Базовые механизмы аритмий сердца

Во-вторых, понимать следует, что относительно кривой g(u, v) ситуация существует аналогичная, хотя это и не отражено на рисунке во избежание излишнего загромождения этой схематической иллюстрации. При всех сочетаниях значений переменных состояния u и v, расположенные выше кривой g(u, v), скорость изменения переменной v, то есть производная vt, остаётся меньше нуля; и при всех сочетаниях значений u и v, расположенных ниже кривой g(u, v), производная vt, – больше нуля. Это обстоятельство привносит некоторые изменения в фазовый портрет, не отражённые рисунке 1. А именно: линии AB и CD при учёте vt должны стать несколько скруглёнными; соответственно слегка изменится и форма волн, показанных в правой колонке рисунка 1. Эти поправки не принципиальны, однако их следует понимать. Грубая схема, изображённая на рисунке 1 – с прямыми перескоками с одной ветви на другую кривой f(u, v), – более соответствует автоволновой системе, реакционная часть которой представлена системой ван дер Поля, в которой влияние переменной v на поведение системы менее выражено; однако у такой системы останется возможным лишь поведение, показанное в нижнем ряду рисунка 1.

Третьим существенным обстоятельством, на которое следует обратить внимание, – это то, что на рисунке 1 нуль-изоклине g(u, v) соответствует изогнутая линия, кривая, в то время как из формулы (5) явствует, что g(u, v) должна выглядеть прямой. Такая вольность на рисунке 1 допущена умышленно, поскольку рисунок схематический, представляющий автоволновые системы Z-типа вообще и не соответствующий потому конкретной формуле (5). Такая вольность нацелена на то, чтобы читателю проще было осознать, что g(u, v) может быть представлена достаточно разнообразными функциями и может быть даже выглядеть, например, как окружность достаточно большого радиуса. До тех пор, пока локальная ситуация в интересующей области фазового портрета выглядит так, как изображено на схеме, соответствующая система будет вести себя как автоволновая система Z-типа если она остаётся в соответствующих пределах значений переменных состояния.

По объективным признакам принято различать три простейших типа элементов активной среды, возможных в автоволновой системы Z-типа (2006, Елькин): бистабильный, возбудимый и автоколебательный, – которым соответствуют типы составленных из этих элементов активных сред. Рассмотрим каждый из этих типов подробнее.

Возбудимый элемент (рис. 1.А) имеет только одно устойчивое стационарное состояние (состояние покоя – точка O, являющаяся пересечением нуль-изоклин). Внешнее воздействие, превышающее пороговый уровень (то есть большее, чем отрезок ОА), выводит элемент из устойчивого состояния и заставляет его совершить некоторую эволюцию (на фазовом портрете показано оранжевой линией), прежде чем он вновь вернётся в это состояние. Возбуждённый элемент может повлиять на связанные с ним элементы и в свою очередь вывести их из стационарного состояния. В результате по такой среде распространяется автоволна возбуждения. Из возбудимых элементов состоят возбудимые среды, подобные рабочему миокарду; по ним бегут волны возбуждения (1996, Gray). Автоволнами возбуждения являются и импульсы в нервной ткани (1983, Gorelova). Большее количество вариантов перехода возбудимого элемента из состояния ожидания в состояния возбуждения можно найти в разделе 1.3 первого выпуска ОЗК.

Бистабильный элемент (рис. 1.Б) обладает двумя устойчивыми стационарными состояниями (точки O1 и O2, в то время как точка O в данном случае всегда неустойчива), переходы между которыми происходят при внешнем воздействии, превышающем некоторый порог (аналогично тому, как это происходит и в возбудимом элементе). В таких средах возникают волны переключения из одного состояния в другое; отсюда и ещё одно название такого типа автоволновых элементов и режимов – триггерный. Классическим примером автоволны переключения, – пожалуй, самого простого автоволнового явления, – является падающее домино. Другим простейшим примером бистабильной среды является горящая бумага: по ней в виде пламени распространяется волна переключения бумаги из нормального состояния в её золу (1980, Зельдович и соавторы).

