обычно диагностируются в детстве, иногда случаи заболевания могут быть распознаны в периоде взрослой жизни. Роль урсодезоксихолевой кислоты у пациентов старшего возраста не доказана[412], несмотря на ее частое применение. Прогрессирующее течение заболеваний печени может потребовать рассмотрения вопроса об ортотопической трансплантации печени, а в некоторых случаях и комплексной трансплантации, которая может быть даже расширена до трансплантации нескольких органов (легкое, сердце-легкое)[413].

3. Рак

У лиц, страдающих MB, отмечается повышенный риск злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, особенно в области пищевода и желудка, тонкой кишки, ободочной кишки и билиарного дерева[414][415].

После того как многочисленные сообщения о конкретных случаях указали на повышенную частоту развития злокачественных новообразований ободочной кишки у пациентов, страдающих MB, Неглиа и соавт. (Neglia et al.) представили данные о повышенной частоте развития злокачественных новообразований ободочной кишки в двух когортах пациентов – одной из Европы (1992) и одной из Северной Америки (1985–1992)[416][417]. Риск рака часто оценивают посредством вычисления стандартизованного отношения заболеваемости (SIR), которое является мерой относительного риска и определяется как отношение между наблюдаемым числом случаев развития рака к ожидаемому количеству случаев заболевания раком. При недавнем анализе Регистра получены данные, подтверждающие более ранние исследования, с использованием 20-летнего периода наблюдения. Риск развития рака ободочной кишки повышен (SIR = 6,2; доверительный интервал (ДИ) при уровне значимости 95 % – от 4,2 до 9,0). Несколькими важными результатами этого исследования являлись: отсутствие повышенного риска развития рака прямой кишки; кажущийся больший риску мужчин, чем у женщин; заметно более высокий риск в популяции взрослых старшего возраста (более 30 лет), чем в группе субъектов в возрасте 20–29 лет; выраженное повышение риска рака кишечника после трансплантации (SIR = 30,1; ДИ 95 % – от 15,8 до 52,2). При сравнении этого повышенного риска с другими популяциями, имеющими риск развития рака кишечника, SIR для субъекта с семейным анамнезом рака ободочной кишки при наличии заболевания у родственников первой степени составляет 2,2 (ДИ 95 % – от 2,1 до 2,4), а для лица, родной брат или сестра которого страдает раком ободочной кишки, – 2,0 (ДИ 95 % – от 1,8 до 2,3)[418].

При MB имеет место повышенный риск развития злокачественного новообразования пищевода, желудка и тонкой кишки. Однако редкие случаи развития рака в небольшой популяции (например, в популяции взрослых пациентов, страдающих MB), в которой риск представляется высоким (большое значение SIR), могут подтверждать повышенный риск, но затрагивать только очень малое число лиц, поскольку заболеваемость такой формой рака является редкой[419]. Свидетельства повышенной частоты развития злокачественного новообразования гепатобилиарной системы у пациентов с MB менее достоверны, несмотря на опубликованные сообщения о случаях гепатоцеллюлярного рака и рака поджелудочной железы; однако большинство данных подтверждают повышенный риск холангиокарциномы. Что касается онкологических заболеваний органов, отличных от ЖКТ, у пациентов, которым не проводили трансплантацию органов, то общий риск развития рака у пациентов, страдающих MB, сходен с фоновым риском.

Примечательно то, что исследование показало повышенный риск тестикулярного рака и лимфоидного лейкоза и пониженный риск заболевания злокачественной меланомой у пациентов, страдающих MB, по сравнению с общей популяцией. Помимо вариантов, описанных выше, исследования четко показали специфические формы рака у пациентов, страдающих MB, перенесших трансплантацию, включая злокачественные новообразования кожи, гинекологические онкологические заболевания (у женщин) и лимфо-пролиферативное заболевание после трансплантации[420][421].

В одноцентровом исследовании было выявлено значимое увеличение облучения в результате диагностической визуализации в течение 17-летнего периода с начала 1990-х гг. Это может быть важным, поскольку пациенты живут дольше и получают более высокую дозу облучения в течение жизни[422].

3.1. Скрининг на злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта

Скрининг на рак кишечника в общей популяции снижает заболеваемость и смертность от колоректального рака[423]. Имеется несколько тестов для выявления и обеспечения возможности последующего удаления предраковых новообразований (полипов) и ранних скрытых форм рака, включающих исследования кала (например, пробы на скрытую кровь в кале), структурные исследования (например, колоноскопию, сигмоидоскопию) или визуализацию(например, клизмы с барием или КТ-колонография)[424].

