Полная версия
Патофизиология органов и систем
Патофизиология органов и систем
Владислав Алексеевич Старавойтов
© Владислав Алексеевич Старавойтов, 2026
ISBN 978-5-0069-5198-3
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Патологическая физиология системы эритрона: количественные и качественные изменения, классификация анемий и механизмы их развития
Вопросы:
1. Общее понятие об эритроне, эритропоэзе и эритродиерезе.
2. Качественные и количественные изменения в системе эритрона.
3. Виды эритроцитозов. Причины и механизмы их развития.
4. Основные принципы классификации анемий.
5. Этиология и патогенез постгеморрагических анемий.
6. Этиология и патогенез железодефицитных анемий. Понятие о сидероахрестических анемиях.
7. Этиология и патогенез В12-фолиеводефицитной анемии.
8. Этиология и патогенез гемолитических анемий.
9. Понятие о наследственных и врожденных анемиях.
10. Понятие об аллергических и аутоиммунных формах анемии.
1. Общее понятие об эритроне, эритропоэзе и эритродиерезе
«Кровь – это особый сок.»
Иоганн Вольфганг ГётеЭритрон представляет собой уникальную функциональную систему организма, интегрирующую все популяции эритроцитов: циркулирующих в кровеносном русле, депонированных в селезеночном резервуаре и находящихся на различных стадиях созревания в костном мозге. Это концептуальное понятие было введено английским терапевтом Уильямом Каслом для обозначения эритроцитарной массы как единой саморегулирующейся системы, обладающей свойствами динамического постоянства. Принципиальное отличие эритрона от других тканевых систем заключается в специфическом механизме разрушения эритроцитов, который осуществляется преимущественно макрофагами посредством процесса эритрофагоцитоза. Данный феномен относится к типовым патологическим процессам клеточной деструкции, однако в условиях нормы он протекает как физиологический механизм обновления клеточного пула. Продукты распада эритроцитов, особенно ионы железа, подвергаются активной реутилизизации и включаются в синтез новых клеточных элементов. Таким образом, эритрон функционирует как замкнутая система с эффективной обратной связью, где в состоянии гомеостаза количество деструктурированных эритроцитов точно соответствует числу вновь образованных элементов. Нарушение этого баланса лежит в основе множества гематологических заболеваний.
Эритропоэз – это сложный многостадийный процесс образования зрелых эритроцитов, происходящий в гемопоэтической ткани костного мозга. Исходной клеточной предшественницей является полипотентная кроветворная стволовая клетка, обладающая способностью к самообновлению и дифференцировке. Первой морфологически идентифицируемой клеткой эритроидного ряда выступает проэритробласт, который характеризуется крупным ядром и базофильной цитоплазмой. В процессе дальнейшей дифференцировки клетки проходят последовательные стадии базофильных, полихроматофильных и оксифильных эритробластов, каждый из которых отличается степенью конденсации хроматина, размерами ядра и накоплением гемоглобина в цитоплазме. Завершающей стадией ядерных предшественников являются нормобласты, которые в конечном итоге экструзируют ядро и трансформируются в ретикулоциты – непосредственных предшественников зрелых эритроцитов, сохраняющих остатки органелл и обладающих высокой метаболической активностью. Ретикулоциты покидают костный мозг и в течение 1—2 дней дозревают в периферической крови, окончательно превращаясь в безъядерные двояковогнутые диски – зрелые эритроциты.
Детализированная схема эритропоэза:
Кроветворная стволовая клетка (СКК) → Полипотентная клетка-предшественник миелопоэза (КОК-ГЭММ) → Взрывообразующая единица эритропоэза (ВОЕ-Э) → Унипотентная клетка-предшественник эритропоэза (КОК-Э) → Проэритробласт → Базофильный эритробласт → Полихроматофильный эритробласт → Оксифильный эритробласт (нормобласт) → Ретикулоцит → Зрелый эритроцит.