Автоколебательный элемент (рис. 1.В) не имеет устойчивых состояний (точка O в данном случае всегда неустойчива), и поэтому постоянно совершает колебания определённой формы, амплитуды и частоты. Внешнее воздействие способно возмутить эти колебания, однако по прошествии некоторого времени (времени релаксации), все характеристики этих колебаний, кроме их фазы, вернутся к своему устойчивому значению, но фаза может измениться. В итоге, в таких средах могут распространяться фазовые волны, как это происходит, например, в электрогирлянде (2006, Елькин; 2007, Лоскутов, Михайлов). Примером автоколебательной среды является синусовый узел сердца, в котором импульсы возбуждения возникают спонтанно.

Структура, которая возникает в фазовом пространстве автоколебательной системы, получила название «предельный цикл». Напомним, что такие структуры были впервые описаны знаменитым французским математиком Анри Пуанкаре, а несколько позже связь между предельным циклом и автоколебаниями была доказана знаменитым советским физиком и математиком академиком А. А. Андроновым; смотрите об этом подробнее в историческом обзоре (2019a, Москаленко и соавторы). Классический предельный цикл, согласно данному ему определению, обеспечивает существование строго периодических колебаний. Тем не менее, принципиально ситуация останется такой же и при наличии в фазовом пространстве структур, подобных классическому предельному циклу, но не обеспечивающих строгую периодичность фазовых движений системы;.

Автоколебания, близкие к периодическим, но не являющиеся строго периодическими, для систем биологических как раз более свойственны, и исследования таких более сложных систем приходится признавать ещё далеко не завершёнными. Обеспечиваться такая вариабельность ритма (автоколебаний; в интересующей нас предметной области это ритм автоколебаний САУ) может как непрерывными изменениями параметров системы (и им соответствующих коэффициентов модели) – то есть под управляющими и регуляторными воздействиями (например, со стороны гуморальной или вегетативной нервной систем), так и непосредственным изменением самих переменных состояния под силовым воздействием внешних событий. Более детальное рассмотрение различий управления и регуляции сердечной деятельности можно найти в разделе 5.1.

Таким образом, из фазового портрета базовой системы уравнений, описывающей автоволновую среду с восстановлением, хорошо видно, что существенное различие между тремя типами поведения среды вызвано количеством и положением особых точек системы. Форма же автоволн, наблюдаемых в реальности (например, на экране осциллографа или на ленте кардиографа), может быть весьма схожей у разных типов элементов активной среды, и по форме импульса возбуждения определить тип элемента может оказаться затруднительно.

Представляется полезным уточнить само понятие «возбуждение» в данном контексте. Оно было биофизиками заимствовано из физиологической науки по простой цепочке ассоциаций: если модель Ходжкина—Хаксли описывает возбудимые ткани живого организма, то её упрощение до двух уравнений обобщённо описывает некие абстракные возбудимые среды. В общем случае под «возбуждением» активных сред следует понимать обратимый переход элементов такой среды из некоторого устойчивого стационарного состояния в некоторое иное состояние, достаточно длительное. В случае автоволновых систем Z-типа возбуждение состоит в переходе системы с ветви нуль-изоклины, содержащей точку устойчивого стационарного состояния, на другую ветвь этой же нуль-изоклины, на которой такая точка отсутствует. Эти пояснения, полагаю, делают очевидным, почему при обсуждении бистабильного типа элементов активной среды понятие «возбуждение» утрачивает смысл. Однако следует отметить, что точно также оно лишено смысла и для автоколебательного элемента! Представители электрофизиологии используют этот термин лишь по устоявшейся традиции, однако совершенно неуместно. Иными словами, в отношении автоколебательного элемента употребление термина «возбуждение» можно считать уместным лишь в качестве метафоры.

