Коморбидность у пациентов с эпилепсией

Ибупрофен не продемонстрировал клинически значимого взаимодействия с антиконвульсантами или снижения порога судорожной готовности.

Эпилепсия и гипертермия

Вирусные и бактериальные инфекции, сопровождающиеся подъемом температуры (гипертермией) – одни из самых частых (если не самые частые) заболевания в мире. Дополнительную опасность данные состояния могут представлять для пациентов с эпилепсией, у которых во время лихорадки может отмечаться учащение приступов.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ ПРИСТУПЫ – ИНФЕКЦИОННЫЙ АГЕНТ, ОТВЕТ ОРГАНИЗМА (ГИПЕРТЕРМИЯ, ИНТОКСИКАЦИЯ) ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ?

Приступы у пациентов с эпилепсией во время острой инфекции, сопровождающейся гипертермией, могут быть вызваны комбинацией факторов, которые могут включать в себя сам инфекционный агент, реакцию организма на инфекцию, а иногда и лекарства, используемые для лечения инфекции.

1. Непосредственное влияние инфекционного агента: некоторые вирусы (например, вирус герпеса или гриппа) и/или бактерии могут напрямую поражать ЦНС, что приводит к вовлечению в процесс головного мозга (менингоэнцефалит) и вызывает приступы. Некоторые вирусные инфекции также нарушают баланс электролитов (например, гипонатриемия при сильной рвоте) или вызывают расстройства метаболизма (например, гипергликемию), что также может увеличить риск приступов.

2. Лихорадка – распространенная реакция на инфекцию – является хорошо известным триггером приступов, особенно у детей (фебрильные приступы). У людей с эпилепсией повышенная температура тела может снизить порог судорожной готовности, увеличивая вероятность приступов.

3. Некоторые лекарства, назначаемые во время инфекций, могут взаимодействовать с АПМ, изменяя их эффективность, или они сами могут иметь проконвульсивные свойства. Например, некоторые противовирусные препараты или безрецептурные препараты (антигистаминные или сосудосуживающие) могут влиять на ЦНС и потенциально вызывать судороги, хотя риск этого в целом невелик [175].

Подводя итог, можно сказать, что судороги во время острой вирусной инфекции у пациентов с эпилепсией обычно являются многофакторными. Оценить каждый из них в отрыве от остальных невозможно. По нашему мнению, наибольший «удельный вес» имеют гипертермия/интоксикационный синдром/метаболические нарушения, значительно реже отмечается непосредственное повреждение головного мозга вирусом или бактериальным агентом, ещё реже приступы могут быть обусловлены проконвульсивным действием лекарственных препаратов и/или их взаимодействием с АПМ.

ТИПИЧНЫЕ И АТИПИЧНЫЕ ФЕБРИЛЬНЫЕ ПРИСТУПЫ

У ДЕТЕЙ

Фебрильные приступы (ФП) являются наиболее распространенным типом приступов у детей, обычно они возникают в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. ФП связаны с лихорадкой (обычно> 38° C), но без признаков внутричерепной инфекции, метаболических нарушений или истории неспровоцированных приступов. ФП классифицируются на типичные (простые) и атипичные (сложные) на основе клинических признаков.

Типичные (простые) ФП – билатеральные тонико-клонические приступы, возникающие однократно в течение 24 часов. После них нет постиктальных неврологических нарушений (например, слабости, спутанности сознания), нет очаговых неврологических признаков во время или после приступа. Возникают у неврологически нормальных детей. Большинство простых ФП проходят спонтанно и не требуют лечения. Если приступы длятся дольше 5 минут, для их прекращения можно использовать бензодиазепины, такие как ректальный диазепам или интраназальный мидазолам. Лечение лихорадки осуществляется жаропонижающими средствами (например, ацетаминофеном или ибупрофеном), хотя это не предотвращает будущие ФП. В последующей противосудорожной терапии нет необходимости, поскольку риск рецидива низок, а прогноз отличный. Важно просвещение и успокоение родителей. Простые ФП имеют отличный прогноз. В большинстве случаев повышенного риска эпилепсии нет (риск немного выше по сравнению с общей популяцией, но все еще низкий, около 1—2%). Частота рецидивов (речь идёт о повторении ФП, а не о риске эпилепсии): ~30% после первого ФП; ~50% при наличии семейного анамнеза ФП или если первый приступ произошел до 12-месячного возраста.

