Базовые механизмы аритмий сердца

Некоторые исследователи предлагают системы типа реакция—диффузия записывать в ещё более общем виде. Так, например, в (2006, Елькин, с. 29) «общая двухкомпонентная РД-система» предложена в следующем виде:

В формуле (2): D = { Dij }– тензор диффузии; остальные математические символы имеют тот же смысл, как указано для (1). Следует обратить внимание в формуле (2), что изменение локальной концентрации каждого компонента происходит за счёт диффузии иного компонента. Для меня остаётся несколько неясным, каким реальным процессам это может соответствовать в химическом реакторе; однако для описания популяционных взаимодействий такой вариант записи систем типа реакция—диффузия, наверное, может иметь смысл. Следует также понимать, конечно же, что формулу (2) допустимо расширить на любое количество компонентов системы и что в таком случае количество диффузионных членов будет в каждом отдельном уравнении увеличиваться до числа, равного количеству компонентов системы, в общем случае. Иными словами, по каждому из компонентов системы диффузия идёт независимо и характеризуется своим отдельным коэффициентом диффузии, – который может быть равен и нулю в отдельных случаях. Таким образом, в более общем виде, то есть для случая многокомпонентной системы типа реакция—диффузия в более широком понимании, формулу (2) следует переписать в следующем виде (3):

Следует понимать, что свойства систем типа реакция—диффузия – в любом варианте написания из представленных выше (1), (2) или (3) – в общем случае оказываются иными, чем для систем, описанных как автоволновые. Как уже сказано, чтобы система типа реакция—диффузия соответствовала свойствам автоволновых систем, должны выполняться два условия, известных эмпирически на основе исследований XX столетия: 1) для каждого компонента такой системы диффузия лишь этого компонента влияет на изменение его локальной концентрации и 2) реакционные члены должны иметь некоторый специальный вид.

В начале 1990-х годов Артуром Винфри (1991, Winfree) была предпринята попытка систематизировать встречающиеся в литературе варианты математического написания двухкомпонентных систем типа реакция—диффузия, проявляющих автоволновые свойства. В результате ему удалось выделить четыре формата (пронумерованных им от 0 до 3) написания таких систем в их наиболее обобщённом виде; им также была предложена замена переменных для перехода из одного такого формата в другой. В (2019a, Москаленко и соавторы, с. 15) систематизация Винфри была дополнена пятым форматом (или форматом 4, при обозначении его в соответствии с порядком, введённым Винфри), который является более традиционным для советской научной школы:

В формуле (4): функции f(u, v) и g(u, v) представляют реакционную часть системы, а D∆u и δD∆u представляют диффузионную часть системы (где ∆ – оператор Лапласа и D – коэффициент диффузии). Переменными состояния u и v представлены обобщённые быстрые и медленные процессы соответственно; очевидно, что u и v в (4) соответствуют компонентам вектора функций из (1), описывающих динамику переменных состояния системы. Переменная u соответствует в (4) обобщённому активатору и переменная v – обобщённому восстановителю вне зависимости от материальной природы системы. Как отмечено в (1991, Winfree), в обычных приложениях активатор может соответствовать электрическому потенциалу, либо же концентрации, либо температуре; и восстановитель (ингибитор) может быть использован для учёта меры открытости ионных каналов клеточных мембран либо некоторой локальной химической концентрации, диффундирующей со скоростью δD. Очевидно, что δD в (4) соответствуют D22 из (2). Обычно δ = 0 для задач электрофизиологических (случай «одиночной диффузии»). В случаях, когда D = 0, система типа реакция—диффузия превращается в систему обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ) и описывает динамику отдельного элемента среды; в таком виде её называют точечной системой. При ненулевой диффузии, то есть при сохранении частных производных по пространству, система называется распределённой. Отношение скорости восстановления к скорости возбуждения задаётся при помощи параметра ε (как правило, малого: ε << 1); этот параметр тесно связан с широко используемым в электрофизиологии показателем скорости распространения волны возбуждения, максимальной скоростью деполяризации в уединённом фронте импульса. Согласно (1991, Winfree, с. 306) этот параметр часто в литературе обозначают обобщённо как возбудимость; однако в советских источниках его принято называть релаксационностью среды (1981, «Автоволновые процессы…»; 1986, Кринский и соавторы). Параметр ε – в математике принято обозначать как «малый параметр» и он тесно связан с исследованием релаксационных, или «быстро-медленных», систем дифференциальных уравнений; об истории появления этого термина и особенностях его использования смотрите, например в (2019a, Москаленко и соавторы); там же представлен анализ различий между колебаниями релаксационными и колебаниями разрывными.