Роль скрининга на колоректальный рак при MB не доказана, и у пациентов анализы кала могут быть ложноположительными вследствие появления небольшого количества крови в стуле. В частности, роль скрининга методом колоноскопии также не доказана; однако в некоторых центрах эту процедуру предлагают всем пациентам в возрасте старше 40 лет, а также пациентам более молодого возраста, в отношении которых рассматривается возможность трансплантации. Вероятно, роль скрининга возрастет по мере увеличения возраста пациентов, которым проводится трансплантация[425][426]. Адекватная подготовка кишечника перед колоноскопией может представлять трудности и потребовать разработки специфических процедур при MB (т. е. более интенсивной подготовки кишечника), поскольку сообщалось, что очищения кишечника недостаточно.

Пациенты с персистирующими и необъяснимыми симптомами со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта должны пройти обследование методом эндоскопии верхнего отдела ЖКТ. Любой пациент с пищеводом Барретта должен пройти скрининг на предмет выявления аденокарциномы пищевода согласно рекомендации гастроэнтеролога. У взрослых с заболеванием печени, обусловленным MB, рекомендуется проведение регулярного обследования брюшной полости [19], поддерживаемого ежегодным выполнением тестов для оценки функции печени и определением профилей свертывания крови (коагулограмма) [20]. У пациентов с циррозом также рекомендуется ежегодно проводить ультразвуковое исследование и определение уровня альфа-фетопротеина с целью скрининга на гепатоцеллюлярный рак[427].

4. Болезни сердечно-сосудистой системы

Болезнь легких остается основной причиной смерти и заболеваемости пациентов, страдающих MB[428]. Легочное сердце развивается в терминальной фазе болезни; однако признаки легочной гипертензии обнаруживают до 25 % пациентов с тяжелым заболеванием[429]. Недавно были опубликованы согласующиеся результаты относительно эффекта легочной гипертензии на продолжительность жизни до трансплантации[430]. Патологические изменения структуры и функции правого желудочка часто наблюдаются у пациентов с заболеванием легких поздней стадии, но могут присутствовать и на ранних стадиях болезни, хотя их клиническое значение остается неясным[431][432]. Также сообщалось о диастолической дисфункции левого желудочка у пациентов с тяжелым заболеванием легких[433].

Длительно существующий ассоциированный с MB сахарный диабет (особенно у субъектов с недостаточным контролем гликемии) может приводить к микрососудистым осложнениям[434]. До настоящего времени о макрососудистых осложнениях, включая ишемическую болезнь сердца, сообщалось нечасто; однако такая ситуация может возникнуть в будущем по мере увеличения продолжительности жизни. Недавние данные из регистра подтверждают улучшение состояния питания взрослых, страдающих MB, и даже некоторые вызывающие беспокойство признаки ожирения! Например, медиана индекса массы тела мужчин, страдающих MB, в возрасте старше 30 лет приближается в верхней границе диапазона массы тела здоровых людей (20–25 кг/м2)[435].

Недавно были документированы признаки гиперлипидемии в популяции взрослых пациентов, страдающих MB. Повышенные уровни липидов крови отмечались у 24 % пациентов с недостаточностью поджелудочной железы и у 43 % пациентов с достаточной функцией поджелудочной железы, причем с большей вероятностью они наблюдались у субъектов с избыточным весом или ожирением[436]. Важно то, что, как было установлено, с возрастом уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности повышаются[437]. Роль скрининга не подтверждена и требует проведения проспективного исследования, хотя скрининг был бы необходим у лиц старшего возраста, страдающих MB (например, старше 40 лет), у которых имеются другие обычные факторы риска сосудистых заболеваний(например, семейный анамнез, курение, ожирение, гипертония).

