Молодость изнутри

Александр Логвинов

Молодость изнутри

Глава 1. Новые взгляды на старение

Старение человеческого организма всё чаще рассматривается не как неумолимый рок, а как процесс, на который можно воздействовать. Само по себе увеличение средней продолжительности жизни за последние столетия было достигнуто за счёт улучшения условий, медицины и борьбы с болезнями, но биологическое старение долго считалось неизбежным. Сейчас же растёт количество научных данных, указывающих, что старение не является приговором – его можно замедлить или даже частично обратить. Более того, некоторые учёные полагают, что старение – это просто болезнь, причём излечимая.

В современном понимании это означает, что человек может не просто «ухоженно стареть», сохранять приличную форму, но и действительно омолаживаться биологически – обращая некоторые возрастные изменения вспять. Ещё недавно подобное звучало фантастикой, однако сегодня в лабораториях уже демонстрируют примеры частичного омоложения у животных. Так, исследователи Гарвардской медицинской школы создали модель ускоренного старения у мышей и затем сумели вернуть этим животным молодость тканей: вирусная доставка трёх «факторов Яманаки» (Oct4, Sox2, Klf4) в клетки старых мышей привела к тому, что многие возрастные изменения у них обратились вспять. В другом эксперименте при похожем подходе удалось восстановить зрение у пожилых мышей, омолодив их сетчатку.

Почему же старение вообще происходит – и можно ли переписать этот «сценарий»? С точки зрения эволюции, старение не представляет ценности для вида, а является побочным эффектом: естественный отбор работает на гены, нужные организму в молодости, тогда как особи, прожившие дольше и уже не дающие потомство, игнорируются эволюцией. Со временем в клетках накапливаются повреждения и сбои, которые и ведут к старческому увяданию – однако этот процесс не жёстко запрограммирован, а значит, потенциально обратим. Иначе говоря, старение – «неестественный» сценарий в том смысле, что природа не ставила целью заставить организм дряхлеть к определённому сроку. Если устранить биохимические и генетические причины возрастных нарушений, можно продлить молодость.

Современные научные теории старения фокусируются на ключевых механизмах в биохимии клетки, генетике и физиологии, которые можно попытаться изменить. Одна из концепций – эпигенетическая: с возрастом нарушается регулировка активности генов, возникает «эпигенетический шум», и клетки сбиваются с правильной программы работы. Успешные опыты перепрограммирования старых клеток (упомянутые выше) как раз подтверждают, что эпигенетические изменения можно обратить. Другая центральная идея – так называемые сенесцентные клетки. Это клетки, которые перестали делиться и вошли в состояние постоянной «старости»: они не погибают, а накапливаются в тканях и выделяют множество биологически активных молекул, вызывая хроническое воспаление и повреждения вокруг. В молодом организме иммунная система удаляет такие клетки, заменяя их новыми, но с возрастом этот «очиститель» работает всё хуже. Накопление сенесцентных клеток теперь считают одной из причин старческих заболеваний – от диабета до деменции.

Глава 2. От теории к практике: сенолитики и генная терапия

От теории к практике: если стареющие клетки вредят тканям, логично попробовать их убрать. На этом основано направление разработки сенолитиков – препаратов, избирательно уничтожающих сенесцентные клетки. В эксперименте на мышах комбинация сенолитиков (противораковый препарат дазатиниб + флавоноид кверцетин) уничтожила значительную часть «дряхлых» клеток и продлила жизнь животных на 36% по сравнению с контролем. Кроме того, обработанные мыши реже страдали от возрастного остеопороза, атеросклероза и метаболических нарушений. Правда, полностью омолодить организм таким способом пока не удаётся: например, память и мышечная сила старых мышей после сенолитической терапии существенно не улучшились – очевидно, нужны комплексные меры. Тем не менее первые сенолитики уже проходят испытания на людях. Так, американская компания Unity Biotechnology разработала препарат UBX1325 для лечения возрастной дегенерации сетчатки: он блокирует белок, помогающий выживать сенесцентным клеткам, и в ходе первых исследований улучшал зрение у пациентов. Хотя нынешние сенолитики поражают и здоровые клетки, учёные уже ищут мишени, присущие только старым клеткам, чтобы сделать следующее поколение этих препаратов более безопасным.