Активные среды характеризуются не только наличием связи между отдельными точками среды, её элементами: наличием потоков вещества и/или энергии, например диффузии или теплопроводности – диффузионный член в (1). Важной их особенностью является достаточно сложное нелинейное поведение каждого отдельного элемента, описываемое как раз нелинейным свободным членом в системах математических уравнений – реакционным членом формулы (1). Исторически сложилось так, что в первую очередь были изучены так называемые активные среды с восстановлением; их рассмотрим более детально в следующем разделе.

Однако перед тем представляется полезным уточнить, отчего форма реакционной части систем, описывающих активные среды, столь существенна. Дело в том, что именно их форма описывает положение и особенности стационарных состояний исследуемой системы. Вспомним, что стационарными состояниями называют те состояния динамической системы, к которым такая система самопроизвольно устремляется из начальных условий, в которых она оказалась по тем или иным причинам; различают стационарные состояния устойчивые и неустойчивые. То есть именно они-то и задают «целеустремлённость» системы. О важности изучения стационарных состояний динамической системы речь уже шла в разделе 1.7 первого выпуска ОЗК.

Нахожу полезным напомнить, что исследование динамических систем сводится в общем случае к четырём этапам: 1) нахождение стационарных состояний системы на её фазовом портрете; 2) выявление точек бифуркации, а также положения бифуркационной границы на её параметрическом портрете; 3) нахождение вариантов переходных процессов; 4) выявление особых случаев, представляющих тот или иной научный и практический интерес. Поиск стационарных состояний динамической системы является, как видим, первоочередной задачей её исследования. В (2019b, Москаленко и соавторы) проведён ретроспективный анализ литературы, посвящённой исследованию динамических систем, в ходе которого было выявлено три типа устойчивости динамических систем, в том или ином виде упоминаемых в научных публикациях; в (2023, Moskalenko, Makhortykh) он кратко повторен для иностранных коллег. Для удобства читателя, ниже приведены некоторые базовые понятия и положения теории динамических систем, чтобы прояснить важность и теоретическую обоснованность каждого из четырёх этапов исследование динамических систем.

Функции, описывающие реакционную часть систем активных сред, столь важны оттого, что они соответствуют так называемым нуль-изоклинам, то есть множеству точек фазового портрета системы, которые соответствуют стационарным значениям той или иной переменной состояния системы («химической компоненты» в терминах «реакция—диффузия»); места пересечения нуль-изоклин соответствуют совпадению стационарного состояния нескольких переменных состояния, а точки пересечения нуль-изоклин всех переменных состояния соответствуют общим стационарным состояниями. Полезно помнить также, что в теории динамических систем выделяют локальные стационарные состояния и глобальное стационарное состояние; каждое из них может быть либо устойчивым, либо неустойчивым. (Выделяют ещё полуустойчивые стационары, однако их обсуждение уже находится слишком далеко от темы этого обзора.)

Происходящие в динамической системе процессы принято, в рамках качественной теории дифференциальных уравнений, рассматривать в так называемом фазовом пространстве, – которое позволяет следить за последовательностью смены системой фаз её состояний без учёта привязки ко времени. Такие последовательности смены состояний называются фазовыми траекториями. Согласно (1981, Андронов и соавторы), фазовое пространство динамической системы – это эвклидово пространство с размерностью, в два раза превышающей число переменных состояния (поскольку отслеживаются в этом пространстве одновременно и переменные состоянии и их скорости). Фазовый портрет системы – разбиение фазового пространства на семейства фазовых траекторий; с его помощью изучают качественное поведение системы. Некоторые варианты фазового пространства базовой модели классических автоволн были представлены в первом выпуске ОЗК при обсуждении некоторых мифов.