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, включая ишемическую болезнь сердца, коррелировали с хронической обструктивной болезнью легких, даже учитывая курение в анамнезе[438]. Это может быть обусловлено сосудистыми осложнениями состояния на фоне хронического системного воспаления, что также характерно для пациентов, страдающих MB, у которых имеются хроническая бактериальная инфекция и бронхоэктазы. Сообщалось о признаках повышенной жесткости сосудистой стенки у взрослых, страдающих MB; они могут быть предвестником появления сосудистых заболеваний у пациентов, живущих в течение длительного времени[439][440]. В исследовании с участием взрослых, страдающих MB, у пациентов наблюдалось повышение индекса аугментации (который, как показано, является мерой жесткости сосудов) по сравнению с контрольными лицами, соответствующими по возрасту. Кроме того, исследователи показали, что индекс аугментации увеличивался с возрастом и был выше у пациентов, страдающих диабетом, вызванным MB. Последствия этих недавно выявленных изменений, возникающих по мере старения популяции лиц, страдающих MB, неясны. Однако сосудистые осложнения после трансплантации могут возникнуть как обычные осложнения у лиц, живущих в течение длительного времени, когда частой является хроническая почечная недостаточность, а гипертония может осложнить иммуносупрессивную терапию.

5. Сосудистый доступ

Повторные курсы антибиотиков, вводимых внутривенно пациентам, страдающим MB, потенциально могут привести к ухудшению сосудистого доступа. У взрослых с MB обычно используются центральные катетеры, вводимые через периферическую вену (PICC), и срединные катетеры, хотя могут потребоваться более постоянные устройства сосудистого доступа (например, устройство типа порта)[441]. Такие ситуации могут осложниться инфекцией, разрывом системы, нарушением целостности кожи и тромбозом[442][443]. Признаки венозной недостаточности у некоторых пациентов могут быть клинически бессимптомными. Недавно в нескольких исследованиях сообщалось о закупорке верхней полой вены[444][445]. Лечение тромбоза, возникшего как осложнение использования системы PICC или устройства типа порта, также является непростым и требует тщательной оценки риска увеличения и/или эмболизации тромба и риска геморрагических осложнений, связанных с применением антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов.

В идеале устройство для долгосрочного сосудистого доступа должно быть удалено в случае тромботического осложнения; это создает новые дилеммы относительно того, где и какого типа устройство следует использовать для будущего сосудистого доступа[446]. Действительно, у пациентов с окклюзией центрального венозного катетера может быть необходимым рассмотреть возможность использования необычных подходов к сосудистому доступу, которые включают устройства типа портов для нижней полой вены, устанавливаемые в венозную систему бедра, и даже артериовенозных шунтов. У пациентов, у которых развивается тромбоз вен, важно исключить состояния гиперкоагуляции. Точная роль оценки тромбофилии перед установкой устройства долгосрочного сосудистого доступа выяснена не до конца, хотя некоторые авторы рекомендуют такую оценку[447][448][449].

Глава 6

Осложнения при лечении

Martin Walshaw, Thomas O.F. Wagner

Введение

С течением времени появляется все большее число средств для лечения осложнений муковисцидоза (MB), включая лекарственные препараты, которые часто назначают в больших дозах на длительный период и не по стандартным утвержденным показаниям. С увеличением продолжительности жизни пациенты, страдающие MB, все в большей степени подвергаются повторному воздействию этих часто токсичных препаратов, что увеличивает вероятность развития осложнений, обусловленных лечением, по мере того как человек с диагнозом MB становится старше.

Лекарства, применяемые для лечения MB, могут быть грубо разделены на следующие группы: противомикробные препараты, противовоспалительные средства, бронходилататоры, средства, способствующие пищеварению, и питательные вещества, а также препараты, способствующие удалению мокроты. Новой и быстро развивающейся областью терапии является группа препаратов, именуемых «мутационноспецифическими» или «геномодулирующими» лекарственными средствами. В настоящей главе рассматривается потенциальная возможность развития осложнений при приеме каждой из этих групп препаратов, при этом особое внимание уделено осложнениям, специфическим для MB, а не подробному обсуждению побочных эффектов и/или осложнений, обычно наблюдаемых у любых пациентов.

1. Противомикробные препараты, применяемые при MB

Антибиотикотерапия является краеугольным камнем лечения MB, поскольку большинство пациентов становятся жертвами дыхательной недостаточности, вызванной повторными и трудно поддающимися лечению инфекциями (обострения болезни легких), которые часто реагируют только на длительные курсы внутривенной терапии. Лечение осложняется тем, что у пациентов, страдающих MB, метаболизм лекарственных средств осуществляется по-другому; у них наблюдается больший объем распределения[450] и более высокая скорость выведения[451], чем у больных, не имеющих диагноза MB; это означает, что препараты, вводимые внутривенно, часто приходится назначать в более высоких дозах и на более длительные периоды, что увеличивает возможность развития побочных эффектов.