Другой подход – вмешательство в саму «программу» старения на генном уровне. Учёные-генетики выявили ряд генов, влияющих на продолжительность жизни. Например, снижение активности гена рецептора IGF-1 может удвоить срок жизни нематод, а подавление сигнального пути mTOR – ключевого регулятора клеточного метаболизма – приводит к продлению жизни мышей. Так, препарат рапамицин, ингибирующий mTOR, показал увеличение средней продолжительности жизни мышей на 30–50% (аналогично эффекту низкокалорийной диеты). Множество экспериментов с моделями долголетия подтверждают: изменяя работу отдельных генов, можно замедлить старение лабораторных животных. На основе этих открытий развивается генная терапия старения – доставка дополнительных «полезных» генов или отключение вредных. Например, введение в клетки мышей гена теломеразы, фермента, который удлиняет укороченные с возрастом теломеры хромосом, улучшило у животных ряд показателей здоровья (толерантность к глюкозе, физическую активность, состояние кожи) и продлило жизнь примерно на 40% сверх нормы. Другие генные вмешательства аналогично дали результат: дополнительная копия гена Klotho продлила жизнь мышей на 20–30%, а повышение выработки белка фоллистатина (ингибитора миостатина) – почти на 30%. Перспективной мишенью считается и ген BPIFB4: редкий вариант этого гена чаще встречается у долгожителей, и когда его добавили с помощью вируса старым мышам с сердечной недостаточностью, деградация сердечной функции у них прекратилась, а маркеры хронического воспаления снизились. Таким образом, геном человека не беспомощен перед старением – его можно «подправить», и технологии редактирования (такие как CRISPR/Cas9) открывают для этого большие возможности.

Глава 3. Перезагрузка молодости: стволовые клетки и среда организма

Особое внимание уделяется омоложению посредством стволовых клеток и регенерации тканей. Одно из величайших открытий биологии последних десятилетий – эксперименты Синъи Яманаки, показавшие, что обычную зрелую клетку можно перепрограммировать в индуцированную плюрипотентную стволовую клетку (iPSC) при помощи набора из четырёх генов. Фактически это «обнуляет» клетку, возвращая ей молодое состояние и способность давать начало любым типам клеток. В перспективе такой метод позволит брать клетки пожилого человека, омолаживать их до стволового состояния и выращивать из них новые, «молодые» ткани или даже органы для трансплантации пациенту вместо изношенных. Однако на практике появились сложности: если поместить омоложенные клетки обратно в старый организм, окружающая среда заставит их быстро постареть, а введение несозревших стволовых клеток грозит неконтролируемым ростом опухолей. Поэтому сейчас упор делается на частичное перепрограммирование прямо внутри организма, без полного возвращения клеток в эмбриональное состояние. Эксперименты показывают многообещающие результаты: циклическая активация «факторов Яманаки» (без онкогенного фактора c-Myc) у мышей, моделирующих ускоренное старение (прогерию), продлила им жизнь примерно на 40%. А при применении такого мягкого перепрограммирования у взрослых мышей удалось восстановить повреждённый зрительный нерв глаза – по сути, вернуть зрелым клеткам зрительной системы молодое функциональное состояние. Именно в этой области сейчас работают одни из самых передовых научных команд: например, в новом институте Altos Labs, созданном при поддержке инвесторов Юрия Мильнера и Джеффа Безоса, ведущие учёные (включая самого Ш. Яманаку, со-первооткрывательницу CRISPR Дж. Даудну и нобелевского лауреата Ф. Арнольд) разрабатывают методы частичного перепрограммирования для терапии возрастных заболеваний и продления жизни.