Полезно также отметить, что в литературе встречается выражение «возбудимые среды с восстановлением» или просто «возбудимые среды». Эти выражения можно считать полностью тождественными выражению «активные среды с восстановлением», потому как из сказанного в предыдущем абзаце должно быть очевидным, что невозможны какие-либо активные среды с восстановлением, но без возбуждения. Вместе с тем выражение «возбудимые среды» нередко употребляется в более узком смысле, а именно в качестве синонимичного обозначения автоволновых системами Z-типа: обусловлено это, вероятно, тем обстоятельством, что иных процессов возбуждения активных сред пока, похоже, ещё не описано, насколько мне известно. Остаётся надеяться, что новое поколение талантливых и амбициозных исследователей восполнит этот пробел научных знаний.

Естественным выглядит предположение возможности существования и комбинированных активных сред, то есть составленных из разных типов элементов. И такое предположение является верным. Сердце как раз и можно рассматривать как один из ярких примеров высокоорганизованной комбинированной активной среды, – о чём более детально сказано в разделе 3.3 этого выпуска ОЗК.

Полезно также понимать, что оказаться может и так, что при помощи автоволновых систем Z-типа описать возможно вовсе не все существенные свойства миокарда, и применимость этих систем для такого описания обусловлена актуальным уровнем научных знаний – прежде всего тем, что именно такие активные среды были изучены в первую очередь, как наиболее простые из всевозможных систем с частными производными. Вполне может быть выявлено в будущем, что для правдоподобного описания некоторых свойств миокарда (о которых физиологи ещё, возможно, даже и не подозревают) потребуется использование более сложных моделей активных сред, общий вид которых задан формулой (1). В разделах 2.3 и 2.4 рассмотрены некоторые примеры активных сред, не соответствующих классическим автоволновым системам.

2.3. Активные среды с бифуркационной памятью

Кроме выше описанных вариантов автоволн в активных средах возможно наблюдать множество других интересных автоволновых явлений. Например, необычные переходные процессы, которые в научной литературе обозначают как «бифуркационные феномены памяти и запаздывания» были выявлены также и в активных средах: в миокарде (2007, Елькин и соавторы; 2009, Moskalenko, Elkin) и в системе свёртывания крови (2002, Атауллаханов и соавторы; 2007, Атауллаханов и соавторы). Обсуждение таких бифуркационных явлений, наблюдаемых иногда вблизи бифуркационной границы, можно найти в разделе 4.5 первого выпуска ОЗК. Как обобщение сведений из литературных источников о «задержке потери устойчивости», «решениях-утках» и «бифуркационной памяти», были сформулированы (2019b, Москаленко и соавторы) следующих три определения.

Динамика с явлениями бифуркационной памяти – это такой переходный процесс, при котором изменения во времени координат динамической системы происходят с приближением изображающей точки к той области фазового пространства, где прежде располагалось стационарное решение этой же самой динамической системы при близких значениях бифуркационного параметра или же где прежде располагалось стационарное решение сопряжённой с ней редуцированной (базовой, «статической», «вырожденной») системы. Особенность такой динамики выражается главным образом в двух феноменах, наблюдаемых на указанном участке переходного процесса: 1) в локальном уменьшении фазовой скорости и 2) в локальном сходстве фазовой траектории с той, которая характерна для уже не существующего стационарного решения.

Бифуркационное пятно семейства динамических систем – это множество точек (область) параметрического пространства этого семейства, расположенное непосредственно вблизи бифуркационной границы, причём точкам из этого множества присуще такое свойство, что у соответствующей им динамической системы наблюдается динамика с явлениями бифуркационной памяти.

Фазовое пятно динамической системы – это множество точек (область) фазового пространства динамической системы, которой присуще такое свойство, что на участке фазовых траекторий, проходящих через точки этой области, наблюдается динамика с явлениями бифуркационной памяти.