Все антибиотики обладают известными побочными эффектами, которые включают аллергические реакции, но они также могут приводить к идиосинкразическим и непрогнозируемым реакциям (табл. 1). Возможность развития аллергической реакции на конкретный антибиотик возрастает при повторном назначении, и со временем у некоторых пациентов возникает непереносимость большинства классов антибиотиков, что делает лечение проблематичным. Реакции гиперчувствительности наиболее часто наблюдаются при применении бета-лактамных антибиотиков, вводимых внутривенно, и десенсибилизация оказывает лишь ограниченный эффект[452]. Однако один и тот же антибиотик часто может быть введен другим путем (например, ингаляционным) без проявлений непереносимости[453]. Некоторые антибиотики оказывают прямые токсические эффекты, что может приводить к необратимому повреждению органов, если эти препараты применяют в течение длительного времени. Такие препараты принадлежат главным образом к группе аминогликозидов.

Таблица 1. Частые побочные эффекты вводимых внутривенно антибиотиков, применяемых при MB

1.1. Аминогликозиды

Аминогликозиды представляют собой мощные бактерицидные антибиотики, которые часто используют при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Многие из них обладают высокой эффективностью в отношении Pseudomonas aeruginosa, довольно дешевы по сравнению с другими классами антибиотиков и широко используются при MB. Они являются жиро- и водорастворимыми молекулами, которые слабо всасываются в кишечнике, но при внутривенном введении отмечается их быстрое распределение, и пиковые уровни в сыворотке достигаются в течение 30 минут. Активность связана с пиковыми уровнями и «постантибиотическим» эффектом (продолжение бактерицидного действия, когда лекарство более не поддается обнаружению). Однако поскольку у пациентов, страдающих MB, наблюдается ускоренный почечный клиренс и модифицированная фармакокинетика, для достижения терапевтических концентраций необходимо назначать высокие дозы внутривенно вводимых аминогликозидов (до 10 мг/кг веса в сутки), что увеличивает возможность развития побочных эффектов. Для снижения такого риска при терапии аминогликозидами необходим обязательный контроль уровней лекарства в сыворотке.

1.1.1. Токсическое воздействие на почки

Аминогликозиды слабо связываются с белками плазмы и элиминируются через почки посредством клубочковой фильтрации. До 15 % отфильтрованной дозы реабсорбируется проксимальным канальцем с помощью насыщаемого механизма, что при превышении его возможностей приводит к нарушению функции лизосом за счет связывания с мембранами щеточной каймы с последующим апоптозом клеток. Нефротоксичность аминогликозидов является дозолимитирующим свойством, и, к сожалению, токсические уровни близки к терапевтическому диапазону. Они могут вызвать острое повреждение почек. Хотя такие эпизоды редко наблюдают при ингаляционной терапии[454], их относительно часто отмечают при внутривенном введении[455][456]. Повторное применение аминогликозидов также коррелирует с хронической почечной недостаточностью, поскольку количество нефронов определено генетически (у человека в среднем 1 миллион на почку), и поврежденные нефроны не могут регенерировать (нефрогенез завершается к 36 неделям беременности). Исследования показали корреляцию между пожизненным применением аминогликозидов и ухудшением функции почек[457]. В прошлом, особенно в педиатрии, часто практиковалась стандартная терапия антисинегнойными антибиотиками, включая аминогликозид, которые вводили внутривенно через каждые три месяца, пытаясь поддержать функцию легких и предотвратить обострения болезни легких. Это увеличивало экспозицию указанным токсичным препаратам в течение жизни и обусловливало риск более интенсивного развития устойчивости[458]. При большей продолжительности жизни пациентов такая практика является очень спорной, в частности, поскольку не было определенно показано, что она обеспечивает дополнительное преимущество по сравнению с более реактивным подходом (т. е. лечение только при возникновении обострения болезни легких)[459], и поскольку такая практика может коррелировать с более высокой смертностью[460]. У разных аминогликозидов токсичность варьируется. Например, гентамицин, ранее часто использовавшийся в педиатрической практике для лечения MB, является более нефротоксичным, чем другие аминогликозиды. Его структура (два аминосахара, соединенных с гексозным ядром) уменьшает его способность всасываться, и его последующее накопление усиливает некроз канальцев и в конечном итоге – нарушение функции почек[461]. Его не следует применять у пациентов, страдающих MB, для которых предпочтителен тобрамицин.