Не менее важна и системная, «организменная» стратегия омоложения – изменение внутренней среды, в которой живут клетки. Яркий пример – эксперименты с кровообращением. Ещё в 2005 г. учёные Ирина и Майкл Конбой из Стэнфорда показали, что если сшить кровеносные системы старой и молодой мыши (метод парабиоза), у старого животного частично восстановляются функции тканей: например, улучшается работа мышечных стволовых клеток и регенерация печени, словно органы «омолаживаются». Первоначально это связывали с особыми факторами в крови молодых – были даже попытки идентифицировать «эликсир молодости» наподобие белка GDF11. Однако последующие опыты показали, что всё не так просто: хоть у старых мышей с молодым кровотоком и наблюдалось омоложение органов, их общая продолжительность жизни практически не увеличивалась. Более того, у молодых животных, подключённых к кровеносной системе старых, начинались возрастные патологии, и они жили меньше обычного. Вывод напрашивался сам собой: в крови стареющего организма накапливаются некие вредные вещества. И действительно, недавнее исследование продемонстрировало, что если просто разбавить «старую» кровь, омолаживая её состав, эффект будет не хуже, чем от переливания молодой. У мышей замена половины плазмы крови на солевой раствор с альбумином привела к таким же или даже более сильным признакам омоложения мозга, печени и мышц, как и при парабиозе, притом для молодых доноров процедура оказалась безвредной. Учёные пришли к выводу, что дело не в дефиците «молодых» факторов, а в избытке возрастных молекул, тормозящих регенерацию – их удаление и стало «рецептом» омоложения. Уже запускаются первые клинические испытания плазмафереза (терапевтической замены плазмы) у пожилых людей, чтобы проверить, улучшит ли обновление состава крови их состояние и снизит ли риск болезней Альцгеймера, паркинсонизма, саркопении и т. д..

Таким образом, всё больше учёных считает старение процессом, на который можно целенаправленно воздействовать, а не неизбежной «программой». С точки зрения геронтологии, борьба идёт не за бессмертие как таковое, а за продление здоровой, активной жизни и отсрочку болезней. Текущее понимание механизмов старения уже позволило наметить множество точек приложения сил – от удаления сенесцентных клеток и перезагрузки эпигенома до генного усиления защитных систем и управления составом крови. Вероятно, не случится так, что будет открыт единый эликсир вечной молодости – скорее, нас ждёт комбинация технологий и препаратов, которые в совокупности радикально замедлят старение человека. Научные институты и стартапы по всему миру (от Национального института старения США и фонда SENS до новых компаний вроде Calico и Altos Labs) активно работают над этой проблемой. Каждый год приносит новые открытия: ещё 30 лет назад само клонирование млекопитающих казалось невозможным, однако появился метод, подаривший миру овечку Долли – а значит, могут появиться и принципиально новые подходы, способные повернуть вспять процессы старения. И хотя впереди ещё много работы, ясно одно: старение больше не воспринимается как приговор, а превращается в научно-технический вызов, который человечество учится преодолевать.

Глава 4. Психология против старения

Классическая медицина и косметология борются лишь с симптомами старения, не устраняя его глубинных причин. Пластические операции, инъекции красоты, строгие диеты и другие популярные методы способны подтянуть кожу, разгладить морщины или сбросить вес – но при этом сам биологический процесс старения в организме продолжается. Например, хирургически можно омолодить внешность, однако пластическая хирургия не останавливает клеточные изменения, лежащие в основе старения тела. Иными словами, традиционные подходы воздействуют на внешние проявления старения, тогда как “поломка” остаётся внутри. Современная наука постепенно приходит к выводу, что износ организма – это не просто механическое накопление повреждений, а прежде всего сбой информационно-регуляторных процессов, связанных с сознанием, психикой и “полем” человека.