Нейрогуморальная регуляция эритропоэза представляет собой сложную многокомпонентную систему, обеспечивающую адаптацию эритрона к изменяющимся потребностям организма. Ключевым регуляторным гормоном является эритропоэтин – гликопротеин, синтезируемый преимущественно интерстициальными клетками почек в ответ на снижение парциального давления кислорода в тканях (гипоксический стимул). Эритропоэтин действует на клетки-предшественники эритроидного ряда (КОЕ-Э), стимулируя их пролиферацию и дифференцировку через активацию внутриклеточных сигнальных путей (JAK/STAT, MAPK). Интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12), продуцируемые моноцитами, макрофагами и лимфоцитами, оказывают синергическое действие с эритропоэтином, усиливая митотическую активность эритроидных клеток. Фактор некроза опухолей (ФНО), выделяемый активированными макрофагами, стимулирует фибробласты и эндотелиальные клетки к продукции белка Стила, который способствует дифференцировке полипотентных стволовых клеток. Антианемический фактор Касла (комплекс витамина В12 и гастромукопротеина) критически важен для нормального протекания процессов созревания эритроцитов, его дефицит приводит к мегалобластическому типу кроветворения. Гормональные влияния также существенны: андрогены усиливают, а эстрогены угнетают эритропоэз, что объясняет физиологические различия в уровне эритроцитов между мужчинами и женщинами. Витамины группы В (В2, В6, В12, фолиевая кислота) выступают в качестве кофакторов ферментов, участвующих в синтезе гема и образовании липидного матрикса мембраны эритроцитов. Нервная система осуществляет регуляцию через симпатические и парасимпатические влияния на тонус сосудов костного мозга и местную продукцию цитокинов.
Эритродиерез – физиологический процесс деструкции стареющих эритроцитов, происходящий через 90—120 дней после их выхода из костного мозга. Основным местом разрушения являются синусоиды селезенки и печени, где макрофаги ретикулогистиоцитарной системы активно фагоцитируют измененные эритроциты. Устойчивость эритроцитов к воздействиям внутренней среды определяется сложным взаимодействием структурных белков клеточной мембраны (спектрин, анкирин, белок 4.1), ферментных систем антиоксидантной защиты (глутатионпероксидаза, каталаза), нормальной конформацией гемоглобина и оптимальными реологическими свойствами крови. Нарушение любого из этих компонентов приводит к снижению осмотической резистентности и преждевременному гемолизу. Разрушение эритроцитов может происходить тремя основными путями: фрагментоз (механическая травматизация при движении по микрососудам), фагоцитоз клетками мононуклеарной фагоцитарной системы и гемолиз (осмотический, иммунный, токсический). В условиях нормы количество разрушающихся эритроцитов точно соответствует числу новообразованных, что обеспечивает стабильность системы.
Типовые патологические процессы, лежащие в основе нарушений эритрона:
• Дисрегуляция пролиферации и дифференцировки (нарушение нейрогуморальной регуляции, дефицит ростовых факторов).
• Дисплазия клеточных элементов (нарушение созревания, изменение морфологии).
• Повреждение клеточных мембран (оксидативный стресс, комплемент-опосредованный лизис).
• Нарушение клеточного метаболизма (ферментные дефекты, дефицит кофакторов).
2. Качественные и количественные изменения в системе эритрона
«Великое искусство – наблюдать природу.»
Клавдий ГаленСистема эритрона обладает высокой пластичностью и способна реагировать на различные патогенные воздействия как изменением количества клеточных элементов, так и нарушением их качественных характеристик. Эти изменения являются важными диагностическими маркерами, позволяющими определить характер, тяжесть и компенсаторные возможности гематологической системы.
Количественные изменения включают в себя два принципиально противоположных состояния: увеличение (эритроцитоз) и уменьшение (анемия) числа эритроцитов в единице объема крови. Эритроцитоз может быть абсолютным (увеличение общей массы эритроцитов) или относительным (гемоконцентрация вследствие снижения объема плазмы). Анемия определяется как снижение концентрации гемоглобина и/или уменьшение количества эритроцитов ниже физиологических границ, что приводит к снижению кислородтранспортной функции крови. Количественные сдвиги часто сопровождаются адаптационными изменениями со стороны сердечно-сосудистой (тахикардия, увеличение ударного объема) и дыхательной (гипервентиляция) систем, направленными на компенсацию гемической гипоксии.
