Патофизиология органов и систем

• Лейкемоидная реакция миелоидного типа: Крайняя степень нейтрофильного лейкоцитоза (> 50 х 10⁹/л) с выходом в кровь бластов и всех промежуточных форм. Требует обязательной дифференциальной диагностики с хроническим миелолейкозом.

Таким образом, анализ типа нейтрофильного лейкоцитоза позволяет судить о характере, тяжести и реактивности организма в ответ на патологический процесс, чаще всего – воспаление.

5. Причины и механизмы развития лимфоцитозов и моноцитозов

«Иммунитет – это мудрость тела».

(Автор неизвестен, часто приписывается А. И. Струкову).

Лимфоцитоз – увеличение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови (у взрослых> 4.0 х 10⁹/л).

1. Этиология и патогенез лимфоцитозов:

• Острые вирусные инфекции (инфекционный мононуклеоз, корь, краснуха, гепатит, ЦМВ). Механизм: антиген-зависимая пролиферация и трансформация Т- и В-лимфоцитов в лимфоидных органах с выходом в кровь. Это проявление типового иммунного ответа на внутриклеточные агенты. При инфекционном мононуклеозе (ВЭБ) происходит поликлональная активация В-лимфоцитов вирусом с последующей реактивной пролиферацией Т-лимфоцитов (атипичные мононуклеары).

• Хронические бактериальные инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез). Механизм: хроническая антигенная стимуляция, поддерживающая клональную экспансию специфических лимфоцитов.

• Эндокринные заболевания (тиреотоксикоз). Механизм: относительный лимфоцитоз, связанный с общим повышением обмена веществ и, возможно, стимуляцией лимфоидной ткани тиреоидными гормонами.

• Аутоиммунные заболевания. Механизм: хроническая активация лимфоцитов аутоантигенами.

• Опухолевые заболевания: Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – моноклональная (опухолевая) пролиферация зрелых, но функционально неполноценных В-лимфоцитов, механически вытесняющих нормальное кроветворение. Это принципиально иной, лейкозный патогенез.

Моноцитоз – увеличение абсолютного числа моноцитов> 0.8 х 10⁹/л.

2. Этиология и патогенез моноцитозов:

• Хронические инфекции и воспаления (туберкулез, сифилис, саркоидоз, язвенный колит). Механизм: Моноциты – предшественники макрофагов. Их увеличение отражает потребность в макрофагальном звене для фагоцитоза, презентации антигена и формирования гранулем. Это компонент хронического продуктивного (гранулематозного) воспаления.

• Период реконвалесценции после острых инфекций. Механизм: Моноциты/макрофаги выполняют «уборку» (клиренс) очага воспаления от некротического детрита, остатков погибших нейтрофилов и микроорганизмов.

• Коллагенозы (системная красная волчанка, ревматоидный артрит). Механизм: участие моноцитов в иммунокомплексном повреждении тканей и хроническом воспалении.

• Гематологические заболевания: Миелодиспластические синдромы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) – опухолевая клональная пролиферация моноцитарного ростка.

• Злокачественные новообразования. Механизм: реактивная моноцитарная реакция на распад опухоли.

Таким образом, лимфоцитоз и моноцитоз чаще всего являются маркерами специфических иммунных реакций и хронических воспалительных процессов, отражая активацию соответствующих ростков системы крови в ответ на длительную антигенную стимуляцию.

6. Причины и механизмы развития эозинофилий и базофилий

«Частное проявление есть отражение общего процесса».

(И. П. Павлов).

Эозинофилия – увеличение абсолютного числа эозинофилов> 0.5 х 10⁹/л.

1. Этиология и патогенез эозинофилий.

Эозинофилия – классический лабораторный признак двух основных типовых процессов: аллергических реакций и противопаразитарного иммунитета.

• Аллергические заболевания (I типа, IgE-опосредованные): Бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит. Механизм: Активация Т-хелперов 2-го типа (Th2) аллергеном приводит к выработке ими ключевого цитокина интерлейкина-5 (ИЛ-5), который является основным фактором роста, дифференцировки и активации эозинофилов. Эозинофилы мигрируют в очаг аллергического воспаления и выделяют медиаторы (главный основной белок, катионные белки), повреждающие гельминтов и, к сожалению, собственные ткани (эпителий бронхов).

• Паразитарные инвазии (гельминтозы, протозойные инфекции). Механизм: Сходный – активация Th2-ответа на многоклеточного паразита с выработкой ИЛ-5. Эозинофилия является защитной, т.к. их гранулы токсичны для личинок гельминтов.