Возраст – это не только число в паспорте, но и состояние сознания. Многие исследования подтверждают: психологические факторы напрямую влияют на темпы старения. Хронический стресс, негативные эмоции и тревожность ускоряют износ клеток. Так, в известном эксперименте Э. Блэкберн и Э. Эпел было показано, что у женщин, испытывающих сильный длительный стресс, теломеры – концевые участки хромосом – оказались короче, что эквивалентно примерно десяти дополнительным годам биологического старения. Теломеры выполняют роль «защитных колпачков» ДНК, и их укорочение ведёт клетки к старению и смерти. Получается, что психологическое напряжение способно ускорить биологические часы организма. Обратный пример – воздействие положительных психических состояний. Практики расслабления и медитации, снижающие уровень стресса, напротив, замедляют старение: учёные обнаружили, что у давних практикующих медитацию биологический “эпигенетический возраст” клеток увеличивается заметно медленнее с годами, причём чем больше стаж медитации, тем медленнее старение. Другие измерения показали, что у медитирующих людей теломеры длиннее, а активность теломеразы (фермента, восстанавливающего теломеры) выше, чем у немедитирующих. Таким образом, психосоматика – влияние психики на тело – играет огромную роль: наши мысли и эмоции могут как ускорять, так и притормаживать процессы старения на клеточном уровне.

Восприятие старости самим человеком во многом определяет его физиологический возраст. Пожалуй, самый наглядный пример этого – знаменитый эксперимент психолога Эллен Лангер в 1979 году. Группу пожилых мужчин поместили на неделю в условия, стилизованные под 1959 год, и попросили жить так, словно им на 20 лет меньше. Результаты поразили: спустя всего несколько дней у участников улучшились память, зрение, слух, осанка и мышечная сила; независимые эксперты отметили, что после эксперимента мужчины выглядели заметно моложе своего реального возраста. Лангер доказала, что установки влияют на биологию: когда мозг “ощущает” себя молодым, тело частично подстраивается под этот сценарий. В другом известном исследовании психологи наблюдали за сотнями людей старше 50 лет на протяжении более 20 лет и выяснили, что те, кто имели позитивный взгляд на собственную старость, жили в среднем на 7,6 лет дольше, чем сверстники с негативными убеждениями о старении. Более того, у людей, внутренне чувствовавших себя моложе своих лет, объективные показатели старения были ниже, тогда как те, чей психологический возраст обгонял фактический, действительно старели быстрее. Эти данные научно подтверждают интуитивную идею: сознание и подсознательные установки способны влиять на физиологию, в том числе на скорость увядания организма.

Глава 5. Информационная теория старения

Корни старения – в информации и “программе” наших клеток. Новейшие открытия в эпигенетике – науке о том, как внешние факторы переключают работу генов – привели учёных к пересмотру взглядов на природу старения. Раньше доминировала теория накопления молекулярных повреждений (мутаций ДНК, окисления белков и т. д.). Но сегодня появились более тонкие объяснения. В 2023 году биологи из Гарварда под руководством профессора Дэвида Синклера экспериментально показали, что старение мышей можно повернуть вспять, “перезагрузив” их клетки – вернув им эпигенетическую информацию молодости. Синклер называет это “информационной теорией старения” и поясняет: «в основе старения лежит информация, которая теряется в клетках, а не просто накопление повреждений». Дело в том, что в каждой клетке помимо генома (ДНК) есть эпигеном – сложная система меток и “переключателей” на молекулах ДНК и белках-гистонах, определяющая какие гены активны, а какие нет. Этот эпигенетический “софт” хранит информацию о том, какой должна быть клетка (например, клеткой кожи или нейроном мозга). С возрастом эпигеном “зашумляется” – метки сбиваются вследствие стрессов, токсинов, ошибок репарации ДНК. Клетки постепенно теряют свою первоначальную программу и функцию – на уровне организма это и проявляется как старение. По меткому выражению ученых, старение – это утрата клетками молодой информации. Эта идея получила веские подтверждения: так, Синклер и коллеги смогли омолодить ткани животных, восстановив эпигенетические инструкции клеток при помощи факторов перепрограммирования – фактически, “откатив” эпигеном к более юному состоянию. Информационная модель старения меняет саму парадигму: чтобы продлить молодость, недостаточно бороться с морщинами или принимать антиоксиданты – нужно защищать и восстанавливать информационные системы организма, его “биологическое программное обеспечение”.