Патофизиология органов и систем

5. Этиология и патогенез постгеморрагических анемий

«Кровь – это жизнь.»

Ветхий Завет

Постгеморрагические анемии представляют собой состояния, развивающиеся в результате острой или хронической потери крови и характеризующиеся снижением массы циркулирующих эритроцитов. В основе их патогенеза лежит не только собственно уменьшение количества эритроцитов, но и последующее истощение запасов железа, необходимого для синтеза гемоглобина. В зависимости от темпа и объема кровопотери выделяют две основные формы: острую и хроническую постгеморрагическую анемию, каждая из которых имеет специфические этиологические факторы и патогенетические особенности.

Острая постгеморрагическая анемия возникает вследствие быстрой массивной кровопотери, превышающей 20—25% от объема циркулирующей крови (ОЦК). Этиологические факторы: травмы с повреждением магистральных сосудов или паренхиматозных органов, хирургические вмешательства, разрыв аневризмы аорты, внематочная беременность, осложнения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (профузное кровотечение), нарушения гемостаза (гемофилия, болезнь Виллебранда, ДВС-синдром), легочные кровотечения при туберкулезе или раке легкого. Патогенез острой анемии разворачивается поэтапно и отражает включение компенсаторно-приспособительных реакций организма на гиповолемию и гипоксию.

Стадии развития острой постгеморрагической анемии:

1. Стадия рефлекторно-сосудистой компенсации (первые часы после кровопотери). В ответ на снижение ОЦК активируется симпато-адреналовая система, происходит выброс катехоламинов, приводящий к генерализованному спазму периферических сосудов (кожи, мышц, органов брюшной полости) и централизации кровообращения. Тахикардия и увеличение периферического сосудистого сопротивления направлены на поддержание артериального давления и кровоснабжения мозга и сердца. Гематологические показатели в этот период могут оставаться относительно нормальными («скрытая анемия») из-за равномерной потери всех компонентов крови. Анемия носит нормохромный нормоцитарный характер.

2. Гидремическая стадия (1—3 сутки). Включается механизм аутогемодилюции: в сосудистое русло начинает поступать тканевая жидкость и лимфа из межклеточного пространства, что способствует восстановлению объема плазмы. Этот процесс приводит к гемодилюции – относительному уменьшению концентрации эритроцитов и гемоглобина при еще неизменной их общей массе. Параллельно активируется система ренин-ангиотензин-альдостерон, задерживающая натрий и воду в организме. В крови начинает снижаться гематокрит, анемия становится выраженной, но все еще остается нормохромной.

3. Костно-мозговая (регенераторная) стадия (с 4—5 дня). Гипоксия, вызванная анемией, служит мощным стимулом для усиления выработки эритропоэтина почками. Эритропоэтин действует на костный мозг, вызывая гиперплазию эритроидного ростка. В периферической крови появляются признаки эффективного эритропоэза: ретикулоцитоз (может достигать 10—15%), полихроматофилия, единичные нормобласты. Однако из-за того, что пролиферация опережает процессы созревания и гемоглобинизации, новообразованные эритроциты выходят в кровь недостаточно насыщенными гемоглобином. Это, а также начинающееся истощение запасов железа, приводит к снижению цветового показателя – анемия становится гипохромной. Если кровопотеря была очень массивной, может развиться железодефицитное состояние уже в остром периоде.

Хроническая постгеморрагическая анемия развивается при длительных, часто скрытых (оккультных) повторяющихся кровотечениях, когда суточная потеря крови превышает возможности кишечной абсорбции железа (15—20 мл/сут). Основные этиологические факторы: хронические кровотечения из ЖКТ (эрозивный гастрит, язвенная болезнь, геморрой, опухоли кишечника, неспецифический язвенный колит); гинекологические патологии (меноррагии, миома матки, эндометриоз); урологические заболевания (гематурия при гломерулонефрите, опухолях почек и мочевого пузыря); носовые кровотечения (при артериальной гипертензии, тромбоцитопениях); ятрогенные кровопотери (частые заборы крови для анализов, гемодиализ).

Патогенез хронической постгеморрагической анемии принципиально отличается от острой и по сути является железодефицитной анемией, развившейся вследствие хронической потери железа с кровью. Ключевые звенья патогенеза:

1. Постепенное истощение депонированного (резервного) железа в печени, селезенке, костном мозге.

2. Снижение уровня сывороточного железа и повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС).

3. Дефицит железа в митохондриях эритробластов → нарушение синтеза гема → снижение образования гемоглобина.

