Базовые механизмы аритмий сердца

Андрей Москаленко

Базовые механизмы аритмий сердца

Вступительная статья от Редакции

В первом номере «Обзоров задач кардиофизики» было представлено актуальное состояние физики сердца и даны пояснения причин формирования этого нового научного направления.

С момента первой публикации в 2009 году представленным здесь автором обзора со сходным названием прошло уже полтора десятилетия. В то время автор старался показать, как на смену концепциям классической физиологии постепенно пришли во второй половине XX столетия новые биофизические концепции, – а вместе с тем произошла и постепенная смена лексических и семантических единиц языка, с помощью которого в науке описывали деятельность сердца. Признавая, что весьма важным этапом в понимании причин нарушений деятельности сердца явилось открытие «животного электричества», автор указал тогда, что это открытие довольно быстро привело к разработке нового языка, языка электрофизиологии, удобного для обобщенного описания таких свойств биологической материи, которые прежде казались несопоставимыми. «Действительно, – задавал вопрос своим читателям автор, – что можно было прежде углядеть общего в деятельности мозга и мышц? Что общего, казалось бы, может быть между мышечной силой и силой мысли? Открытие же "животного электричества" позволило зарегистрировать и в нервной ткани и в мышечной ткани некий процесс, которому было дано название "возбуждение"». Развитие представлений о возбудимых тканях явилось важным обобщением тех экспериментальных данных, которые удалось накопить к концу XIX века. Ведь ещё в 1900 году T.W. Engelmann, K.F. Wenckebach и Bowditch постулировали основные свойства сердечной мышцы: 1) автоматию; 2) рефрактерный период; 3) ответ на стимулы разной силы по принципу «все или ничего»; 4) феномен лестницы после стимуляции. Представления о существовании «животного электричества» явились основополагающими для физиологических исследований. Однако затем на смену тем представлениям пришла новая наука, получившая название «биофизика», и в терминах языка новой науки удалось все перечисленные выше физиологические наблюдения описать единообразно в рамках новых представлений о предельном цикле двухкомпонентной системы типа «реакция—диффузия».

В 2021 году была этим же автором опубликована вторая версия обзора развития знаний о базовых механизмах аритмий сердца, и в нём был отражён исторический переход от биофизических концепций к концепциям физики сердца, кардиофизики. С дополнениями и исправлениями эта часть обзора 2021 года была изложена нами в первом выпуске ОЗК.

В представленном ниже обзоре тот же автор уже не останавливается на особенностях физиологического языка описания биологических объектов, так как об этом довольно много и подробно изложено в учебниках по физиологии; не затрагиваются и вопросы кардиофизики. Во втором выпуске ОЗК приведены сведения о представлениях специалистов в областях биофизики и кибернетики об организации работы сердца, накопленные к началу XXI столетия.

С уважением,

                 Ваша «Дорогая Редакция»,

                 в лице главного редактора выпуска А. В. Москаленко

Базовые механизмы аритмий сердца

А. В. Москаленко

Использованные сокращения

Хотя автор этого обзора старался материал излагать в научно-популярном жанре научного функционального стиля, всё же весьма полезным для удобства читателей представляется, в лучших традициях строгих научных публикаций, предварить основной текст перечислением сокращений, использование которых автор счёт уместным.

АВУ – атриовентрикулярный узел сердца.

Модель АП – математическая модель Алиева—Панфилова.

Модель БВП – математическая модель Бонхёффера—ван дер Поля.

БП – бифуркационная память.

ПВО – пространственно-временная организация.

ПД – потенциал действия, возникающий на мембранах живой клетки электровозбудимых тканей биоорганизма.

САУ – синоатриальный (синусовый) узел сердца.

СВ – спиральная волна (автоволна).

1. Исторические замечания

Как уже было отмечено в первом выпуске ОЗК, к концу XX века накопилось немало результатов наблюдений и экспериментов, которые плохо укладывались в рамки ограничений, установленных физиологическим языком – настало время для нового обобщения. Физикам и математикам удалось усмотреть, что процессы, которые происходят в «чисто физических» системах (например, в лазерах или даже просто в кипящей воде) по некоторым свойствам похожи на процессы, которые физиологи наблюдают в биологических возбудимых тканях. Это обобщение повлекло разработку нового, более универсального языка – языка биофизического. Новый язык, оперирующий понятиями «активные среды» и «автоволновые процессы», позволил не только воспроизвести описание всего того, что уже было описано ранее в рамках физиологии, но он также позволил в единых терминах представить широкий круг экспериментального материала, с описанием которого язык физиологов уже плохо справлялся. Именно об этом новом расширенном описании работы сердца и пойдёт дальше рассказ в следующих главах этого обзора.