• Некоторые аутоиммунные и опухолевые заболевания (узелковый полиартериит, лимфома Ходжкина, эозинофильный лейкоз). Механизм: Опухолевые или реактивно активированные Т-лимфоциты могут продуцировать ИЛ-5. При опухолевых процессах возможна также автономная клональная пролиферация эозинофильного ростка.

• Лекарственная эозинофилия. Может быть проявлением аллергии на препарат.

Базофилия – увеличение абсолютного числа базофилов> 0.1 х 10⁹/л. Встречается реже.

2. Этиология и патогенез базофилий.

Базофилы и их тканевые аналоги – тучные клетки – главные эффекторы аллергических реакций немедленного типа.

• Аллергические реакции. Механизм: При сенсибилизации IgE фиксируются на Fc-рецепторах базофилов. Повторное попадание аллергена вызывает дегрануляцию с выбросом гистамина, гепарина, лейкотриенов. Базофилия в крови при этом может быть умеренной.

• Хронические миелопролиферативные заболевания (хронический миелолейкоз – ХМЛ, истинная полицитемия). Механизм: Базофилия является частью опухолевой (клональной) гиперпродукции миелоидного ростка. При ХМЛ часто коррелирует с активностью процесса и может быть значительной.

• Эндокринные нарушения (микседема, гипотиреоз). Механизм: Не полностью ясен, возможно, связан с замедлением метаболизма и нарушением регуляции гемопоэза.

• Хронические воспаления и инфекции (редко). Может наблюдаться при язвенном колите, хроническом синусите.

Таким образом, эозинофилия и базофилия служат важными лабораторными маячками, указывающими на активацию Th2-зависимых иммунных механизмов, аллергическую настроенность организма или наличие миелопролиферативного опухолевого процесса.

7. Этиология и патогенез лейкозов. Принципы классификации лейкозов

«Рак есть особая паразитарная болезнь клетки».

(Ю. М. Васильев, Д. С. Саркисов).

Лейкозы – злокачественные опухоли кроветворной системы, исходящие из клеток-предшественников гемопоэза, с обязательным первичным поражением костного мозга и выходом опухолевых клеток (бластов) в периферическую кровь.

1. Этиология. Причины в большинстве случаев неизвестны. Выделяют факторы риска:

• Генетические: Хромосомные аберрации (трисомия 21 – синдром Дауна), наследственные синдромы нестабильности генома (анемия Фанкони).

• Ионизирующая радиация. Доказана роль больших доз (жертвы атомных бомбардировок, Чернобыль).

• Химические канцерогены: Бензол, алкилирующие цитостатики (вторичные лейкозы).

• Онкогенные вирусы: Вирус Эпштейна-Барр ассоциирован с лимфомой Беркитта (одна из форм острого лимфобластного лейкоза).

• Иммунодефицитные состояния.

2. Патогенез (ключевые механизмы).

В основе лежит опухолевая трансформация (малигнизация) кроветворной клетки-предшественницы, приобретающей свойства клона.

• Клональность: Все опухолевые клетки происходят от одной изменившейся родоначальной клетки.

• Блокада дифференцировки (созревания): Ключевой патогенетический момент. Опухолевый клон теряет способность созревать до функционально активных клеток, «застывая» на одной из ранних стадий развития (бластной). Это приводит к накоплению в костном мозге и крови незрелых, бесполезных и агрессивных клеток.

• Неограниченная пролиферация: Утрата контроля над делением за счет активации онкогенов (например, BCR-ABL при ХМЛ) и/или инактивации генов-супрессоров опухолей (p53).

• Угнетение нормального кроветворения (индукция апоптоза нормальных клеток, механическое вытеснение): Приводит к панцитопении (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения) – основная причина инфекционных, геморрагических и анемических осложнений.

• Метастазирование (инфильтрация) в органы: Лейкозные клетки инфильтрируют печень, селезенку, лимфоузлы, мозговые оболочки, десны.

3. Принципы классификации лейкозов.

Основной принцип: Клинико-гематологический (течение + цитоморфология + цитохимия).

1. По течению:

•  Острые: Быстро прогрессируют, в основе – пролиферация бластных клеток (незрелых предшественников). Без лечения приводят к гибели за недели-месяцы.

• Хронические: Медленное течение, в основе – пролиферация более зрелых, но патологических клеток. Продолжительность жизни без лечения – годы.

2. По цитогенезу (происхождению опухолевого клона):

• Миелоидные (миелолейкозы): Происходят из клеток-предшественниц миелопоэза.

• Лимфоидные (лимфолейкозы): Происходят из клеток-предшественниц лимфопоэза.

• Моноцитарные, мегакариобластные и др. (редкие).

3. Современная классификация (ВОЗ, 2016) интегрирует:

• Клинические данные.

• Морфологию и цитохимию клеток (Окраска по Романовскому-Гимзе, миелопероксидаза, неспецифическая эстераза и др.).

• Иммунофенотипирование (определение кластеров дифференцировки – CD-маркеров на поверхности клеток с помощью моноклональных антител). Позволяет точно определить линию и стадию дифференцировки опухолевого клона (например, B- или T-линейный острый лимфобластный лейкоз).

• Цитогенетику и молекулярную генетику (выявление хромосомных транслокаций, мутаций). Имеет ключевое значение для прогноза и таргетной терапии (t (9;22) – филадельфийская хромосома при ХМЛ, t (8;21) при ОМЛ и т.д.).

Таким образом, лейкоз – это результат многоступенчатого опухолевого процесса в кроветворной ткани, приводящего к формированию клона клеток с блоком дифференцировки, инфильтрирующих костный мозг и органы. Классификация отражает сложную природу заболевания, необходимую для выбора терапии.

8. Картина периферической крови и костного мозга при острых и хронических лейкозах

«Морфология – основа диагноза».

(А. И. Струков).

Картина крови и костного мозга служит краеугольным камнем диагностики лейкозов. Ее детальный анализ позволяет не только заподозрить злокачественный процесс в кроветворной системе, но и принципиально разграничить острые и хронические формы заболевания, что имеет решающее значение для выбора терапии и определения прогноза. Характерные изменения отражают глубину нарушения процессов пролиферации и дифференцировки клеток, лежащих в основе лейкозогенеза.

Картина периферической крови и костного мозга при острых лейкозах (ОЛ).

В основе всех острых лейкозов лежит ключевой патогенетический механизм – тотальный блок дифференцировки на уровне ранних клеток-предшественниц (бластов). Это приводит к накоплению в костном мозге и выходу в кровь морфологически однородной популяции незрелых, функционально неполноценных клеток.

• В периферической крови изменения носят выраженный и часто драматический характер.

° Развивается нормохромная анемия и, что особенно характерно, ранняя и глубокая тромбоцитопения (менее 30 х 10⁹/л). Эти явления напрямую связаны с вытеснением эритроидного и мегакариоцитарного ростков размножающимся лейкозным клоном. Клинически это проявляется синдромами анемии и геморрагии.

° Ключевым гематологическим признаком является наличие бластных клеток. Согласно современным критериям ВОЗ, их содержание в периферической крови и костном мозге превышает 20%. Именно преобладание бластов создает феномен «лейкемического провала» (или «зияния») в лейкоцитарной формуле: в мазке крови видна пропасть между примитивными бластами и единичными зрелыми нейтрофилами, в то время как все промежуточные стадии созревания практически отсутствуют. Это – прямое морфологическое отражение блока созревания.

° Общее количество лейкоцитов может варьировать: от выраженной лейкопении (при алейкемическом варианте, что связано также с усиленным апоптозом) до высокого лейкоцитоза (при лейкемическом варианте). Морфология самих бластов (размер ядра, наличие нуклеол, характер цитоплазмы и гранул) уже на этом этапе может наводить на мысль о миелоидном или лимфоидном происхождении опухоли.

• Картина костного мозга, полученного при стернальной пункции или трепанобиопсии, является решающей для постановки диагноза.

° Костный мозг, как правило, гиперклеточный из-за массивной инфильтрации опухолевыми клетками.

° Главный диагностический признак – тотальная бластная метаплазия. Бласты составляют подавляющее большинство (часто 60—90%) всех ядросодержащих клеток костного мозга.

° На этом фоне отмечается резкое угнетение нормальных ростков гемопоэза: эритроидные островки единичны, мегакариоциты отсутствуют или встречаются редко. Именно на материале костного мозга проводят цитохимические реакции (на миелопероксидазу, неспецифическую эстеразу) и иммунофенотипирование для точного определения линейной принадлежности лейкоза.

Картина периферической крови и костного мозга при хронических лейкозах (ХЛ).

В отличие от острых, хронические лейкозы характеризуются частично сохраненной способностью опухолевого клона к дифференцировке. Опухоль развивается из более зрелых клеток-предшественниц, что и определяет менее агрессивное течение и иную гематологическую картину.

• При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) опухоль возникает на уровне полипотентной клетки-предшественницы миелопоэза, сохраняющей способность к созреванию.

° В периферической крови наблюдается колоссальный лейкоцитоз, который может достигать сотен тысяч клеток в микролитре. Наиболее показательным признаком является полный и непрерывный гранулоцитарный ряд созревания в лейкоформуле. Здесь представлены все стадии: от единичных миелобластов и промиелоцитов через многочисленные миелоциты и метамиелоциты до зрелых сегментоядерных нейтрофилов. Это называется «сдвигом влево до миелобластов» и кардинально отличается от «провала» при ОЛ. Часто отмечается эозинофильно-базофильная ассоциация. Анемия и тромбоцитопения на ранних (хронических) стадиях нехарактерны.

° Костный мозг при ХМЛ резко гиперклеточен за счет массивной гиперплазии гранулоцитарного ростка, также с полным спектром созревания. Может увеличиваться число мегакариоцитов.

• При хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) опухолевый клон представлен уже морфологически зрелыми, но иммунологически дефектными и долгоживущими малыми В-лимфоцитами.

° В периферической крови доминирует абсолютный лимфоцитоз (обычно> 20—30 х 10⁹/л), причем клетки имеют характерный вид зрелых малых лимфоцитов с плотным ядром и скудной цитоплазмой. Типичным, хотя и артефактным, признаком является наличие теней Гумпрехта – полуразрушенных ядер лимфоцитов. Анемия и тромбоцитопения присоединяются лишь на поздних стадиях болезни при значительной инфильтрации костного мозга.

° Костный мозг инфильтрирован теми же малыми лимфоцитами, которые могут располагаться диффузно или образовывать очаги. Угнетение миелопоэза происходит постепенно по мере прогрессирования лимфоидной инфильтрации.

Сравнительный анализ ключевых различий.

Подводя итог, можно выделить принципиальные отличия в гематологической картине. При остром лейкозе мы наблюдаем качественный срыв кроветворения: бластный «взрыв» в костном мозге и крови с полным отсутствием созревания и ранним угнетением других ростков. Кровь при этом часто «бедна» клетками (панцитопения), но среди них доминируют примитивные бласты. При хронических лейкозах, напротив, имеет место количественный гиперпролиферативный синдром с относительным сохранением созревания. При ХМЛ это проявляется огромным числом клеток на всех стадиях гранулоцитарного созревания, а при ХЛЛ – массивным накоплением мономорфных зрелых лимфоцитов. Угнетение эритро- и тромбопоэза здесь вторично и развивается на поздних этапах болезни. Таким образом, грамотный анализ данных периферической крови и миелограммы позволяет не только установить сам факт лейкоза, но и с высокой точностью определить его клинико-гематологический вариант, что является отправной точкой для дальнейшего углубленного молекулярно-генетического исследования и выбора оптимальной тактики лечения.

Патофизиология системы крови. Нарушения объема, состава крови и системы гемостаза

Вопросы:

1. Основные виды нарушений объема крови и гематокрита.

2. Причины, механизмы и диагностическое значение нарушений СОЭ.

3. Понятие об осмотической резистентности эритроцитов и механизмах ее нарушения при анемиях.

4. Механизмы гемостаза. Виды нарушений системы гемостаза.

5. Этиология и патогенез тромботического синдрома.

6. Этиология и патогенез геморрагических синдромов.

7. ДВС-синдром. Механизмы его развития.

1. Основные виды нарушений объема крови и гематокрита

Объем циркулирующей крови (ОЦК) и гематокрит (Ht) – ключевые интегральные показатели системы крови, отражающие соотношение между клеточными элементами и плазмой. Их нарушения представляют собой типовые патологические процессы, лежащие в основе многих клинических состояний.

1.1. Нормоволемия

Нормоволемия – состояние, при котором общий объем крови соответствует норме, но нарушено нормальное соотношение между форменными элементами и плазмой.

• Олигоцитемическая нормоволемия (Ht <35—40%): характеризуется уменьшением массы клеточных элементов при сохранном объеме плазмы. Патогенез связан с типовыми процессами:

° Повышенная деструкция эритроцитов (гемолиз) при гемоспоридиозах, аутоиммунных процессах.

° Угнетение гемопоэза (гипоплазия костного мозга) при интоксикациях, радиационном поражении, дефиците эритропоэтина.

° Последствия: развитие гемического типа гипоксии из-за снижения кислородной емкости крови; повышение риска инфекций (лейкопения) и кровоточивости (тромбоцитопения).

• Полицитемическая нормоволемия (Ht> 45—48%): увеличение массы клеточных элементов при нормальном объеме плазмы («сгущение крови»). Патогенез:

° Хроническая гипоксия любого генеза (дыхательная, сердечно-сосудистая, высотная) является мощным стимулом для выработки эритропоэтина и развития компенсаторного эритроцитоза. Это пример типового процесса компенсаторно-приспособительной реакции, которая, будучи избыточной, становится патологической.

° Последствия: резкое увеличение вязкости крови ведет к нарушениям микроциркуляции, стазу, создает условия для развития тромботического синдрома и ишемического повреждения органов.

1.2. Гиперволемия

Гиперволемия – увеличение общего объема крови.

• Нормоцитемическая гиперволемия: пропорциональное увеличение всех компонентов. Встречается редко (например, при массивных гемотрансфузиях), носит нестойкий характер.

• Олигоцитемическая гиперволемия (гидремия, гемодилюция): увеличение объема преимущественно за счет плазмы (Ht снижен). Патогенез:

° Задержка воды и электролитов при патологии почек (снижение клубочковой фильтрации, усиление реабсорбции).

° Гиперсекреция антидиуретического гормона (АДГ) при синдроме Пархона.

° Избыточное введение жидкостей.

° Последствия: увеличение нагрузки на сердце, развитие отеков, снижение онкотического давления плазмы.

• Полицитемическая гиперволемия: увеличение объема крови за счет преимущественного возрастания массы эритроцитов (Ht повышен). Патогенез аналогичен полицитемической нормоволемии (хроническая гипоксия) и может быть связан с истинной полицитемией (болезнь Вакеза). Усугубляет нарушения реологии и микроциркуляции.

1.3. Гиповолемия

Гиповолемия – уменьшение общего объема крови.

• Простая (нормоцитемическая) гиповолемия: равномерная потеря элементов и плазмы (Ht в норме). Классический пример – острая кровопотеря в начальной стадии. Патогенез запускает типовой процесс централизации кровообращения и активацию симпато-адреналовой системы для поддержания АД.

• Олигоцитемическая гиповолемия: потеря преимущественно клеточных элементов (Ht снижен). Патогенез:

° Гемолиз при малярии, бабезиозе.

° Угнетение костного мозга.

° Последствия: тяжелая гемическая гипоксия на фоне сниженного ОЦК.

• Полицитемическая гиповолемия: потеря преимущественно плазмы (Ht резко повышен). Патогенез:

° Абсолютная дегидратация (потеря воды и электролитов): неукротимая рвота, диарея (холера), полиурия при сахарном и несахарном диабете, избыточное потоотделение.

° Относительная дегидратация (перераспределение жидкости): ожоговая болезнь с выходом плазмы в ткани.

° Это состояние является ядром гиповолемического (дегидратационного) шока. Резкое повышение вязкости крови приводит к критическому нарушению микроциркуляции, тканевой гипоксии и эндотоксикозу.

Заключение: Нарушения объема и гематокрита не являются самостоятельными заболеваниями, а отражают лежащие в их основе типовые процессы: кровопотерю, дегидратацию, гемолиз, гипоплазию костного мозга, хроническую гипоксию, нарушения водно-электролитного баланса. Их оценка – обязательный этап патогенетической диагностики.

2. Причины, механизмы и диагностическое значение нарушений соэ

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – неспецифический, но высокочувствительный индикатор наличия и интенсивности патологического процесса в организме, прежде всего воспалительного.

2.1. Физиологические основы и механизмы изменения СОЭ

В норме эритроциты находятся во взвешенном состоянии благодаря отрицательному поверхностному заряду (за счет сиаловых кислот), создающему силы отталкивания («дзета-потенциал»).

• Механизм ускорения СОЭ: При патологии в плазме накапливаются крупномолекулярные белки «острой фазы» воспаления (фибриноген, иммуноглобулины, С-реактивный белок). Они, обладая положительным зарядом, нейтрализуют отрицательный заряд эритроцитов, уменьшая дзета-потенциал. Это приводит к феномену агломерации (образования «монетных столбиков»). Масса агрегата на единицу поверхности увеличивается, и под действием силы тяжести они оседают быстрее.

• Роль отдельных белков:

° Фибриноген обладает наиболее выраженным агрегирующим действием.