Полная версия
Успехи в «чтении» и «написании» очень важны. Но если бы я мог только читать или писать эту книгу, не имея возможности редактировать, искать и заменять, то она бы никогда не была опубликована. Это справедливо и для генной инженерии, или редактирования генома: оно позволяет ученым и даже людям, не имеющим отношения к науке, переписывать генетический код так же легко, как я меняю слово «мед» на «лед» или «гном» на «геном» на компьютере.
В 2014 г. лауреат Нобелевской премии Джим Уотсон пригласил меня помочь ему в переиздании научно-популярной книги с простым названием «ДНК», которую десятью годами ранее он написал вместе с Эндрю Берри[25]. Когда я размышлял о главных достижениях в области генетики, я понимал, что нам не избежать упоминания о CRISPR. В ноябре 2014 г. я смотрел прямую трансляцию ежегодной церемонии вручения премии за прорыв в науке (Breakthrough Prize), которую вели из ангара NASA в Калифорнии: в тот день Кэмерон Диас вручала Дудне и Шарпантье самую дорогую научную премию в мире, по $3 млн каждой[26]. Не прошло и 2,5 года после их знаменательного открытия, как научное сообщество и титаны Кремниевой долины причислили этих женщин к членам научной элиты.
Ни Дудна, ни Шарпантье не были врачами, но технология CRISPR открывает возможности вывести генную терапию на новый уровень. Обе женщины основали биотехнологические компании, предлагающие методы лечения на основе CRISPR, предназначенные для исправления мутаций, вызывающих развитие серповидноклеточной анемии, слепоты, миопатии Дюшенна и многих других болезней. «В течение последнего десятилетия я создавал ГМО-людей», – говорит Федор Урнов, коллега Дудны, который участвовал в разработке метода геномного редактирования в компании Sangamo Therapeutics в Калифорнии. В 2019 г., через 70 лет после того, как Лайнус Полинг назвал серповидноклеточную анемию первым «молекулярным заболеванием», Виктория Грей, афроамериканка из Миссисипи, стала первой пациенткой в США, прошедшей курс лечения серповидноклеточной анемии с помощью редактирования генома[27]. Через год она была здорова, к счастью, осложнений не выявилось, а ее клетки крови обновились. В настоящее время проводится все больше испытаний геномного редактирования, в основном с использованием CRISPR. Мы действительно находимся на пороге новой эры в медицине.
Однако применение редактирования генома зашло гораздо дальше. Своими действиями Хэ Цзянькуй перешел красную черту, научный Рубикон, который практически все ученые считали священным. Редактирование наследуемого генома (или клеток зародышевой линии) больше не служит сюжетом фантастических фильмов-антиутопий и страшных историй о детях на заказ. Этот джинн окончательно выпущен из бутылки, и вернуть его уже нельзя. Найдет ли редактирование клеток зародышевой линии применение для лечения генетических заболеваний? Захотят ли пары использовать CRISPR для генетического усовершенствования своих детей? Почему мы должны остановиться на устранении генетических заболеваний? Разве мы не можем допустить мысль о применении технологии CRISPR для расширения возможностей? Например, для включения в работу гена, который сокращает необходимую длительность сна, или обеспечивает защиту от развития деменции, или защищает космонавтов от последствий радиационного облучения. Или прав Урнов, утверждая, что редактирование зародышевой линии – это «решение, которое создает проблемы»?
По словам директора Института Броуда Эрика Ландера, CRISPR – это «удивительная технология, которая находит широкое применение. Однако, если вы будете делать нечто столь же судьбоносное, как переписывание наследуемой генетической информации, я хотел бы услышать для этого веские основания. Вы должны сказать, что само общество приняло такое решение, а без общего согласия этого не произойдет»[28].