Однако следует помнить, что примерно тогда же, ближе к концу XX века, стало формироваться также и понимание невозможности редукции математического описания биологических систем к описанию более простых физических систем. В какой-то момент биофизический редукционизм, обсуждение которого было приведено в первом выпуске ОЗК, стал препятствием на пути развития биологических наук.

Поскольку биофизическая теория возбудимых сред (автоволновых процессов) сыграла существенную роль в развитии биологической и медицинской наук в целом и аритмологии в частности, в этом выпуске ОЗК её основные положения представлены более детально. Но прежде чем перейти к более детальному рассмотрению биофизической концепции работы сердца, полезно вначале кратко напомнить основные этапы истории возникновения этого нового биофизического языка.

Из курса физиологии хорошо известно, что в 1952 году А. Л. Ходжкиным и А. Ф. Хаксли была предложена система математических уравнений для нервной ткани, состоящая из четырёх уравнений (1952, Hodgkin, Huxley). Эта модель описывает процесс возбуждения мембраны аксона гигантского кальмара в терминах ионной проводимости мембранных каналов.

Шестью годами ранее Н. Винер и А. Розенблют (1946, Wiener, Rosenblueth) для описания процесса распространения волны возбуждения в сердечной ткани предложили модель клеточного автомата, которая кардиомиоцит как элемент описывала весьма упрощённо. В модели Винера—Розенблюта кардиомиоцит представлен набором дискретных состояний, по заданным правилам сменяющих друг друга через дискретные промежутки времени. Такая «клетка» может находиться в одном из трёх состояний: покой, возбуждение или рефрактерность. В результате внешнего воздействия или спонтанно (в зависимости от установленных экспериментатором правил) «клетка» переходит из состояния покоя в состояние возбуждения, которое длится заданное время. По правилам этого автомата состояние возбуждения может передаваться соседним покоящимся «клеткам». По истечении заданного параметрами модели времени возбуждение сменяется состоянием рефрактерности, в котором «клетка» снова в состояние возбуждения переходить неспособна, а по истечении времени рефрактерности элемент снова возвращается в состояние покоя.

Несмотря на свою простоту, модель Винера—Розенблюта качественно воспроизводит многие феномены, наблюдаемые в реальном миокарде. Однако добиться количественного соответствия результатов, получаемых в этой модели, данным, результатам, наблюдаемым в экспериментах на реальном миокарде, оказалось невозможно. Поэтому исследователи-теоретики пошли по пути усложнения математических моделей, привнося в них всё больше деталей, соответствующих тем или иным процессам в реальном миокарде. В результате появились модели Нобла (1962, Noble), Билера-Рейтера (1972, Beeler, Reuter), Лео-Руди (1991, Lue, Rudy), – каждая из которых содержит уже около десятка переменных. В последующих всё более усложняющихся математических моделях кардиомиоцитов исследователи учитывали не только поведение ионных каналов клеточных мембран, но и ионных обменников («натриевый насос», Na-Ca-обменник, Ca-обменник саркоплазматического ретикулума), а также, в наиболее поздних моделях, и участие транспортёров, вовлечённых в контролирование внутриклеточного pH. Такое усложнение моделей оказалось весьма существенным при модельном исследовании некоторых болезней сердца, например, при исследовании ишемической болезни сердца (2002, Noble). К началу XXI века были разработаны модели всех типов кардиомиоцитов из всех областей сердца, и не только крысы, собаки и некоторых других млекопитающих, но также и человека, – и теперь они встроены в анатомически точную модель целого органа, при помощи которой исследователи XXI века стремятся постичь тайны работы сердца и причины сердечных аритмий (2002, Noble; 2003, Crampin, et al.). Весьма успешно показал себя подход к моделированию миокарда, получивший название «бидоменная модель» (2002a, Ефимов и соавторы), и именно при помощи этого подхода удалось проникнуть в тайны процесса дефибрилляции (2002b, Ефимов и соавторы; 2002c, Ефимов и соавторы). А в ходе сравнительно недавних исследований в результате объединения электрофизиологической модели Д. Нобла и модели механической активности миокарда, разработанной в Екатеринбурге сотрудниками лаборатории В. С. Мархасина, удалось получить новую модель миокарда (2003, Solovyova, et al.; 2006. Кацнельсон и соавторы), имеющую революционное значение для понимания механизмов регуляции сердечной деятельности и природы аритмий сердца, поскольку благодаря этой модели удалось осознать не только важность обратной связи между процессами сокращения и возбуждения миокарда, но также и существенное значение весьма тонкой функциональной организации миокарда.