4. Нарушение клеточного деления из-за дефицита железосодержащих ферментов (рибонуклеотидредуктаза) → замедление пролиферации эритроидных клеток.

5. Формирование гипохромных микроцитарных эритроцитов с низким содержанием гемоглобина и сниженной жизнеспособностью.

Клинико-лабораторные особенности: анемия выраженно гипохромная (ЦП 0,5—0,7), микроцитарная; в мазке крови преобладают анизоцитоз, пойкилоцитоз, встречаются анулоциты (эритроциты в виде колец), шизоциты. Количество ретикулоцитов обычно нормальное или сниженное (гипорегенераторный характер), что отражает истощение пролиферативного потенциала костного мозга на фоне дефицита железа. Характерен сидеропенический синдром: трофические изменения кожи и ее придатков (сухость, ломкость ногтей, койлонихия), ангулярный стоматит, атрофический глоссит, дисфагия, извращение вкуса и обоняния (pica chlorotica).

Типовые патологические процессы при постгеморрагических анемиях:

• Острая кровопотеря (геморрагия) → гиповолемия, геморрагический шок.

• Хроническая кровопотеря → дефицит железа (сидеропения) → нарушение синтеза гема и гемоглобина.

• Гипоксия (гемическая) → активация компенсаторных систем (сердечно-сосудистой, дыхательной, кроветворной).

• Нарушение регенерации (при хронической форме) → гипорегенераторное состояние костного мозга.

6. Этиология и патогенез железодефицитных анемий. Понятие о сидероахрестических анемиях

«Железо – это металл, который даёт силу крови.»

Парацельс

Железодефицитная анемия (ЖДА) – это гипохромная микроцитарная анемия, возникающая вследствие абсолютного дефицита железа в организме, приводящего к нарушению синтеза гема и гемоглобина. Это наиболее распространенная форма анемии в мире, особенно среди женщин детородного возраста, детей и подростков. Дефицит железа развивается, когда его потери или потребности превышают абсорбцию из пищи. Патогенез ЖДА представляет собой каскад событий, начинающийся с истощения депо и заканчивающийся выраженными нарушениями тканевого дыхания.

Этиология ЖДА многофакторна и связана с нарушением баланса между поступлением, потреблением и потерями железа:

1. Хронические кровопотери – ведущая причина у взрослых. Источники: желудочно-кишечный тракт (язвы, эрозии, опухоли, геморрой, анкилостомоз), матка (меноррагии, миомы), мочевыводящие пути (гематурия), легкие (идиопатический гемосидероз), частые кроводачи.

2. Недостаточное поступление с пищей – несбалансированная диета, вегетарианство, анорексия. Железо из мясных продуктов (гемовое) усваивается лучше, чем из растительных (негемовое).

3. Повышенная потребность – периоды интенсивного роста (дети первого года жизни, подростковый скачок), беременность (трансплацентарный транспорт), лактация.

4. Нарушение всасывания в кишечнике – резекция желудка или тонкой кишки, атрофический гастрит с ахлоргидрией, целиакия, болезнь Крона, синдром мальабсорбции.

5. Нарушение транспорта железа – редкие наследственные формы (атрансферринемия).

Патогенез ЖДА развивается стадийно, отражая постепенное истощение железа из различных физиологических пулов:

• Прелатентный дефицит железа: истощение запасов в депо (печень, селезенка, макрофаги костного мозга) при сохранном уровне сывороточного железа и гемоглобина. Снижается содержание ферритина, в костном мозге исчезают сидеробласты.

• Латентный дефицит железа: снижение уровня сывороточного железа и насыщения трансферрина. Увеличивается общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) и уровень свободных протопорфиринов эритроцитов. Синтез гемоглобина еще не нарушен.

• Манифестная ЖДА: дефицит железа достигает клеточного уровня – в митохондриях эритробластов. Нарушается включение железа в протопорфирин IX, что ведет к снижению синтеза гема. Недостаток гема, в свою очередь, лимитирует продукцию гемоглобина. Костный мозг отвечает на анемию гиперплазией эритроидного ростка, но из-за дефицита субстрата образуются гипохромные микроциты с истонченным ободком гемоглобина. Их жизненный цикл может укорачиваться.

Клиническая картина складывается из двух синдромов:

• Общеанемический (гипоксический) синдром: слабость, утомляемость, головокружение, тахикардия, бледность кожи и слизистых.

• Сидеропенический синдром: обусловлен дефицитом железосодержащих тканевых ферментов (цитохромы, пероксидазы). Проявляется трофическими нарушениями: сухость кожи, ломкость ногтей и волос, койлонихия, ангулярный стоматит, атрофический глоссит, дисфагия (синдром Пламмера-Винсона), извращение вкуса (pica chlorotica) и обоняния.