«Редактируя человечество» – это история об одном из наиболее выдающихся научных открытий, которое совершило человечество, – открытии технологии CRISPR. Изначально моим намерением, получившим поддержку в виде стипендии Фонда Гуггенхайма, было сосредоточиться на теме CRISPR с точки зрения науки и ученых. В 2017 г. я решил начать издание нового журнала под названием The CRISPR Journal и стал встречаться с учеными, которые занимаются наиболее интересными исследованиями в этой области. Наше путешествие начинается с истории о группе неизвестных микробиологов и биохимиков – настоящих «героев CRISPR», пытающихся понять функцию неясных последовательностей бактериальной ДНК. CRISPR убедительно демонстрирует огромную ценность финансирования фундаментальных академических исследований и исследований, проводимых отдельными учеными. Крупные научные консорциумы, такие как объединение вокруг проекта «Геном человека», могут делать великие открытия, но давайте не будем забывать, что при небольшой финансовой поддержке на это способны и скромные ученые. Мало кто мог предположить, что исследования того, как бактерии побеждают своих вирусных врагов, дадут толчок к развитию многомиллиардной индустрии, которая сможет лечить болезни и помогать в решении проблем мирового голода.
Во второй части книги я обсуждаю взлеты и падения генной терапии, которая переживает возрождение после долгих лет упадка. Одна из больших надежд, возлагаемых на редактирование генома, связана с возможностью лечения пациентов с широким спектром тяжелых заболеваний, таких как мышечная дистрофия, гемофилия, слепота и серповидноклеточная анемия. В науке часто злоупотребляют термином «святой Грааль», но, если исправление одной буквы в генетическом коде человека не является желанной чашей спасения, я не знаю, как еще это назвать.
Во второй половине книги я обращаю внимание на CRISPR-младенцев и необычную историю этого безрассудного эксперимента. Я приоткрываю завесу над тайными амбициями Хэ Цзянькуя. Сомневаюсь, что Хэ Цзянькуй был ученым-мошенником, каким его изображали, и пытаюсь оценить последствия его действий. В заключительных главах я представляю вашему вниманию некоторые из новых интересных направлений, по которым нас может провести CRISPR, – от перемещения генов до избавления от малярии и возрождения вымерших видов, а также отделяю правду от вымысла в спорах о детях на заказ.
Мы живем в век биологии. Как отмечает Федор Урнов, между гениальной идеей и ее практической реализацией лежит огромная пропасть. В 1505 г. Леонардо да Винчи разработал модель орнитоптера – летательного аппарата. И только через четыре столетия, в декабре 1903 г., Орвилл Райт бросил вызов гравитации: он преодолел по воздуху за двенадцать секунд расстояние, равное длине бейсбольной площадки (36,5 м). Потребовалось несколько десятилетий, прежде чем этот знаменательный полет положил начало коммерческим воздушным перевозкам, не говоря уже о первом полете человека на околоземную орбиту и за ее пределы.
Сиддхартха Мукерджи хорошо написал об этом в своей книге «Ген»: «Проблема всех этих технологий в том, что ДНК – это не только генетический код, в некотором смысле это и моральный кодекс. Перед нами встает вопрос не только о том, кем мы станем. Теперь, когда у нас есть все эти инструменты, мы получили возможность задать вопрос, кем мы можем стать».
Эта книга о происхождении, развитии, использовании и неправильном применении CRISPR – технологии, созданной на основе жизнедеятельности некоторых самых древних организмов планеты, благодаря которой мы находимся на пороге новых возможностей – редактирования человечества.
Часть I
О чудо! Какое множество прекрасных лиц!
Как род людской красив! И как хорош
Тот новый мир, где есть такие люди!
УИЛЬЯМ ШЕКСПИР. БУРЯ[29]– Ты же не можешь вот так командовать бактериями, – возразила миссис Хэмпсток. – Они этого не любят.
– Сущий вздор, – отмахнулась старушка. – Дай им только волю, и они совсем распояшутся. А покажешь, кто тут главный, они все сделают, только б тебя умаслить. Ты же пробовала мой сыр.
НИЛ ГЕЙМАН. ОКЕАН В КОНЦЕ ДОРОГИ[30]Прогресс в науке зависит от новых методов, новых открытий и новых идей – пожалуй, именно в таком порядке.
СИДНЕЙ БРЕННЕРГлава 1
Ажиотаж вокруг CRISPR
«Это и есть CRISPR?» – озадаченно спрашивает ведущий телевизионного шоу «60 минут» Билл Уитакер, указывая на небольшую пластиковую пробирку, содержащую несколько капель бесцветной жидкости, которая с тем же успехом может быть просто водой. Но это и впрямь преимущественно вода.