Бегло представленное в предыдущих трёх абзацах, моделирование биологических возбудимых тканей развивалось некоторое время как бы параллельно с исследованиями, проводимыми в рамках классической математической физики. Более того, многие исследователи придерживались точки зрения, что бурно развиваемая биофизиками в конце XX века теория возбудимых сред представляет собой исключительно феноменологический подход, отражающий лишь специфику конкретных биологических систем. Однако ныне известно большое число возбудимых сред небиологической природы, в основе которых лежат простые физические или физико-химические процессы; соответствующие обзоры смотрите, например, в (1981, «Автоволновые процессы…»; 2006, Елькин). Наиболее наглядный пример – волна горения в среде, способной восстанавливать исходное состояние, – то есть в активной среде с восстановлением (1980, Зельдович и соавторы). Задача о движении фронта горения (волны распространения пламени) в активной среде без восстановления была решена ещё в 1938 году Я. Б. Зельдовичем и Д. А. Франк-Каменецким. Они выявили, что в однородной по своим свойствам среде фронт горения движется с постоянной скоростью, однозначно определяемой параметрами самой среды и не зависящей от начальных условий; универсальна и форма профиля такой волны. Процесс распространения волны горения можно описать на языке, близком модели Винера-Розенблюта. Например, в степи весной можно наблюдать движение фронта пламени по высохшей прошлогодней траве (возбуждение), затем в течение года на месте сгоревшей травы вырастает новая трава (рефрактерность), которая к следующей весне снова отмирает и высыхает, и потому снова готова к возгоранию (восстановление состояния покоя).

Сравнение математических описаний этих, казалось бы, разных явлений (пожар в степи и возбуждение миокарда) показало, что такие природные явления описываются однотипно. И это означает, что за всеми этими явлениями стоят одни и те же природные процессы. Именно осознание этой общности позволяет говорить, как уже было отмечено в первом выпуске ОЗК, о фундаментальности автоволновых механизмов природы, поскольку и при распространении пламени в степи, и при колебательных химических реакциях типа реакции Белоусова–Жаботинского, и при возникновении потенциала действия, и при аритмиях сердца говорить приходится, на мой взгляд, о столь всеобщих механизмах, всеобщность которых подобна закону всемирного тяготения.

Через некоторое время за обнаруженным новым классом природных процессов устойчиво закрепилось название «автоволновые процессы». Подчеркну снова, что отдельные проявления автоволновых процессов были известны очень давно, хотя их общность не осознавалась. Например, нервный импульс, служащий типичным примером автоволны в активной среде с восстановлением, изучался ещё Гельмгольцем в 1850 году. В последние два десятилетия XX века удалось понять, что многие уже ранее известные явления имеют на самом деле автоволновую природу. Примерами таких явлений служат волны в химической реакции Белоусова–Жаботинского (1970, Zaikin, Zhabotinsky), волны химической сигнализации в колониях некоторых микроорганизмов (1974, Alcantara, Monk), волны в межзвёздном газе, приводящие к образованию спиральных галактик (1987, Madore, Freedman), и многие другие. Существует попытка описать коррупцию в социальной среде при помощи автоволнового подхода (1999, Михайлов). Даже воспроизведение ДНК в живых клетках – самый основополагающий процесс жизни – имеет, похоже, автоволновую природу (2002, Пригожин)! Открытие автоволновых явления явилось революционным, поскольку позволило, наконец, подойти к научному объяснению основной тайны жизни: почему возможно устойчивое длительное существование систем вдали от термодинамического равновесия и каким образом смогла спонтанно зародиться жизнь. Удалось показать, что в открытых системах автоволновой природы происходит самоорганизация материи! И даже новая наука возникла – синергетика (1990, Лоскутов, Михайлов), в которой процессы самоорганизации материи как раз и изучаются. О том, что такое синергетика, весьма образно сказал А. П. Никонов (смотрите его книгу «Апгрейд обезьяны. Большая история маленькой сингулярности»): «Если в разнообразную систему закачивать энергию, то под действием этой энергии в системе неизбежно начнутся процессы самоорганизации материи. Впервые на это обратил внимание в середине XX века бельгийский физик Илья Пригожин, который занимался неравновесной термодинамикой. Он и положил начало новой науке о процессах организации материи, идущих в открытых системах. Позже её назвали синергетикой, хотя самому Пригожину это слово не очень нравилось. По сути, синергетика – наука об эволюции. Наука об усложнении материальных структур в открытых системах». С позиций синергетики, автоволны – это разновидность автокаталических процессов (2002, Пригожин).