Качественные изменения затрагивают морфологические, биохимические и функциональные характеристики эритроцитов. Они подразделяются на две основные категории: регенеративные и дегенеративные формы. Регенеративные формы эритроцитов появляются в периферической крови при активации костномозгового кроветворения и свидетельствуют о сохранной или повышенной регенераторной способности эритрона. К ним относятся: ретикулоциты (молодые формы эритроцитов с остатками рибосомальной РНК, выявляемые при суправитальной окраске), полихроматофильные эритроциты (клетки с остаточной базофилией цитоплазмы из-за присутствия рибосом), нормобласты (ядерные предшественники эритроцитов, в норме присутствующие только в костном мозге). Появление этих элементов в периферической крови характерно для состояний, сопровождающихся повышенной потребностью в эритроцитах: острая кровопотеря, гемолитический криз, эффективная терапия анемий. Дегенеративные формы эритроцитов отражают нарушения процессов созревания, структурные дефекты или повреждение уже зрелых клеток. К данной группе относятся: пойкилоциты (эритроциты причудливой формы), шизоциты (фрагменты разрушенных эритроцитов), акантоциты (клетки с множественными выростами мембраны), сфероциты (шаровидные эритроциты с потерей двояковогнутой формы), анизоциты (клетки с выраженным разбросом размеров), гипохромные эритроциты (с уменьшенным содержанием гемоглобина и просветлением в центре). Наличие дегенеративных форм указывает на неэффективный или извращенный эритропоэз, характерный для дефицитных анемий, миелодиспластических синдромов, токсических воздействий.
Лабораторные показатели, характеризующие регенераторный потенциал эритрона:
• Ретикулоцитарный индекс – расчетный показатель, отражающий адекватность костномозгового ответа на анемию. Истинный ретикулоцитоз (более 2—3%) свидетельствует об активации эритропоэза.
• Полихроматофилия – увеличение количества полихроматофильных эритроцитов в мазке крови.
• Появление нормобластов в периферической крови – может указывать как на интенсивную регенерацию, так и на метаплазию кроветворения или повреждение костномозгового барьера.
Важно дифференцировать истинный регенераторный ответ от псевдорегенерации, наблюдаемой при раздражении костного мозга (метастазы опухолей, миелофиброз), когда повышенное содержание ретикулоцитов не приводит к увеличению количества зрелых эритроцитов и не компенсирует анемию. Стойкий ретикулоцитоз без коррекции уровня гемоглобина может свидетельствовать о продолжающемся гемолизе или неэффективности эритропоэза.
Типовые патологические процессы, проявляющиеся качественными и количественными изменениями эритрона:
• Нарушение клеточной дифференцировки и созревания (дисплазия) – лежит в основе появления дегенеративных форм.
• Повышенная деструкция клеток (гемолиз, фрагментация) – приводит к увеличению регенеративных форм и может сопровождаться анемией.
• Неопластическая пролиферация (миелопролиферативные заболевания) – вызывает эритроцитоз с качественными изменениями клеток.
• Дисрегуляция пролиферации (дефицит ростовых факторов, гормональный дисбаланс) – проявляется гипо- или арегенераторными состояниями.
• Нарушение клеточного метаболизма (ферментопатии, дефицит субстратов) – ведет к структурной неполноценности эритроцитов.
3. Виды эритроцитозов. Причины и механизмы их развития
«Болезнь – это драма, в которой участвуют два действующих лица: больной и врач.»
Луи ПастерЭритроцитозы представляют собой гематологические синдромы, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в единице объема крови сверх физиологической нормы (для женщин> 4,7·10¹²/л, для мужчин> 5,0·10¹²/л). Повышение показателей гематокрита и гемоглобина сопровождается увеличением вязкости крови, что создает предпосылки для микроциркуляторных нарушений и тромботических осложнений. В основе классификации эритроцитозов лежит принцип разделения на первичные (самостоятельные заболевания системы крови) и вторичные (симптоматические, возникающие как проявление других патологических процессов).
Первичные (истинные) эритроцитозы – это группа клональных миелопролиферативных заболеваний, при которых наблюдается опухолевая пролиферация клеток-предшественниц миелопоэза с преимущественной дифференцировкой по эритроидному ростку. Наиболее распространенной формой является истинная полицитемия (болезнь Вакеза), относящаяся к хроническим лейкозам. Этиология заболевания связана с соматической мутацией в гене JAK2 (V617F), приводящей к конститутивной активации тирозинкиназы и гиперчувствительности клеток-предшественников к эритропоэтину. Патогенез болезни Вакеза включает следующие ключевые звенья: автономная, не зависимая от эритропоэтина пролиферация эритроидных клеток в костном мозге; колонизация экстрамедуллярных органов (селезенка, печень) опухолевыми предшественниками; моноклональный характер роста (подтверждается идентичными хромосомными аберрациями в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах). Заболевание характеризуется панмиелозом – увеличением количества не только эритроцитов, но и тромбоцитов (тромбоцитоз) и лейкоцитов (нейтрофилез), что отличает его от вторичных эритроцитозов. В клинической картине доминируют симптомы, связанные с гиперволемией и повышенной вязкостью крови: артериальная гипертензия (синдром Гайсбека), головные боли, кожный зуд (особенно после водных процедур), гиперемия кожи и слизистых, спленомегалия. На поздних стадиях возможно развитие миелофиброза и трансформация в острый лейкоз.
Вторичные эритроцитозы являются симптомами различных заболеваний и патологических состояний, а не самостоятельными нозологиями. Они подразделяются на абсолютные и относительные.
Абсолютные вторичные эритроцитозы обусловлены истинным увеличением массы циркулирующих эритроцитов вследствие активации эритропоэза. По патогенетическому механизму они делятся на:
1. Гипоксические (адаптивные) эритроцитозы – развиваются в ответ на хроническую тканевую гипоксию любого генеза. Стимулом для повышенной секреции эритропоэтина почками служит активация гипоксией-индуцируемого фактора (HIF). Причины: хронические обструктивные заболевания легких, врожденные пороки сердца синего типа, высотная болезнь, синдромы ночного апноэ, курение (образование карбоксигемоглобина).
2. Негипоксические (патологические) эритроцитозы – связаны с избыточной продукцией эритропоэтина или повышением чувствительности к нему эритроидных предшественников при отсутствии гипоксии. Причины: стеноз почечной артерии, поликистоз почек, гидронефроз (локальная ишемия почечной ткани); гормонпродуцирующие опухоли (гипернефрома, гепатома, фибромиома матки, феохромоцитома); наследственные формы с мутациями в генах рецептора эритропоэтина или факторов HIF.
Относительные вторичные эритроцитозы (гемоконцентрационные) характеризуются увеличением концентрации эритроцитов в крови за счет уменьшения объема плазмы при неизменной общей их массе. Причины: дегидратация (профузная диарея, неукротимая рвота, ожоговая болезнь, несахарный диабет); стресс-эритроцитоз (выход эритроцитов из депо под действием катехоламинов); ложный эритроцитоз при артериальной гипертензии (синдром Гайсбека). Отличительной чертой относительных эритроцитозов является отсутствие тромбоцитоза и лейкоцитоза, а также нормализация показателей после восстановления объема плазмы.
Механизмы развития нарушений, связанных с эритроцитозами:
• Гиперволемия и увеличение вязкости крови → перегрузка сердца, артериальная гипертензия, микроциркуляторные расстройства.
• Нарушение реологических свойств крови → замедление кровотока, стаз, агрегация форменных элементов → склонность к тромбозам (венозным и артериальным).
• Дисфункция эндотелия вследствие гиперцитемии → повышенная проницаемость, прокоагулянтная активность.
• Миелопролиферативный процесс при болезни Вакеза → истощение костного мозга, миелофиброз, вторичная анемия на поздних стадиях.
Типовые патологические процессы, лежащие в основе эритроцитозов:
• Опухолевая (клональная) пролиферация (неоплазия) – при первичных эритроцитозах.
• Гипоксия (дыхательная, циркуляторная, гемическая) – как триггер для вторичных абсолютных эритроцитозов.
• Дисрегуляция гуморальных систем (избыточная продукция эритропоэтина) – при почечной патологии и опухолях.
• Нарушение водно-электролитного баланса (дегидратация) – при относительных эритроцитозах.
4. Основные принципы классификации анемий
«Медицина – это искусство, основанное на науке.»
Сэр Уильям ОслерАнемия представляет собой клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и/или уменьшением количества эритроцитов в единице объема крови ниже физиологических значений, что приводит к развитию гемической гипоксии. Это полиэтиологическое состояние, которое может быть как самостоятельным заболеванием, так и симптомом многочисленных патологических процессов. Для систематизации разнообразных анемических состояний в клинической практике используются несколько классификационных подходов, основанных на этиологических, патогенетических, морфологических и функциональных критериях.
1. Этиологическая классификация разделяет анемии на наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные). К наследственным формам относятся анемии, обусловленные генетическими дефектами синтеза гемоглобина (талассемии, серповидноклеточная анемия), мембраны эритроцитов (наследственный сфероцитоз, овалоцитоз) или ферментов (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы). Приобретенные анемии развиваются в течение жизни под влиянием внешних или внутренних факторов: кровопотери, дефицита нутриентов, воздействия токсинов, иммунных нарушений, заболеваний почек, печени, опухолевых процессов.
2. Патогенетическая классификация, имеющая наибольшее практическое значение, основывается на ведущем механизме развития анемии:
• Постгеморрагические анемии – вследствие острой или хронической кровопотери.
• Гемолитические анемии – вследствие повышенного разрушения эритроцитов.
• Дизэритропоэтические анемии (анемии вследствие нарушения кроветворения) – объединяют состояния, при которых страдает продукция эритроцитов в костном мозге. Эта группа, в свою очередь, подразделяется на:
а) Дефицитные анемии – связанные с недостатком веществ, необходимых для эритропоэза (железо, витамин В12, фолиевая кислота, белок).
б) Гипо- и апластические анемии – обусловленные угнетением пролиферативной активности костного мозга (идиопатические, лекарственные, радиационные).
в) Метапластические анемии – при замещении гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (метастазы, лейкозы) или фиброзной тканью (миелофиброз).
г) Дисрегуляторные анемии – при недостаточной стимуляции эритропоэза из-за дефицита эритропоэтина (хроническая болезнь почек) или нарушения его действия.
3. Классификация по типу кроветворения (морфологии костного мозга):
• Нормобластические (эритробластические) анемии – характеризуются сохранением нормального типа созревания эритроидных клеток. Сюда относятся большинство приобретенных анемий (железодефицитная, постгеморрагическая, гемолитические).
• Мегалобластические анемии – отличаются переходом на патологический, эмбриональный тип кроветворения с образованием крупных клеток-предшественников (мегалобластов). Возникают при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты.
4. Классификация по регенераторной способности костного мозга (оценивается по уровню ретикулоцитов в периферической крови):
• Арегенераторные – ретикулоциты менее 0,5% (апластические анемии, гипопластические состояния).
• Гипорегенераторные – ретикулоциты 0,5—2% (железодефицитная анемия в фазе хронизации, анемии хронических заболеваний).
• Регенераторные – ретикулоциты 2—10% (нормальный ответ на кровопотерю, легкие формы гемолиза).
• Гиперрегенераторные – ретикулоциты более 10% (острый гемолиз, эффективная терапия В12-дефицитной анемии).
5. Морфологическая классификация по цветовому показателю (ЦП) отражает степень насыщения эритроцитов гемоглобином:
• Гипохромные анемии (ЦП <0,85) – характерны для железодефицитных состояний, талассемий, сидероахрестических анемий.
• Нормохромные анемии (ЦП 0,85—1,05) – наблюдаются при острой постгеморрагической анемии (в начальной стадии), гемолитических анемиях (не всегда), апластических анемиях.
• Гиперхромные анемии (ЦП> 1,05) – типичны для мегалобластических анемий (В12- и фолиеводефицитных), а также некоторых форм миелодиспластического синдрома.
6. Морфологическая классификация по среднему диаметру эритроцитов (эритроцитометрия):
• Микроцитарные (средний диаметр <7,2 мкм) – железодефицитная анемия, талассемии, сидероахрестические анемии.
• Нормоцитарные (7,2—8,0 мкм) – острая постгеморрагическая анемия, гемолитические анемии (многие формы), апластические анемии, анемии хронических заболеваний.
• Макроцитарные (8,1—9,5 мкм) – могут наблюдаться при гемолизе, ретикулоцитозе, заболеваниях печени.
• Мегалоцитарные (> 9,5 мкм) – патогномоничны для мегалобластических анемий.
Патогенетическая основа всех анемий – гемическая гипоксия, возникающая вследствие снижения кислородной емкости крови. В ответ на гипоксию активируются компенсаторные механизмы: увеличение сердечного выброса (гиперкинетический тип кровообращения), перераспределение кровотока в пользу жизненно важных органов, гипервентиляция, повышение сродства гемоглобина к кислороду за счет увеличения концентрации 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Длительная тяжелая анемия приводит к дистрофическим изменениям в миокарде (анемическая миокардиодистрофия), нарушениям функции ЦНС (снижение когнитивных функций, головокружения), общей астенизации.
Типовые патологические процессы, объединяющие различные анемии:
• Гипоксия (гемический тип) – центральное звено патогенеза.
• Нарушение клеточной пролиферации и дифференцировки (дисплазия, аплазия) – при дизэритропоэтических анемиях.
• Повышенная деструкция клеток (гемолиз) – при гемолитических анемиях.
• Дефицит эссенциальных веществ (белков, микроэлементов, витаминов) – при дефицитных анемиях.
• Хроническое воспаление (с активацией провоспалительных цитокинов) – при анемии хронических заболеваний.