Под ярким светом телевизионных софитов пробирку держит Фэн Чжан, тридцатилетний ученый, который помог разжечь пламя биологической революции.
«CRISPR – это то, что входит в состав раствора», – подсказывает Чжан[31].
Интервью снимают в лаборатории Чжана в Институте Броуда в Кембридже, штат Массачусетс, – одном из самых престижных центров биомедицинских исследований в стране. Свое название Институт получил в честь филантропа Эли Броуда и его жены Эдит. Здание стоит вплотную к другим башням из слоновой кости, построенным бизнесменами-миллиардерами, такими как братья Кох (изучение рака), издатель Пэт Макговерн (исследования мозга) и разработчик медицинского оборудования Джэк Уайтхед (клеточная биология). Когда я только переехал в Соединенные Штаты в конце 1980-х гг. и работал в Институте Уайтхеда, расположенном на окраине кампуса Массачусетского технологического института, единственным островком цивилизации, кроме него, был сетевой рыбный ресторан. Сегодня Кендалл-сквер – это центр биотехнологической вселенной и такая же достопримечательность Бостона, как и Фенуэй-парк. На расположенной поблизости памятной доске написано, что здесь находится «самая инновационная квадратная миля планеты». Мало кто с этим спорит.
Чжан – с коротко стриженными черными волосами и лишенным растительности лицом херувима – выглядит моложе своих тридцати четырех лет. На групповой фотографии с двумя десятками студентов и научных сотрудников лаборатории его легко принять за аспиранта. Однако с 2013 г. Чжан уже привык к запросам СМИ и вторжениям съемочных групп. Это выглядит как дежавю: несколько месяцев назад он отвечал на эти же вопросы перед телекамерами того же самого канала, CBS. Но интервьюер, беседовавший с ним в прошлый раз, Чарли Роуз, был уволен по веским причинам[32], поэтому продюсер программы «60 минут» Николь Маркс решила переснять весь сюжет.
Уитакер недоверчиво смотрит на крошечную пробирку. «Так вот что стоит за переворотом в науке и биомедицине? С ума сойти!»
Даже если бы камеры программы «60 минут» могли углубиться в содержимое крошечной пробирки, находящейся между указательным и большим пальцами Чжана, подобно тому как это происходит в фильме «Фантастическое путешествие», было бы сложно понять, из-за чего поднялась вся шумиха. Тем не менее CRISPR – это нечто очень важное, настоящая буря в пробирке. У термина CRISPR есть точное научное определение (подробнее об этом позже), но всего за несколько лет эта малопонятная аббревиатура вошла в наш повседневный обиход как существительное или иногда как глагол, олицетворяя собой революцию в редактировании генома, а именно способность точно находить и изменять ту или иную последовательность ДНК любого организма.
Однако Уитакер не сдается.
– Итак, CRISPR – это не жидкость, CRISPR там внутри?
– Он растворен в жидкости, – терпеливо объясняет Чжан. – Здесь около нескольких миллиардов молекул CRISPR.
– Миллиардов?
Маркс обдумывала сюжет о CRISPR в течение нескольких лет, ездила в Институт Броуда, чтобы познакомиться с Чжаном и директором-основателем института Эриком Ландером, а также посетила главную конференцию по этике редактирования генома, прошедшую в 2015 г. в Вашингтоне, округ Колумбия. В СМИ наперебой говорили о CRISPR как о новейшем чуде биотехнологии. Но при всем своем медицинском потенциале CRISPR еще не взят врачами на вооружение и тем более никого еще не вылечил.
Для Маркс переломный момент наступил летом 2017 г., когда ученые из Орегона во главе с Шухратом Миталиповым стали первыми американцами, кто успешно отредактировал геном эмбриона человека с применением CRISPR. Миталипов настаивал на том, что в его планы не входит использование этого метода для создания новых людей. Однако было трудно игнорировать тот факт, что мы значительно приблизились к тревожной перспективе проектирования младенцев по заказу, что явилось бы биологическим эквивалентом Часов Судного дня – символа приближения человечества к самоуничтожению.
Сейчас кажется, что научные возможности CRISPR не знают границ. Используя компоненты иммунной системы древнейших бактерий, ученые разработали удивительный молекулярный инструмент, который может просканировать 3 млрд букв человеческого генома, найти там конкретную последовательность букв генетического текста, вырезать ее, а затем восстановить или заменить. Целью проекта «Геном человека» (Human Genome Project, HGP) была расшифровка генетического кода человека. Мы нашли более 20 000 генов, которые определяют работу разных частей человеческого организма. Мы описали мутации более чем в трети тех генов, которые вызывают бесчисленные генетические заболевания. За 13 лет мы потратили около $2 млрд, чтобы прочесть эту беспорядочную последовательность букв А (A), Ц (C), Т (T) и Г (G)[33]. Все эти усилия по-прежнему приносят плоды, способствуя развитию точных методов лечения рака и многих других заболеваний.
Однако сейчас, имея в руках CRISPR, ученые обладают мощным, простым и доступным инструментом, который позволяет исследователям хирургическим путем переписать генетический код в случае сбоя. Иными словами, выступить в роли Бога. Они могут разрабатывать и создавать последовательности ДНК больших и малых организмов, от вирусов и бактерий до растений (зерновые культуры, цветы, деревья), червей, рыб, грызунов, собак, обезьян и человека. До появления CRISPR существовали и другие технологии редактирования генома, и они применялись в клинике для лечения ВИЧ и редких генетических заболеваний. Да и сама методика CRISPR уже усовершенствована: появились более точные варианты ее выполнения, а именно редактирование нуклеотидных оснований и праймированное редактирование, что приближает нас к тому, чтобы найти тот самый святой Грааль – безопасное и точное управление последовательностью ДНК.
За последние несколько столетий в медицине произошел серьезный прорыв: повышение уровня санитарии и чистоты воды, использование анестезии, открытие вакцин и антибиотиков, разработка низкомолекулярных препаратов, биопрепаратов, создание метода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и развитие пренатальной диагностики. Новые методы и технологии поднимают на новый уровень фундаментальные науки. Появляются инструменты для управления работой нейронов, методы картирования архитектуры клеточного ядра и проведения жидкой биопсии фрагментов ДНК, циркулирующих в кровотоке. Но CRISPR кардинально изменил науку: распространяясь как лесной пожар, со всей простотой, гибкостью и доступностью эта технология захватила воображение ученых всего мира благодаря своей потрясающей демократичности. Открытие CRISPR не было результатом целенаправленных усилий по созданию метода. Напротив, это кульминация десятилетних вложений в фундаментальные биомедицинские исследования, поддержку десятков преданных своему делу ученых, работающих в непопулярных областях науки, проводящих исследования ради острых ощущений открытий, совершаемых ради лучшего понимания окружающего нас мира и природы. Как отметил лауреат Нобелевской премии Билл Келин в статье в The Washington Post, выступая в поддержку фундаментальных исследований рака, а не показных амбициозных проектов, «технология редактирования генов при помощи CRISPR, которая произведет революцию в медицине и сельском хозяйстве, берет свое начало из исследований бактерий и их устойчивости к вирусам»[34]. Трудно представить себе менее популярную область исследований. По крайней мере, так было до открытия CRISPR.
Что можно делать с помощью CRISPR? Лечить рак и тысячи генетических заболеваний. Это простые, дешевые, мобильные инструменты для обнаружения вспышек смертельных инфекционных заболеваний, включая вирус COVID-19. Создавать более полезные и питательные сорта сельскохозяйственных культур, чтобы накормить человечество. Создавать новые, устойчивые к болезням породы скота и выводить животных для трансплантации органов. Ввести понятие «обратимое вымирание» как способ воскресить вымершие виды, такие как шерстистый мамонт, и наряду с этим предоставить экологам новый инструмент для спасения исчезающих видов. Влиять на процесс эволюции для контроля над инфекционными заболеваниями и даже их устранения. А также, к счастью или к сожалению, изменять генофонд человека за счет редактирования ДНК эмбриона человека, как это показывают в научно-фантастических фильмах.
CRISPR действительно очень быстро увлек сценаристов и писателей. В финале десятого сезона сериала «Секретные материалы», вернувшегося на экраны в 2016 г., Малдер и Скалли ищут противоядие от биологического оружия, созданного на основе CRISPR, которое выбивает важный ген в иммунной системе, подвергая опасности человечество. Сообщается, что Дженнифер Лопес работала над пилотным выпуском телевизионного шоу с рабочим названием C.R.I.S.P.R.[35] Сериал, действие которого происходит в ближайшем будущем, будет представлять собой полицейский триллер, в котором «наставники и протеже, играя в кошки-мышки, борются за контроль над геномом человека и от исхода этой игры зависит будущее нашего вида». К сожалению, Джей Ло еще только предстоит воплотить в жизнь свое видение нашего завтрашнего дня, находящегося во власти CRISPR. Сценарист Нил Баэр включил пандемию биологического оружия CRISPR в сюжетную линию третьего сезона телесериала «Последний кандидат», главную роль в котором играет Кифер Сазерленд[36].
Вернемся к реальности. Ландер называет CRISPR «самым удивительным и, возможно, наиболее важным открытием этого века». Надо признать, он несколько предвзят: Чжан – один из ведущих исследователей Института Броуда, он первым показал возможность редактирования генов в клетках человека с использованием CRISPR и за пять лет стал соучредителем пяти компаний. На кону престиж, патенты и награды. Кроме того, возможно, и научное бессмертие – шанс быть увековеченным как автор одного из великих открытий в науке и медицине и попасть в пантеон науки наряду с Пастером, Эйнштейном, Флемингом, Криком, Франклином и Хокингом.
Тем не менее международное признание и первые награды за открытие CRISPR в значительной степени принадлежат двум ученым-женщинам, которые вместе опубликовали в 2012 г. статью, названную в научной среде «бессмертной». Подобно недолговечной супергруппе, Эмманюэль Шарпантье и Дженнифер Дудна объединились для того, чтобы запрограммировать бактериальный фермент на нахождение и вырезание любой последовательности ДНК в соответствии с прихотью исследователей, заложив тем самым основу для кардинально нового метода редактирования генома с безграничными возможностями применения.
По словам непререкаемого авторитета в области изучения ДНК Джима Уотсона, то, что сделали Дудна и Шарпантье, было «величайшим достижением в науке с момента открытия двойной спирали». Однако важно пользоваться им беспристрастно. «Если его применить лишь для решения проблем и осуществления желаний 10 % самых богатых людей планеты, это будет ужасно, – предупредил Уотсон. – В течение последних нескольких десятилетий мы все больше превращаемся в несправедливое общество, и это только усугубит ситуацию»[37].
Составляя досье о сладкой парочке для списка Time 100, Мэри-Клэр Кинг назвала их работу «феноменальным примером элегантной дедукции и эксперимента», который дает ученым «возможность удалять или добавлять генетический материал по своему усмотрению». Кинг назвала CRISPR «настоящим прорывом, последствия которого мы только начинаем осознавать»[38].
В последние годы я наблюдал за тем, как стремительно распространилось по всему миру влияние CRISPR, приковывая к себе внимание не только ученых и представителей СМИ, но также и членов королевских семей, политиков и даже папы римского.
Каждые два года в столице Норвегии проводится вручение премии Кавли, которую присуждает некоммерческий фонд, основанный ныне покойным Фредом Кавли, норвежским изобретателем, сколотившим небольшое состояние в Южной Калифорнии. Совместно с Норвежской академией наук фонд Кавли присуждает три награды в $1 млн за выдающиеся научные достижения в трех областях наук: одна изучает самое большое (астрофизика), вторая – самое маленькое (нанотехнологии), а третья – самое сложное (нейробиология). Эти награды, возможно, несколько скромнее, чем Нобелевская премия или денежная составляющая премии Кремниевой долины за научный прорыв, но считаются одними из самых престижных в науке.
В сентябре 2018 г. фонд Кавли присудил премию за достижения в области нанотехнологий трем пионерам CRISPR – к Шарпантье и Дудне присоединился биохимик из Литвы Виргиниюс Шикшнис. Первые два имени не стали неожиданностью. Включение литовского ученого было запоздалым признанием его собственной новаторской работы, несмотря на то что летом 2012 г. команда Шарпантье – Дудны включила его в свои ряды. Мои попытки заглянуть в протокол обсуждений членами жюри были зарублены на корню сотрудником программы Кавли, который, к моему удивлению, заявил, что мне придется ждать пятьдесят лет, пока не обнародуют эти документы.
Улицы Осло украшены транспарантами, посвященными празднованию вручения премии Кавли. По дороге в кампус Университета Осло я спрашиваю своего водителя Uber, слышал ли он о ней. Он качает головой, но затем вспоминает: «Ой, я читал об одном из них – он мой земляк! Наш человек! Передайте ему, чтобы заказал поездку на такси с Раймондиасом». Невероятным образом в Осло меня вез водитель Uber, который слышал о Виргиниюсе Шикшнисе.
В тот же вечер лауреаты общаются с гостями на приеме, устроенном Норвежской академией наук и литературы. Молодой атташе американского посольства просит меня представить его Дудне, которая с опозданием приехала вместе с мужем, профессором из Беркли, Джеймсом Кейтом, и их сыном-подростком, Эндрю. «Как произносится ее фамилия? Дуд-на?» (Не так.) Дудна любезно улыбается, но похоже, что ей нужно немного поспать. В очереди к шведскому столу меня ловит норвежский профессор философии, который говорит, что на следующий день на официальном вечернем банкете мне предстоит выслушать много речей. При этом он рассказывает скандинавский анекдот: «Датчанин, швед и норвежец оказываются в камере смертников. Каждому дают право на последнее желание. Датчанин говорит: "Я хочу попировать, получить ужин с жареной свининой и всем, что к ней положено". Норвежец говорит: "Я хочу произнести большую речь". А что швед? Он просит расстрелять его до выступления норвежца». (Если бы вы там были, вы бы поняли.)
На следующий день сотни гостей собираются в Норвежском городском театре на официальную церемонию награждения. Болтовня публики резко прекращается, когда на сцену выходит король Харальд V. Нас ждет необыкновенный эклектичный подбор музыкальных развлечений, чем-то напоминающих одновременно вручение «Оскара» и выступления на Евровидении. Шоу открывает Матиас Ругсвеен, пятнадцатилетний «чародей аккордеона», искрометно исполняющий отрывок из «Севильского цирюльника». Перед присуждением награды за достижения в области нейробиологии норвежская исполнительница во все горло поет песню Crazy в стиле Адель. В какой-то момент соведущий Алан Алда не может найти свои слова на телесуфлере, но без труда справляется с ситуацией: «Погодите, мое выступление где-то здесь!» Наконец, подошло время королю Харальду вручать приз за достижения в области нанотехнологий Шарпантье, Дудне и Шикшнису. Лишь в конце церемонии, когда Дудна позвала семью и друзей к себе на сцену, лауреаты заметно расслабляются и начинают обнимать друг друга.
Вечером того же дня они проходят по длинной мраморной лестнице великолепной ратуши Осло под мелодичный перезвон 49 колоколов. Король Харальд присоединяется к лауреатам за VIP-столом. Нас угощают сашими из лосося и палтуса, а затем филе оленя. По достоверной информации от президента Норвежского студенческого союза, у этого оленя совершенно другой вкус, чем у северного оленя, на которого он охотился в детстве.
Как и было обещано, далее следуют не менее шести речей. Первой выступает Марсия Макнатт, океанолог и президент Национальной академии наук США. Она одобрительно высказывается в отношении того, что премия Кавли в большей мере досталась женщинам, чем мужчинам. «Каждой маленькой девочке, которая мечтает подняться на вершину научных достижений, я скажу: "Твое будущее ждет тебя"»[39]. Генеральный директор Европейской комиссии по научным исследованиям и инновациям Жан-Эрик Паке хвалит победителей за любознательность, упорство и готовность идти на риск. «Фортуна выбирает смелых», – говорит он, цитируя другого известного любителя рисковать, полярного исследователя Эрнеста Шеклтона. Перед своей первой экспедицией в Антарктиду Шеклтон опубликовал в газете объявление: «Требуются люди для участия в опасном путешествии. Низкая заработная плата. Мороз. Длительное время в полной темноте. Благополучное возвращение под вопросом».