С использованием математической модели Зарницыной—Морозовой—Атауллаханова (ЗМА), было убедительно показано (2002, Атауллаханов и соавторы; 2007, Атауллаханов и соавторы), что даже система свёртывания крови также является типичной возбудимой средой, и в ней образование кровяного тромба в месте повреждения ткани протекает как особый тип автоволнового импульса, и что именно автоволновой процесс является существенным для формирования тромба, а вовсе не просто смесь многочисленных «факторов свёртывания». Это обстоятельство указывает на чрезвычайную важность понимания медицинскими работниками хотя бы основ теории возбудимых сред и автоволновых процессов.

2. Математические аспекты автоволновых процессов сердца

В этом разделе изложены основные математические сведения из теории возбудимых сред (известна также под названиями: теория автоволновых процессов, теория автоволн). Возбудимые среды следует рассматривать как разновидность динамических систем. Более полно теория динамических систем изложена в хорошо известных классических книгах, – например, можно рекомендовать (1981, Андронов и соавторы; 1990, Лоскутов, Михайлов; 1991, Гласс, Мэки; 2002, Гукенхеймер, Холмс). Считается (2007, Атауллаханов и соавторы), что общей теории активных сред пока не существует, и каждое достаточно глубокое исследование какого-либо образца активной среды, как правило, даёт примеры новых типов динамики и самоорганизации, однако нет оснований думать, что эти примеры уникальны, поскольку весь предыдущий опыт исследований активных сред показывает скорее обратное – найденные новые режимы обнаруживаются затем и в других системах, причём нередко и в системах уже давно изучаемых. Можно быть уверенным, что и по прошествии четверти XXI столетия теория возбудимых сред как часть теории активных сред продолжает развиваться, приготовив ещё немало неожиданностей для новых исследователей.

В основном здесь будут затронуты лишь вопросы, наиболее существенные для понимания природы сердечной аритмии, без особого углубления в детали математического описания автоволновых процессов. Желающие углубить свои математические знания в этой области смогут легко найти литературу на эту тему (смотрите, например, указанную в предыдущем абзаце). В первую же очередь важно понять, читая материал этого раздела, что обобщение, которое логика исследователей совершила в отношении особых типов живых и неживых систем, называемых теперь автоволновыми системами, базируется на неких реальных свойствах самих таких систем. Дополнительный акцент ниже сделан на пояснении математических различий между понятиями, которые в их математическом оформлении могут для нематематиков выглядеть практически одинаковыми, – пояснения, которые математикам покажутся, наверное, излишними, но которые будут весьма полезны для медиков и биологов.

2.1. Активные среды, «реакция—диффузия» и автоволновые процессы

Попытка систематизировать несколько разрозненные сведения из теории автоволн была предпринята автором недавно, смотрите в (2024, Москаленко, Махортых); для удобства читателей здесь отчасти повторяются изложенные в указанной работе сведения, а за более полным списком библиографических ссылок читатели могут обратиться к указанному источнику.

Название «активные среды» используют в физике и в биофизике для таких систем, для которых «характерно наличие распределенных внешних источников энергии, то есть с термодинамической точки зрения это открытые системы, далекие от равновесия» (2006, Елькин). Именно это качество и делает поведение активных сред принципиально иным, чем поведение систем, которые были привычны для физиков XIX и XX веков. Даже волны в активных средах распространяются совсем по иным законам, чем хорошо известные всем ещё из школьного курса звуковые или электромагнитные волны: в активных средах наблюдаются волны нелинейные. В качестве одного из вариантов нелинейных волн в активных средах известны автоволны; они были изучены и описаны первыми. Наверное, автоволны можно считать наиболее простым вариантом нелинейных волн.

Автоволнами традиционно называют «волновые процессы, имеющие устойчивые ("самоподдерживающиеся") параметры – скорость, амплитуду, форму импульса» (2006, Елькин). Автоволны принято понимать как самоподдерживающийся волновой процесс в термодинамически неравновесной среде, остающийся неизменным при достаточно малых изменениях как начальных, так и граничных условий (1979, Васильев и соавторы). С тех пор, как удалось понять существенные особенности активных сред, наблюдаемые в них автоволновые процессы попали под пристальное внимание математиков, физиков и биологов, а накопленный прежде опыт физиологов оказался очень полезной базой для построения нового биофизического языка описания явлений, наблюдаемых в возбудимых тканях организма. В качестве активных сред могут быть объекты и живой и неживой природы. В качестве примера из неживой природы хорошо известны лазеры; в разделе 1 упоминался уже пример с сухой травой в степи, к нему же можно добавить леса, также известные пожароопасностью. Однотипность описания автоволновых явлений самой различной природы заключается в том, что все они описываются параболическими дифференциальными уравнениями с частными производными (параболическими системами), причём с нелинейным свободным членом специального вида.

Известно также, что многие динамические системы независимо от того, являются ли они физическими, химическими или биологическими, могут быть описаны в традиционных терминах «реакция—диффузия» (1991, Winfree; 2000, Твердислов, Яковенко; 2007, Лоскутов, Михайлов). На формальном языке математики это означает, что возможным оказывается описать такие системы при помощи систем дифференциальных уравнений, в которых одна группа членов правой части уравнений описывает локальную динамику («реакцию» в общем смысле; термин был заимствован из практики составления динамических систем, описывающих химические реакции в растворах), а второй группой членов описываются процессы пассивной диффузии. «Диффузию» в данном случае следует понимать в обобщённом смысле, а именно как некоторой природы связь между элементами (или точками) среды, описываемую при помощи диффузионных членов параболической системы (2006, Елькин, с. 29). Системами уравнений такого типа описываются многие активные среды, включая и системы с автоволновыми процессами (автоволновые системы). С позиций математики системы типа реакция—диффузия в общем случае также представляют собой параболические системы; подробнее об этом можно посмотреть, например, в (1995, Нахушев, с. 74; 2024, Москаленко, Махортых, с. 5).

Итак, автоволновые системы следует считать подмножеством систем типа реакция—диффузия, однако с некоторыми специальными требованиями к их правым частям, то есть к реакционным членам. С другой стороны, системы типа реакция—диффузия и активные среды следует считать, наверное, лишь пересекающимися множествами. Математически и семантически существенные различия между системами типа реакция—диффузия и автоволновыми системами пояснены в представленных здесь формулах (1)—(4).

В общем виде многокомпонентную систему типа реакция—диффузия можно записать следующим образом (1981, «Автоволновые процессы…»):

Отметим, что в формуле (1) член содержащий лапласиан, ∆, и называют диффузионным членом; а коэффициент D, связанный с лапласианом математической операцией умножения, называют в общем смысле коэффициентом диффузии. Причём коэффициент диффузии в самом общем смысле вовсе не должен представлять собой константу, а может, в зависимости от решаемого класса задач, и сам быть функцией от времени, от переменных состояния или от координат пространства. Лапласиан, или оператор Лапласа – это математический оператор, то есть его аргументом может быть только функция, а не число. Важно обратить внимание в формуле (1), что для каждого компонента такой системы диффузия лишь этого компонента влияет на изменение его локальной концентрации. Хотя тот или иной конкретный вид реакционной части (вектора свободных членов) может обеспечивать локальное уменьшение или увеличение любых компонентов за счёт химических реакций между ними (или в более общем случае, – например, при описании биологических популяций, – локальное изменение компонентов будет происходить за счёт иных процессов: например, пищевых или половых).