Атипичные (сложные) ФП имеют фокальное начало или фокальные признаки во время приступов (например, затрагивающие только одну конечность или одну сторону тела), длятся дольше 15 минут, возникают чаще одного раза в течение 24 часов, могут присутствовать постиктальные неврологические симптомы (например, паралич Тодда – временная слабость в контралатеральных конечностях). Если приступы длительные (> 5 минут) – назначают бензодиазепины, такие как ректальный диазепам или интраназальный мидазолам (по аналогии с простыми ФП). Госпитализация может потребоваться при длительных или повторных эпизодах для мониторинга осложнений [80]. Дальнейшая тактика – дополнительные исследования, чтобы исключить основные структурные, метаболические или инфекционные причины; электролиты и уровень глюкозы в крови; люмбальная пункция при подозрении на менингит/энцефалит (особенно у младенцев младше 12 месяцев или при наличии признаков инфекции ЦНС); ЭЭГ и нейровизуализация (МРТ/КТ) при наличии очаговых признаков или задержки развития. Профилактические АПМ обычно не рекомендуются из-за побочных эффектов и ограниченной эффективности. Периодическая профилактика ректальным диазепамом или пероральным лоразепамом может рассматриваться в случаях высокого риска во время лихорадочных заболеваний. Прогноз – незначительно повышенный риск развития эпилепсии по сравнению с простыми ФП (~4—10% против ~1—2%). Частота рецидивов атипичных ФП выше (~50%), чем простых ФП.

Таблица 2.

Ключевые различия между простыми и сложными

фебрильными приступами

Итоговый прогноз при ФП. У большинства детей с ФП отличный долгосрочный прогноз. Факторы риска рецидива ФП включают первый ФП в возрасте до 12 месяцев, семейный анамнез ФП, небольшая температура на момент начала приступа.

Факторы риска развития эпилепсии включают сложные ФП, семейный анамнез эпилепсии, задержку развития или неврологические отклонения.

Обучение и поддержка родителей: убедите родителей, что ФП обычно доброкачественные и проходят сами собой; научите родителей, как справляться с приступами дома. Поведение при приступе:

• Положите ребенка на бок, чтобы предотвратить аспирацию.

• Не кладите ничего в рот ребенку.

• Обратитесь за медицинской помощью, если приступы длятся более 5 минут или если есть нетипичные признаки.

Объясните родителям, как контролировать лихорадку, но подчеркните, что жаропонижающие средства не предотвращают ФП [177].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ (НПВС)

Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) у пациентов с эпилепсией требует рассмотрения из-за возможных взаимодействий с АПМ, влияния на порог судорожной готовности и основного заболевания, по поводу которого и назначены НПВС.

Существуют единичные сообщения, что некоторые НПВС, такие как ибупрофен и диклофенак, снижают порог судорожной готовности, особенно у пациентов с предрасполагающими факторами (например, эпилепсия, черепно-мозговая травма или одновременное использование других проконвульсивных препаратов).

С другой стороны, гораздо больше публикаций сообщают об антиконвульсивном эффекте различных НПВС, в частности на животных моделях.

Считается, что это связано с уменьшением нейровоспаления, которое может играть роль в распространении приступов. Клиническое значение этого открытия для людей остается неясным [96, 290].

Побочные эффекты НПВС связаны не только с действием самих препаратов, но и с частым, долговременным, порой бесконтрольным их применением. Например, в США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43% приходятся на НПВС. Ежегодно в Великобритании 3700 человек умирают от язвенных осложнений вследствие приёма НПВС, а в 1999 году умерло свыше 16000 жителей [8].

НПВС могут взаимодействовать с АПМ через фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Многие НПВС (например, ибупрофен, напроксен) имеют высокую степень связывания с белками и могут вытеснять АПМ, такие как фенитоин, из белков плазмы, что приводит к повышению уровня свободных препаратов и потенциальной токсичности.

НПВС метаболизируются печенью (через ферменты цитохрома P450), что может конкурировать с АПМ, метаболизируемыми тем же путем (например, карбамазепин, вальпроат). Это может изменить концентрацию препарата в плазме и терапевтическую эффективность.

Дополнительные побочные эффекты, такие как раздражение желудочно-кишечного тракта или почечная недостаточность, могут возникать при сочетании НПВС с АПМ, которые также влияют на эти системы.

Пациенты с эпилепсией могут подвергаться более высокому риску определенных побочных эффектов от НПВС.

Желудочно-кишечное кровотечение: некоторые АПМ (например, вальпроат) могут нарушать функцию тромбоцитов, увеличивая риск кровотечения [214]. НПВС также подавляют агрегацию тромбоцитов (через ингибирование ЦОГ-1), что еще больше усугубляет этот риск.

Почечная недостаточность: хроническое использование НПВС может нарушить функцию почек за счет снижения почечного кровотока, опосредованного простагландинами. Это особенно касается пациентов, принимающих АПМ, такие как топирамат, которые могут предрасполагать к образованию камней в почках или нарушению функции почек [87].

Токсичность для печени: как НПВС, так и АПМ, такие как вальпроат и карбамазепин, метаболизируются в печени, что увеличивает риск гепатотоксичности при совместном применении.

Антибактериальная терапия

Антибактериальная терапия у пациентов с эпилепсией должна проводиться с учетом потенциального взаимодействия между антибиотиками и АПМ.

В реальной клинической практике воспаление и интоксикация провоцируют приступы чаще, чем препараты для их лечения (не говоря уж о том, что без антибиотикотерапии многие пациенты просто погибнут), поэтому потенциальная польза от назначения антибиотиков практически всегда превышает потенциальный риск.

АПМ условно можно разделить на «старые», которые могут как ускорять печёночный метаболизм (снижая концентрацию в плазме крови большинства других лекарств), так и замедлять его (повышая концентрацию других препаратов) и «новые», большинство из которых практически не влияют на концентрацию других классов препаратов. «Старые» приведены в таблице 3 (представлена на следующей странице). К «новым» условно можно отнести препараты, вышедшие на рынок в последнем десятилетии XX века и позже: ламотриджин, топирамат, леветирацетам, лакосамид, перампанел и ряд других, реже используемых препаратов.

Наиболее часто используемые АПМ выводятся путем метаболизма в печени, катализируемого ферментами цитохром P450 (цитохром P450-зависимая монооксигеназа, англ. cytochrome P450, (CYP)) и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (англ. uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT)).

Таблица 3.

АПМ, антибиотики и некоторые другие распространенные

препараты, влияющие на печёночный метаболизм

Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин индуцируют ферменты CYP и UGT. Ламотриджин является слабым индуктором UGT. Вальпроат является ингибитором ферментов UGT широкого спектра действия, эпоксидгидролазы и ферментов CYP2C. Фелбамат индуцирует CYP3A4, но ингибирует субстраты CYP2C19. Топирамат ингибирует только субстраты CYP2C19. Этосуксимид, габапентин, тиагабин и вигабатрин не являются ни индукторами, ни ингибиторами метаболизма лекарственных средств. Ингибирование печеночных ферментов обычно происходит из-за конкуренции в месте действия фермента [42].

В клинической практике за редчайшим исключением на фоне назначения «индукторов» или «ингибиторов» плазменная концентрация других препаратов снижается или повышается на проценты или десятки процентов (но не в разы или десятки раз). Таким образом, в реальной жизни практически нереально «полностью вымыть» какой-либо препарат из плазмы или нарастить его концентрацию со среднетерапевтической до токсической или летальной путём назначения другого препарата.

Некоторые классы антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны и карбапенемы) сами по себе (а не за счёт изменения концентрации АПМ) могут ассоциироваться с повышением риска эпилептических приступов [82]. В то же время, как уже отмечалось выше, воспаление и интоксикация – более весомые факторы риска приступов, чем антибиотики. В реальной клинической практике врачу следует 99% внимания уделять тому, какой класс антибиотиков показан пациенту (по фармакокинетике, удобству введения, чувствительности флоры), а 1% – потенциальному риску развития приступов от этого класса антибиотиков.

В настоящее время по многим АПМ данных по межлекарственному взаимодействию с антибиотиками не найдено [74].

Медицинским работникам важно учитывать конкретный назначаемый антибиотик, тип эпилепсии и режим приема АПМ пациентом, чтобы свести к минимуму риск лекарственного взаимодействия и обеспечить эффективность как антибиотика, так и АПМ. В сомнительных случаях можно пользоваться чекерами совместимости лекарств, описанными в главе «Особенности ведения пациентов с эпилепсией и коморбидной патологией». Во время антибактериальной терапии у пациентов с эпилепсией также рекомендуется тщательный мониторинг любых изменений частоты приступов или уровня АПМ.

Пациенты с эпилепсией всегда должны информировать своих лечащих врачей о своем состоянии и лекарствах, которые они принимают, прежде чем начинать любое лечение антибиотиками, чтобы обеспечить безопасное и эффективное лечение обоих состояний.

Вакцинация у пациентов с эпилепсией

Вакцинация является важной профилактической мерой для сохранения здоровья населения, включая людей с эпилепсией. Однако у пациентов с эпилепсией или с приступами в анамнезе могут быть особенности, связанные с вакцинацией. Ниже приведены основные сведения относительно вакцинации пациентов с эпилепсией:

Вакцины, как правило, безопасны и эффективны для людей с эпилепсией. Нет никаких доказательств того, что вакцины ухудшают эпилепсию или вызывают долгосрочные осложнения, связанные с приступами.