Лабораторная диагностика: гипохромная (ЦП <0,85), микроцитарная анемия, анизо- и пойкилоцитоз, анулоциты. Ключевые показатели: снижение сывороточного железа, ферритина, насыщения трансферрина; повышение ОЖСС и уровня свободного эритроцитарного протопорфирина.

Сидероахрестические (железонасыщенные) анемии – группа анемий, характеризующихся нарушением утилизации железа на уровне митохондрий эритробластов для синтеза гема при нормальном или повышенном его содержании в организме. В основе лежит блок синтеза протопорфиринов. Железо не включается в гем, накапливается в митохондриях, образуя кольцевидные сидеробласты в костном мозге, и откладывается в тканях (гемосидероз органов).

Классификация и этиология:

1. Наследственные: Х-сцепленная (дефект гена ALAS2), аутосомно-рецессивные (мутации в генах митохондриального транспорта железа).

2. Приобретенные:

• Миелодиспластический синдром (рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами – РАКС).

• Токсические: отравление свинцом (блокирует ферменты аминолевулинатдегидратазу и феррохелатазу), алкоголизм, прием некоторых лекарств (изониазид, хлорамфеникол).

• Дефицит витамина В6 (пиридоксина) – кофактора фермента ALA-синтазы.

Патогенез: При наследственных формах нарушена работа ферментов синтеза гема (δ-аминолевулинатсинтаза, феррохелатаза). При свинцовом отравлении ионы свинца конкурентно ингибируют сульфгидрильные группы ферментов, блокируя как синтез протопорфирина, так и включение в него железа. Накопление железа в митохондриях нарушает их функцию, индуцирует оксидативный стресс и апоптоз эритробластов (неэффективный эритропоэз). Анемия носит гипохромный характер, но в отличие от ЖДА, наблюдается повышение уровня сывороточного железа, ферритина и насыщения трансферрина (> 50%). В костном мозге> 15% кольцевых сидеробластов (железо в митохондриях, расположенных вокруг ядра).

Типовые патологические процессы:

• Дефицит микроэлементов (абсолютная нехватка железа при ЖДА).

• Нарушение клеточного метаболизма (ферментопатии синтеза гема при сидероахрестических анемиях).

• Оксидативный стресс и повреждение митохондрий (при накоплении железа).

• Гемосидероз органов (типовой процесс накопления) как следствие перегрузки железом.

7. Этиология и патогенез

В12-фолиеводефицитной анемии

«Витамины – это ключи к жизни.»

Элмер Макколлум

В12- и фолиеводефицитные анемии – это классические мегалобластические анемии, возникающие вследствие дефицита витамина В12 (кобаламина) или фолиевой кислоты (витамина В9). Дефицит этих витаминов приводит к идентичным нарушениям синтеза ДНК, что вызывает характерный мегалобластический тип кроветворения с неэффективным эритропоэзом и поражением быстро пролиферирующих тканей (ЖКТ, эпителий). Несмотря на схожесть гематологических проявлений, этиология и некоторые клинические особенности (поражение нервной системы) различаются.

Этиология В12-дефицитной анемии:

1. Нарушение всасывания (основная причина):

• Дефицит внутреннего фактора Касла (гастромукопротеина): атрофический аутоиммунный гастрит (пернициозная анемия Аддисона-Бирмера), гастрэктомия.

• Поражение тонкой кишки: резекция подвздошной кишки (место рецептор-опосредованного всасывания), болезнь Крона, целиакия, туберкулезный илеит.

• Конкурентное потребление: инвазия широким лентецом (Diphyllobothrium latum), синдром слепой петли при дивертикулезе.

2. Повышенная потребность: беременность, гипертиреоз, гемолитические анемии.

3. Недостаточное поступление (редко): строгое веганство.

Этиология фолиеводефицитной анемии:

1. Недостаточное поступление: нерациональное питание (отсутствие свежих овощей), алкоголизм, парентеральное питание.

2. Нарушение всасывания: заболевания тонкой кишки (целиакия, тропическое спру), прием ингибиторов абсорбции (противосудорожные препараты, оральные контрацептивы).

3. Повышенная потребность: беременность, лактация, недоношенность, гемолитические анемии, злокачественные опухоли, хронические воспалительные заболевания.

4. Нарушение метаболизма: прием антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм), врожденные дефекты ферментов фолатного цикла.