Бифуркация динамической системы – это такие изменения в структуре динамической системы, которые приводят к соответствующим изменениям топологической структуры её фазового портрета. То есть такие изменения, связанные с заданием новых значений параметрам, приводят к появлению или исчезновению стационарных состояний, существующих лишь в некотором диапазоне значений параметров системы.

Академик А. А. Андронов, заложивший основы теории динамических систем, считал (1981, Андронов и соавторы, с. 217), что «точками бифуркации являются негрубые системы и только они»; и в то же время для систем с несколькими параметрами принято говорить о бифуркационной точке как о таком сочетании значений координат параметрического пространства, которое соответствует точке бифуркации (или ещё говорят: «имеет бифуркационное значение»). Таким образом, бифуркационная точка и точка бифуркации принадлежат к разным типам объектов, и это следует учитывать при изложении результатов в научных изданиях (хотя эти понятия и близки по смыслу, что создаёт соблазн их воспринимать в качестве синонимов).

Переходный процесс определяется как участок фазовой траектории протяжённостью от некоторых начальных условий до стационарного режима.

Диаграмма, с помощью которой иллюстрируют зависимость поведения системы от её параметров (её стационарные состояния, её бифуркационные точки, а также варианты переходных процессов), называют параметрическим портретом системы или бифуркационной диаграммой. Можно сказать и так: параметрический портрет динамической системы – это результат разбиения пространства параметров на области её различного поведения, соответствующие топологически разным её фазовым портретам; подробнее смотрите в (2019b, Москаленко и соавторы; 2023, Moskalenko, Makhortykh).

Принято различать три типа устойчивости (неустойчивости) динамических систем: 1) устойчивость стационарного режима относительно малых изменений начальных условий (устойчивость по Ляпунову; а также её варианты); 2) устойчивость стационарных режимов на фазовом портрете системы относительно малых изменений значений коэффициентов (представляется оправданным её обозначать как «бифуркационная устойчивость»); 3) устойчивость стационарных режимов на фазовом портрете системы относительно изменения количества степеней свободы системы (представляется оправданным её обозначать как «сингулярная устойчивость»).

Бифуркационная устойчивость динамической системы – это свойство системы сохранять топологическую эквивалентность её фазовых портретов при изменении значений коэффициентов системы уравнений без появления в системе новых степеней свободы.

Сингулярная устойчивость динамической системы – это свойство системы сохранять топологическую эквивалентность её фазовых портретов при появлении в системе новых степеней свободы.

Этим трём типам устойчивости системы соответствуют три типа «малых изменений» (по Андронову) системы: 1) изменение начальных условий; 2) изменение значений параметров системы (которым в уравнениях соответствуют коэффициенты) при сохранности количества степеней свободы системы; 3) изменение уровня сложности системы путём изменения количества её степеней свободы. А в кибернетике такому делению соответствуют представления о трёх видах воздействия на систему: 1) силовое воздействие; 2) управленческое воздействие 3) воздействие на уровень сложности системы.

Важным элементом параметрического портрета является бифуркационная граница. Было сформулировано (2019b, Москаленко и соавторы) следующее определение.

Бифуркационная граница динамической системы – это поверхность параметрического пространства этой системы, такая, что найдётся малая окрестность этой поверхности, в которой любым двум точкам по разные стороны от этой поверхности (сколь угодно близким к этой поверхности) соответствуют два топологически неэквивалентных фазовых портрета этой системы (в её фазовом пространстве).

Обсуждение некоторых особенных бифуркационных явлений, наблюдаемых иногда вблизи бифуркационной границы, можно найти в разделе 2.3 этого выпуска ОЗК.

Вопросы медицинской диагностики так или иначе сводятся к выяснению особенностей этих трёх видов устойчивости динамической системы, в каком-то смысле эквивалентной обследуемому пациенту. То есть это вопросы идентификации системы и идентификации её параметров, решение которых необходимо для последующего верного выбора способов лечения. Ранее с использованием представлений о пациенте, как о динамической системе, было проиллюстрировано в разделе 5.2 первого выпуска ОЗК, почему одни и те же лечебные воздействия могут приводить к противоположным результатам.

2.2. Концептуальная модель активной среды с восстановлением

В первом разделе уже упомянуто, что в 1952 году А. Л. Ходжкиным и А. Ф. Хаксли была предложена математическая система дифференциальных уравнений, которая описывает процесс возбуждения мембраны аксона гигантского кальмара в терминах ионной проводимости мембранных каналов. Позже появилось ещё некоторое количество аналогичных моделей для иных возбудимых тканей биологических существ.

В (1973, Кринский, Кокоз) было показано, что любая известная к тому времени система математических дифференциальных уравнений, описывающих процесс возбуждения биологических тканей (включая и упомянутые в разделе 1), после проведения стандартной математической процедуры упрощения этой системы сводится всего лишь к двум уравнениям, с приемлемой точностью дающим качественное описание реального объекта, для которого была составлена «точная», то есть более детальная, система из многих уравнений. В результате длительных исследований было выяснено, что такого рода системы являются весьма важной разновидностью активных сред с автоволновыми свойствами, и за ними было закреплено название «активные среды с восстановлением»; предложное определение в данном случае указывает, что после прохождения по среде процесса возбуждения такая среда через некоторое время способна снова восстановить свою готовность к новому возбуждению. Как пример среды без восстановления можно вспомнить горящий лист бумаги. В 1981, «Автоволновые процессы…») было признано, что базовой моделью активных сред с восстановлением следует считать систему двух уравнений; общий вид такой системы соответствует формуле (4) или легко может быть переписан в иной выделенный Артуром Винфри формат; однако реакционная часть таких систем должна удовлетворять некоторым общим требованиям. Что это за требования, рассматривается более детально в этом разделе.

Автоволновые системы, которые были изучены во второй половине XX века, для быстрой компоненты имеют нуль-изоклины характерного вида, который Артур Винфри (1991, Winfree) обозначил как Z-образный (ориг.: Z-shaped nullcline), и это означает, что функция f(u, v)=0 должна выглядеть примерно как буква Z (или как буква N, поскольку пространственная ориентация не важна в данном случае). Было описано и изучено некоторое количество таких систем. Для удобства дальнейшего изложения именно такие системы будем называть классическими системами автоволновых процессов, или же системами автоволновых процессов Z-типа; их следует считать наиболее изученной разновидностью «активные среды с восстановлением».

Безусловно весьма важным этапом исследования таких систем стала предложенная ФитцХью (1961, FitzHugh) модификация классического уравнения ван дер Поля, для которой её автором было предложено название «модель Бонхёффера—ван дер Поля» и которая теперь обычно обозначается в литературе как «модель ФитцХью—Нагумо»; об этой исторически сложившейся путанице смотрите подробнее в (2019a, Москаленко и соавторы; 2024, Москаленко, Махортых). Модель Бонхёффера—ван дер Поля (БВП) следует также признать и наиболее известной из автоволновых систем Z-типа. Из представления, предложенного в (1961, FitzHugh), запишем модель БВП в формате 0, по Винфри (но до совершённой Винфри замены переменных), поскольку в таком виде её удобнее сравнивать с моделью Алиева—Панфилова, обсуждаемой ниже (здесь намеренно для наглядности функции f(u, v) и g(u, v) выписаны отдельно):

В формуле (5): время и пространственные координаты измеряются в условных единицах времени и пространства: time units (t.u.) и space units (s.u.) соответственно; D – коэффициент диффузии, выраженный в единицах s.u.2/t.u. Смысл переменных для биологических мембран клеток возбудимых тканей: u – трансмембранный потенциал, и v – проводимость медленной компоненты мембранного тока (обеспечивает обобщённый учёт меры открытости ионных каналов клеточных мембран и соответствует процессам восстановления). Как видно, функция f(u, v)=0 в случае модели БВП является кубической параболой, соответствуя системам Z-типа.

Модель Бонхёффера—ван дер Поля (1961, FitzHugh) можно считать концептуальной моделью классических автоволновых процессов (систем Z-типа) точно так же, как модель ван дер Поля (1926, Van der Pol) считается (2012, Ginoux, Letellier) концептуальной моделью предельного цикла. Более детальное обсуждение можно найти в недавно опубликованных обзорах (2019a, Москаленко и соавторы; 2024, Москаленко, Махортых). Как уже отмечено в начале этого раздела, хотя для точного описания конкретной активной среды может потребоваться намного большее число уравнений (так, например, современная модель миокарда человека состоит более чем из двадцати уравнений), наиболее важные, базовые, свойства автоволновых процессов достаточно хорошо описываются уже в рамках этой концептуальной (базовой) модели активных сред с восстановлением. Как раз с использованием модели БВП были получены некоторые наиболее общие сведения об автоволновом поведении миокарда.

Представленная в (2024, Москаленко, Махортых) таблица 1 упрощает сравнение обсуждаемых в этом разделе трёх моделей и для удобства читателя воспроизведена здесь; смысл переменных u и v в таблице 1 такой же, как описан для системы (4); a, b, c и ε =1 / c – параметры соответствующей системы; точки над буквами указывают порядок производной по времени:

Как уже упомянуто в разделе 2.1, в научной литературе можно обнаружить пять форматов записи системы (4), это же справедливым можно считать и в отношении каждой модели, представленной в таблице 1.

Итак, сказанное в разделе 2.1 следует дополнить следующим замечанием: автоволновые системы с восстановлением, или классические системы автоволновых процессов, составляют подмножество систем типа реакция—диффузия с некоторыми специальными требованиями к их реакционным членам: для быстрой компоненты нуль-изоклины должны быть Z-образными. Такой более узкий класс систем представляет особый научный и практический интерес, поскольку с их помощью достаточно хорошо описываются многие биологические процессы (например, свойства возбудимых биологических тканей).

В самом деле, для получения активной среды с нелинейными пространственными волнами и для получения пейсмейкерной активности достаточно использовать модель ван дер Поля, поскольку эта модель имеет решение в виде предельного цикла, обеспечивающего «автоматизм» процесса возбуждения в модельной клетке проводниковой системы сердца. Однако обеспечить так называемый «режим ожидания», характерный для клеток рабочего миокарда, модель ван дер Поля неспособна; небольшое усложнение, которое приводит к модели БВП, добавляет модели кардиомиоцита такие свойства, которые обеспечивают надлежащее поведение.

Следует обратить внимание, что здесь обсуждается лишь влияние реакционной части автоволновых систем Z-типа; отсутствие диффузионной части в  таблице 1 обусловлено тоже этим обстоятельством. Влияние диффузии на поведение автоволновой системы рассматриваются в разделах 3 и 4 этого выпуска ОЗК. Чтобы более наглядно представить математические различия между этими двумя концептуальными моделями, полезно рассмотреть схематический фазовый портрет автоволновой системы Z-типа, изображённый на рисунке 1.

Прежде всего полезным нахожу дать по рисунку 1 несколько общих пояснений. Ранее этот рисунок уже публиковался в (2009, Елькин, Москаленко; 2014, Moskalenko; 2021, Москаленко), однако ограничения на объём текста, дозволенный редакциями каждому из авторов глав, препятствовал размещению более детальных пояснений этого рисунка, – едва ли полезных для представителей физико-математических наук, однако, как мне кажется, необходимых для представителей нематематических специальностей.

Во-первых, следует понимать, что розовым цветом указаны те сочетания значений переменных состояния u и v, при которых скорость изменения переменной u (иными словами производная по времени этой переменной, ut) остаётся больше нуля. То есть вектор этой скорости направлен вправо, тем самым обеспечивая движение системы (и движение ей соответствующей изображающей точки на фазовом портрете) в сторону увеличения значения u. Так происходит, пока система не достигнет состояния, соответствующего какой-либо точке на кривой f(u, v), то есть пока скорость изменения переменной u не станет нулевой. Этому движению на рисунке 1 соответствует линия AB, стрелка на которой указывает направление движения системы (её изображающей точки на фазовой плоскости). Аналогично, голубым цветом указаны те сочетания значений переменных состояния u и v, при которых ut остаётся меньше нуля; линия CD соответствует движению системы в противоположном направлении, в сторону уменьшения значения u. На практике знак ut проверяется путём прямой подстановки соответствующих значений u и v в уравнение f(u, v).