В первой статье о бифуркационной памяти (БП) в 2D-версии автоволновой среды с восстановлением (2007, Елькин и соавторы) описана ситуация, когда автоволновой вихрь в однородной изотропной среде спонтанно из режима, похожего на автоволновой меандр, переходит в режим кругового вращения; явлению этому было дано название «автоволновой серпантин» (англ.: autowave lacet). Поскольку результаты были получены с использованием модели Алиева—Панфилова – автоволновой системы, не относящейся к автоволновым системам Z-типа, – то уместно её обсудить здесь. Отметим, что в 2D-версии модели БВП таких феноменов наблюдать не удалось, хотя такие эффекты описаны для точечной версии модели БВП. Исходно модель Алиева—Панфилова (АП) представлена в следующем виде (1996, Aliev, Panfilov):

В таком виде она соответствует формату 0, по Винфри. Как указывают авторы модели, она имеет ряд существенных отличий от модели БВП, что позволяет с её помощью якобы более точно описывать свойства сердечной ткани. Существенным её отличием от классических автоволновых моделей является зависимость малого параметра, ε, от самих переменных состояния. Для удобства сравнения с двухкомпонентными системами типа реакция—диффузия, проявляющими классические автоволновые свойства, ранее представленными формулой (4), можно модель АП (6) переписать в виде, предложенном в (2024, Москаленко, Махортых, с. 11):

Как можно легко заметить в (7), после раскрытия скобок и приведения подобных слагаемых (обычные математические трудовые операции, изучаемые ещё в общеобразовательной средней школе) выявляется дополнительная функция h(u, v), которая отсутствует в автоволновых моделях Z-типа. Можно предположить, что особенности двумерных автоволновых вихрей, описываемых моделью АП, обусловлены функцией h(u, v), создающей дополнительную нелинейность всей системы. В разделе 4.3 особенности 2D-версии модели АП, описаны более детально.

В представлении (7) модель АП выглядит несводимой к какому-либо из перечисленных Винфри форматов, упомянутых выше. Существенно отличаются и фазовые портреты систем (5) и (6): таким образом, модель АП характеризуется нуль-изоклинами, существенно иными, чем у автоволновых систем Z-типа, и в вычислительных экспериментах демонстрирует поведение, существенно отличающее её от автоволновых систем Z-типа. В (2010, Алиев) приведено схематическое сравнение фазовых портретов моделей БВП и АП. Отметим, что, хотя в указанной работе схематически изображён предельный цикл как возможное стационарное состояние модели АП, его существование следует поставить под сомнение, ибо в этой модели, похоже, при всех вариантах значений её параметров остаётся одна устойчивая точка в нуле – стационар, к которому притягиваются все решения. При таких особенностях фазового портрета автоколебательный режим в модели АП невозможен. По тем же причинам невозможно в ней и существование триггерного режима, свойственного для автоволновых систем Z-типа. Другие различия модели АП и автоволновых систем Z-типа заинтересованные читатели могут найти в (2024, Москаленко, Махортых).

Все перечисленные признаки указывают на недопустимость считать модель АП принадлежащей классическим автоволновым системам Z-типа. Хотя она демонстрирует основные признаки классических автоволновых процессов и потому признание её принадлежащей к автоволновым системам выглядит уместным.

В общем же приходится признать, что исследование неклассических автоволновых систем находится ныне ещё в самом своём начале. В личной беседе Рубин Ренатович Алиев, один из авторов модели АП, мне признался, что сам он бифуркационной диаграммы не строил даже для точечной версии модели АП и потому ничего определённого утверждать не берётся по поводу возможности существования автоколебательного или триггерного режимов в этой модели. Ну, а роль феноменов бифуркационной памяти и в сердечной деятельности, и в работе других систем организма и вовсе остаётся пока ещё весьма недооцененной, на мой взгляд. Углубление понимания этих вопросов требует усилий нового поколения исследователей. Поскольку такие знания могут иметь фундаментальное значение для переосмысления основных положений биологической и медицинской наук.