Патогенез мегалобластического кроветворения. Витамин В12 и фолиевая кислота являются кофакторами в цикле переноса одноуглеродных групп, критически важном для синтеза ДНК.

• Витамин В12 в форме метилкобаламина участвует в реакции реметилирования гомоцистеина в метионин. При этом донор метильной группы – 5-метилтетрагидрофолат (5-метилТГФ) – превращается в тетрагидрофолат (ТГФ). При дефиците В12 5-метилТГФ накапливается («ловушка фолатов»), а активный ТГФ истощается.

• Активный ТГФ необходим для синтеза тимидина – одного из четырех оснований ДНК. Его предшественник, дезоксиуридинмонофосфат (дУМФ), метилируется в тимидинмонофосфат (ТМФ) с помощью фермента тимидилатсинтазы, использующего 5,10-метилен-ТГФ в качестве донора метильной группы.

• Дефицит В12 или фолатов → истощение пула 5,10-метилен-ТГФ → нарушение синтеза ТМФ → дефицит тимидина для синтеза ДНК. Это приводит к нарушению репликации ДНК, замедлению клеточного деления, но не останавливает синтез РНК и белков (гемоглобина). В результате формируется ядерно-цитоплазматическая асинхрония: клетка увеличивается в размерах (макроцитоз, мегалобласты), ядро остается незрелым (рыхлый хроматин), а цитоплазма созревает быстрее. Такие клетки (мегалобласты) подвергаются апоптозу в костном мозге (неэффективный эритропоэз), а те, что выходят в кровь (макроциты), имеют укороченную продолжительность жизни.

Особенности патогенеза В12-дефицитной анемии: Второй кофермент В12 – дезоксиаденозилкобаламин – участвует в превращении метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. При его дефиците накапливаются токсичные продукты (метилмалоновая и пропионовая кислоты), что приводит к нарушению синтеза миелина и демиелинизации задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), а также периферических нервов.

Клиническая картина:

• Анемический и гемолитический синдромы: бледность с лимонно-желтым оттенком (сочетание анемии и неконъюгированной гипербилирубинемии из-за гемолиза), легкая иктеричность склер, увеличение селезенки.

• Синдром поражения ЖКТ (глоссит Гунтера – «лакированный» язык, атрофический гастрит, анорексия).

• Неврологический синдром (только при дефиците В12!): парестезии, нарушение глубокой чувствительности, сенситивная атаксия, спастические парезы, нарушения памяти, деменция.

Лабораторная диагностика: Гиперхромная (ЦП> 1,05) макроцитарная анемия. В мазке: овальные макроциты, мегалоциты, анизо- и пойкилоцитоз, тельца Жолли, кольца Кебота, гиперсегментированные нейтрофилы (патогномоничный признак). Ретикулоцитоз отсутствует. В костном мозге – мегалобласты, распад ядер («синий костный мозг»).

Типовые патологические процессы:

• Нарушение синтеза ДНК (дисплазия) → мегалобластоз.

• Неэффективный эритропоэз и внутрикостномозговой гемолиз.

• Демиелинизация нервных волокон (при дефиците В12).

• Атрофия слизистых оболочек (нарушение пролиферации эпителия).

8. Этиология и патогенез гемолитических анемий

«Разрушение – это тоже форма созидания.»

Михаил Бакунин

Гемолитические анемии (ГА) – обширная группа заболеваний, общим признаком которых является укорочение продолжительности жизни эритроцитов (в норме 100—120 дней) и их преждевременное разрушение (гемолиз) с превышением компенсаторных возможностей костного мозга. Основной патогенетический принцип – несоответствие между интенсивностью гемолиза и регенераторной способностью эритрона. Гемолиз может происходить внутриклеточно (в макрофагах селезенки, печени, костного мозга) или внутрисосудисто.

Классификация по происхождению:

1. Наследственные ГА:

• Мембранопатии (нарушение структуры мембраны): наследственный сфероцитоз, эллиптоцитоз.

• Ферментопатии (дефекты ферментов): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД), пируваткиназы.

• Гемоглобинопатии (нарушение синтеза или структуры гемоглобина): серповидноклеточная анемия, талассемии.

2. Приобретенные ГА:

• Иммунные: аутоиммунные (с тепловыми, холодовыми антителами), аллоиммунные (гемолитическая болезнь новорожденных, посттрансфузионные), лекарственно-индуцированные.

• Неиммунные: механические (микроангиопатические: ДВС, ТТП, ГУС; протезы клапанов сердца), инфекционные (малярия, сепсис), токсические (змеиный яд, свинец, окислители), пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ).

Основные патогенетические механизмы:

• Снижение деформируемости и пластичности мембраны (мембранопатии). Пример: при наследственном сфероцитозе дефект белков цитоскелета (анкирина, спектрина) приводит к потере двояковогнутой формы, повышению проницаемости для натрия, энергетическому истощению клетки. Сфероциты задерживаются в синусах селезенки и разрушаются макрофагами.

• Нарушение антиоксидантной защиты (ферментопатии). Пример: дефицит Г-6-ФД нарушает работу пентозо-фосфатного пути и восстановление глутатиона. При оксидативном стрессе (инфекция, лекарства, бобы) возникает массивное окисление SH-групп гемоглобина и мембранных липидов, образование телец Гейнца и внутрисосудистый гемолиз.

• Образование аномального гемоглобина, склонного к полимеризации или преципитации (гемоглобинопатии). Пример: при серповидноклеточной анемии замена валина на глутаминовую кислоту в β-цепи (HbS) приводит к его полимеризации в условиях гипоксии. Эритроциты деформируются в серповидные, закупоривают микрососуды (ишемия, боли) и подвергаются фагоцитозу.

• Образование антител к антигенам эритроцитов (иммунные ГА). Антитела (IgG, IgM, реже IgA) фиксируются на мембране, активируя комплемент (внутрисосудистый гемолиз) или опсонизируя клетку для фагоцитоза макрофагами селезенки (внесосудистый гемолиз).

• Прямое механическое повреждение (микроангиопатии). При ДВС-синдроме отложение фибрина в мелких сосудах создает сеть, через которую эритроциты протискиваются, фрагментируясь на шизоциты.

Клинические и лабораторные признаки гемолиза:

• Анемия, часто гиперрегенераторная (ретикулоцитоз> 2—3%, полихроматофилия, нормобласты).

• Желтуха с лимонным оттенком (неконъюгированная гипербилирубинемия), темный цвет мочи (уробилиноген).

• Спленомегалия (при внесосудистом гемолизе).

• Гемосидеринурия и гемоглобинурия (при внутрисосудистом гемолизе).

• Повышение свободного гемоглобина плазмы, снижение гаптоглобина.

• Морфологические особенности эритроцитов в мазке: сфероциты, овалоциты, серповидные клетки, шизоциты, мишеневидные клетки.

Типовые патологические процессы:

• Повышенная деструкция клеток (гемолиз) – центральное звено.

• Компенсаторная гиперплазия костного мозга (реактивная гиперплазия).

• Гипербилирубинемия с желтухой (паренхиматозная при внутрипеченочном, механическая при обтурации желчных протоков пигментными камнями).

• Гемосидероз внутренних органов (при хроническом внутрисосудистом гемолизе или частых гемотрансфузиях).

• Микротромбоз и ишемия (при серповидно-клеточной анемии и микроангиопатиях).

9. Понятие о наследственных и врожденных анемиях

«Наследственность – это не приговор, а история.»

Френсис Коллинз

Наследственные и врожденные анемии – это гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами, которые нарушают нормальное развитие, структуру или функцию эритроцитов. Эти дефекты присутствуют с рождения, хотя клиническая манифестация может произойти в любом возрасте. В основе их классификации лежит тип нарушенной структуры: мембрана, ферменты, гемоглобин или регуляция пролиферации клеток костного мозга.

1. Наследственные гемолитические анемии (описаны в вопросе 8):

• Мембранопатии (сфероцитоз, эллиптоцитоз).

• Ферментопатии (дефицит Г-6-ФД, пируваткиназы).

• Гемоглобинопатии (серповидноклеточная болезнь, талассемии).

2. Наследственные дизэритропоэтические анемии (нарушение образования эритроцитов):

• Врожденная дизэритропоэтическая анемия (ВДА) – редкие заболевания с неэффективным эритропоэзом, многоядерностью эритробластов, гемолизом. Типы I, II (наиболее частый), III, IV.

• Анемия Даймонда-Блекфена – чистая красноклеточная аплазия, проявляющаяся в младенчестве. Характерны изолированная тяжелая анемия с ретикулоцитопенией, отсутствие эритробластов в костном мозге при сохранности других ростков. Часто связана с мутациями в генах рибосомных белков (RPS19 и др.), что приводит к нарушению биогенеза рибосом и активации р53-опосредованного апоптоза эритробластов.

3. Наследственные апластические анемии:

• Анемия Фанкони – классический пример, аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефектом в системе репарации ДНК (гены FANC). Проявляется прогрессирующей панцитопенией, врожденными аномалиями (гипоплазия лучевой кости, гиперпигментация), высоким риском развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза.