Коморбидность у пациентов с эпилепсией

Галотан (российское наименование – фторотан) оказывает быстрое наркотическое действие, прекращающееся вскоре после окончания ингаляции. Его пары в смеси с кислородом и закисью азота в соотношениях, применяемых для наркоза, взрывобезопасны, что является ценным его свойством при использовании в условиях современной операционной. При наркозе фторотаном нельзя применять адреналин и норадреналин во избежание аритмий. При гинекологических операциях следует учитывать, что фторотан может вызвать понижение тонуса мускулатуры матки и повышенную кровоточивость. Осторожно надо применять его у пациентов с нарушениями ритма сердца, при гипотензии, органических поражениях печени. Не использовать при феохромоцитоме и в других случаях, когда повышено содержание в крови адреналина, при выраженном гипертиреозе. Препарат обладает антиконвульсивным эффектом и может прекращать эпилептический статус. В случае, если он не комбинируется с другими анестетиками, галотан не повышает возбудимость ЦНС. Описано несколько случаев провокации эпилептических приступах галотаном, использовавшимся совместно с закисью азота. В редких случаях острые волны с максимальной амплитудой в области вертекса регистрируются в течение недели после операции под галотановым наркозом. Вероятно, это связано с образованием эпилептогенного метаболита галотана – трифторуксусной кислоты.

Закись азота является слабым общим анестетиком, и поэтому обычно не используется отдельно при общей анестезии, а используется в качестве газа-носителя (в смеси с кислородом) для более мощных препаратов для общей анестезии, таких как севофлуран или десфлуран. Закись азота считается нейтральной по отношению к эпилептиформной ЭЭГ-активности мозга, однако имеются публикации как о её противосудорожном [168, 240], так и проконвульсивном действии [294]. Не рекомендуется сочетать ингаляцию закиси азота с севофлураном [192].

Тиопентал натрия применяется как самостоятельное средство для наркоза при непродолжительных хирургических вмешательствах, а также для вводного и базисного наркоза с последующим использованием других средств для наркоза. Препарат можно использовать в сочетании с мышечными релаксантами при условии проведения искусственной вентиляции легких. Тиопентал натрия противопоказан при органических заболеваниях печени, почек, сахарном диабете, сильном истощении, шоке, коллапсе, бронхиальной астме, воспалительных заболеваниях носоглотки, лихорадочных состояниях, при резко выраженных нарушениях кровообращения. Указание в анамнезе на наличие у больного или его родственников приступов острой порфирии служит абсолютным противопоказанием к применению тиопентала натрия. Тиопентал натрия нельзя смешивать с сукцинилхолином, пентамином, аминазином, морфином, дипразином, кетамином (выпадает осадок).

Тиопентал натрия применяется при терапии генерализованных судорожных приступов, в том числе и вызванных передозировкой местных анестетиков. Проконвульсивный эффект тиопентала натрия меньше по сравнению с метогекситалом, он реже провоцирует эпилептиформную активность у пациентов с эпилепсией. Тиопентал натрия может быть более предпочтительным препаратом для введения в наркоз, чем метогекситал.

По сравнению с гексеналом тиопентал натрия оказывает более сильное возбуждающее влияние на блуждающий нерв и может вызвать ларингоспазм, обильную секрецию слизи и другие признаки ваготонии. Поэтому для бронхоскопии тиопентал натрия менее пригоден, чем гексенал. Тиопентал натрия быстро разрушается (главным образом в печени) и выводится из организма. После однократной дозы наркоз продолжается 20—25 мин.

Метогекситал – метилбарбитурат ультракороткого действия, не вызывающий приступов у пациентов без эпилепсии. Препарат, однако, может вызывать такие двигательные феномены, как икота, тремор и аномальные движения мышц. У пациентов с эпилепсией электрографические и клинические проявления приступов могут наблюдаться после внутривенного (0,5—1,0 мг/кг), внутримышечного (10 мг/кг) или ректального (25 мг/кг) введения препарата. Низкие дозы метогекситала (<0,5 мг/кг) могут провоцировать интериктальные и иктальные эпилептиформные разряды у пациентов с эпилепсией во время электрокортикографии. Активирующий эффект метогекситала, очевидно, присущ исключительно пациентам с фокальной эпилепсией, у которых препарат провоцирует эпилептиформную активность в 72% случаев. По-видимому, препарат, использующийся как средство для вводного наркоза, не провоцирует приступы у пациентов с генерализованной эпилепсией. В высоких дозах метогекситал подавляет эпилептиформную активность и ведет к уплощению ЭЭГ. Данный эффект препарата лежит в основе метогекситалового теста подавления, использующегося в прехирургическом исследовании у пациентов с резистентной эпилепсией и феноменом вторичной билатеральной синхронизации или мультифокальными разрядами на ЭЭГ для выявления первичного очага. Особую ценность данное исследование представляет у пациентов с резистентной височной эпилепсией. Доза метогекситала постепенно наращивается от 0,5 до 1,0 мг/кг до тех пор, пока не будет регистрироваться изолиния или единственный фокус эпилептиформной активности. В случае достижения изолинии постепенное снижение концентрации препарата может помочь выявить первичный очаг, появляющийся по мере восстановления амплитуды электроэнцефалограммы. В отличие от многих других барбитуратов, метогекситал фактически снижает судорожный порог, свойство, которое делает его особенно полезным, когда обеспечивается анестезия для электросудорожной терапии. Метогекситал используется при хирургическом лечении эпилепсии, для выявления локализации эпилептогенного очага, при проведении электрокортикографии.

Бензодиазепины – мощные и эффективные антиконвульсанты, часто использующиеся для лечения эпилептического статуса. Внутривенный мидазолам может быть более эффективен при рефрактерном статусе, чем другие препараты данной группы. У пациентов с эпилепсией бензодиазепины могут использоваться перед оперативным вмешательством для купирования тревоги. Кроме того, данные препараты (с учетом их фармакокинетики и продолжительности действия) применяются для предотвращения приступов во время выхода из наркоза, когда за счет прекращения действия системных анестетиков у пациентов с эпилепсией повышается риск развития приступов. Следует отметить, что у пациентов, отмечающих в анамнезе приступы в послеоперационном периоде, для снижения риска во время выхода из наркоза, помимо применения низких доз бензодиазепинов используется и увеличение дозы обычных АПМ (увеличение дозы пероральных препаратов перед операцией или внутривенное введение во время вмешательства).

Диазепам, мидазолам, лоразепам оказывают противосудорожное действие, потенцируют активность АПМ. Могут использоваться для премедикации у пациентов с эпилепсией и как препараты первой линии терапии генерализованных судорожных приступов [53, 108]. Однако у детей с синдромом Леннокса-Гасто бензодиазепины вызывают короткие периоды судорожной активности на ЭЭГ [192].

У пациентов без эпилепсии применение стандартных доз наркотических анестетиков не связано с риском развития приступов. Тем не менее, высокие дозы опиатов способны провоцировать приступы. Практика показывает, что нередко «эпилептические приступы» после введения опиатов представляют собой миоклонии, напряжение мышц и другие лекарственно-индуцированные двигательные акты, не имеющие эпилептической природы. В подобных случаях одновременная регистрация скальпной ЭЭГ и ЭМГ не выявляет эпилептиформной активности.

У пациентов с эпилепсией высокие дозы опиатов иногда провоцируют приступы. В подобных случаях рутинная ЭЭГ может быть неинформативной и для выявления эпилептиформной активности должна использоваться электрокортикография.

Индукция микросомального окисления АПМ может увеличить потребность в опиатах [40].

Габапентин потенцирует анальгетический эффект опиатов, оказывает опиат-сохраняющий эффект, снижает риск опиат-индуцированной гипералгезии [40, 53].

У людей стандартные дозы морфина практически не влияют на вероятность развития приступов. Однако было описано возникновение приступов после эпидурального введения морфина пациенту с эпилепсией, а также неудачного интратекального введения препарата онкологическому больному без приступов в анамнезе. У животных очень высокие дозы внутривенного морфина могут вызывать эпилептические приступы. Морфин, суфентанил и альфентанил могут вызывать генерализованные судорожные приступы, особенно при применении высоких доз и интратекальном введении [226]. В клинических дозах проконвульсивный эффект морфина встречается крайне редко [53].

Миоклонии и мышечная ригидность, отмечавшиеся у пациентов при введении высоких доз фентанила или его аналогов, послужили причиной сообщений о том, что данные препараты способны провоцировать приступы. Следует, впрочем, отметить, что вышеуказанные сообщения базировались исключительно на результатах внешнего осмотра и не были подтверждены регистрацией эпилептиформной активности на ЭЭГ. Параллельная регистрация ЭЭГ и ЭМГ во время введения в наркоз фентанилом не выявила эпилептиформной активности у пациентов с грубой мышечной ригидностью или другими типами движений, которые можно было трактовать как приступы.

У восьми из девяти пациентов с фокальной эпилепсией фентанил индуцировал эпилептиформную активность на электрокортикограмме. У четырех из этих пациентов эпилептиформная активность не соответствовала очагу эпилепсии. Некоторые эпилептологические центры используют фентанил и его аналоги для усиления интериктальной эпилептиформной активности в амигдале или гиппокампе.

У 104 пациентов, получавших комбинированную анестезию фентанилом в сочетании с дроперидолом, ни в одном случае не было выявлено ни приступов, ни эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Фентанил в дозе до 5 мкг/кг массы тела минимально влияет на ЭЭГ. В дозе 15—35 мкг/кг вызывает эпилептиформную активность на ЭЭГ и может вызвать генерализованные судорожные приступы. При более высоких дозах ослабляет электрическую активность мозга [53, 98].

Ремифентанил на электрическую активность мозга почти не влияет [53, 98]. Однако ремифентанил в больших дозах поддерживает эпилептиформную активность [162].

Этомидат – небарбитуровый гипнотик и анестетик ультракороткого действия. Применяется главным образом для вводного наркоза в качестве гипнотического средства в составе многокомпонентной анестезии у декомпенсированных пациентов, в связи с отсутствием депрессивного влияния на миокард. Способен стабилизировать функцию сердечно-сосудистой системы. Введение этомидата сопровождается непроизвольными движениями у 10%—70% пациентов. Они могут быть довольно сильными и имитировать приступы. У пациентов без эпилепсии во время миоклоний скальпная ЭЭГ не выявляет эпилептиформной активности. Подобные двигательные проявления являются дозозависимыми и регистрируются при использовании высоких доз препарата. Предотвратить миоклонус позволяет введение небольшой части препарата за 50 секунд до основной дозы.

Этомидат также может быть проконвульсантом. В дозе 0,2 мг/кг способен активировать эпилептогенные очаги у пациентов с эпилепсией в течение 30 секунд после введения и используется интраоперационно с этой целью. Несмотря на отсутствие серьезных данных о том, что препарат способен провоцировать приступы у пациентов без эпилепсии, эпилептиформная активность выявлялась у 6 из 30 пациентов, которым применялся вводный наркоз этомидатом по поводу операции замены клапанов сердца.

Пропофол применяют для индукции или поддержания наркоза, в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации. Пропофол в значительной степени заменяет тиопентал натрия для проведения анестезии, так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом натрия.

Пропофол обладает мощным антиконвульсивным эффектом, что доказано как экспериментами на животных, так и в клинической практике. Внутривенное капельное введение пропофола может остановить эпилептический статус, резистентный к другой терапии [162]. Однако быстрое его введение может индуцировать эпилептиформную активность на ЭЭГ, миоклонус, непроизвольные движения за счет неравномерного распределения в тканях мозга и неодновременного тормозного действия.

Пропофол нередко провоцирует спонтанные движения, которые не сопровождаются эпилептиформной активностью на ЭЭГ. При применении препарата описаны дистония, хорея, атетоз, опистотонус и другие типы двигательных нарушений. Подобные расстройства, особенно происходящие в послеоперационном периоде, часто имитируют эпилептические приступы. В редких случаях через 20—30 секунд после болюсного введения пропофола отмечается провокация эпилептиформной активности на электрокортикограмме у пациентов с эпилепсией. У пациентов, получающих баклофен, пропофол способен вызывать повторные тонико-клонические приступы. Приступы могут повторяться через 7—23 дня после анестезии пропофолом, что, вероятно, связано с наличием проконвульсивного эффекта у его метаболитов.

У пациентов с эпилепсией, подвергнутых стоматологическому лечению, введение пропофола в субтерапевтических дозах с целью седации не привело к провокации приступов или появлению эпилептиформной активности.

Препарат также успешно использовался для быстрого введения в наркоз у детей с эпилепсией, нуждающихся в проведении амобарбиталового теста.

Кетамин применяют для мононаркоза и комбинированного наркоза, особенно у пациентов с низким АД, при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, или для проведения ИВЛ дыхательными смесями, не содержащими закиси азота. Он показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности у пациентов с травматическим шоком и кровопотерей, при различных хирургических операциях (включая кардиохирургию), при комбинированной внутривенной анестезии, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике.

Вызывает специфический комплекс симптомов: соматическую анальгезию, состояние, напоминающее нейролептанальгезию, повышает АД, сократимость миокарда, минутный объем крови и потребность миокарда в кислороде, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Практически не снижает тонус скелетной мускулатуры, может вызывать непроизвольные мышечные подергивания.

Кетамин – препарат, обладающий про- (в низких дозах) и антиконвульсивными (в дозах, вызывающих хирургический уровень анестезии) свойствами [98]. Может применяться при эпилептическом статусе [101].

Из 8 стоматологических пациентов, у которых для анестезии использовался кетамин, у 2 отмечались фокальные моторные, а у 1 – генерализованные судорожные приступы. У ряда пациентов с ранее выявленной эпилептиформной активностью введение кетамина в дозе 2—4 мг/кг провоцировало развитие ЭЭГ-картины приступов. У всех таких пациентов, впрочем, картина ЭЭГ в течение недели вернулась к исходному уровню. Согласно другим данным, кетамин не провоцировал возникновение эпилептиформной активности или приступов у пациентов с эпилепсией.

Кетамин должен использоваться с осторожностью у пациентов с эпилепсией. Если во время введения препарата произошли приступы, продолжать его введение с целью углубления анестезии нецелесообразно, показано применение бензодиазепинов или барбитуратов.

Учитывая наличия у препарата как угнетающего, так и стимулирующего влияния на ЦНС, пациентам с эпилепсией перед применением кетамина показана премедикация с использованием седативных и/или противосудорожных препаратов.

Оксибутират натрия может вызвать абсансоподобные изменения ЭЭГ и генерализованные судороги, особенно при быстром внутривенном введении [71, 78]. Не рекомендован к использованию при отягощенном эпилептическом анамнезе.

Клонидин и дексмедетомидин не имеют про- или антиконвульсивной активности, поэтому могут безопасно использоваться у пациентов с эпилепсией [192].

МЕСТНАЯ АНЕСТЕЗИЯ

Местная анестезия в большинстве случаев безопаснее, чем общая. Она не противопоказана пациентам с эпилепсией [297]. При данном виде анестезии пациенты находятся в сознании, у них легче выявляются судорожные приступы, имеется более раннее возвращение к пероральному приему АПМ [12, 219].

Судорожные приступы у пациентов, оперируемых под местной анестезией, могут быть как эпилептическими, так и проявлением системной токсичности местного анестетика. Судорожным приступам при системной токсичности обычно предшествуют следующие предвестники: онемение вокруг рта, парестезии языка, шум в ушах, головокружение, нарушение зрения, эйфория, возбуждение или седация. Для предотвращения нейротоксичности требуется строгое соблюдение техники проведения анестезии, медленное фракционное введение анестетика небольшими объемами, применение минимально достаточных доз анестетика, применение адъювантов-вазоконстрикторов для замедления абсорбции. Следует избегать методик анестезии, при которых возможно быстрое увеличение концентрации местного анестетика в крови: внутривенная региональная анестезия (блок Бира), межреберная анестезия более трёх нервов, внутриплевральная анестезия.

Неотложное лечение судорожных приступов, возникших в период до 120 мин после проведения местной анестезии, наряду с антиконвульсантами включает введение липидной эмульсии по протоколу Lipid Rescue и проведение оксигенации 100% кислородом [79].

Спинномозговая анестезия, из-за введения небольшой дозы местного анестетика, является наиболее безопасным методом регионарной анестезии у пациентов с эпилепсией.

Лидокаин обладает про- и антиконвульсивными эффектами, характер его воздействия на ЦНС зависит от концентрации препарата в крови. Низкие дозы лидокаина (2—3 мг/кг) используются для лечения эпилептического статуса. При повышении концентрации препарата в крови отмечаются симптомы интоксикации: онемение губ, тошнота, шум в ушах, а также двигательные проявления от едва заметного тремора до генерализованных судорог и комы. У животных введение лидокаина провоцирует эпилептиформную активность в амигдале и гиппокампе.

Дозы лидокаина, использующиеся для местной анестезии, могут вызвать токсические эффекты со стороны ЦНС в случае, если их ошибочно ввели внутривенно. Например, для эпидуральной анестезии в эпидуральное пространство препарат обычно вводится в дозе 5—8 мг/кг. Случайное попадание такой дозы лидокаина в сосудистое русло может вызвать эпилептические приступы.

Помимо вышеуказанной ситуации, системная концентрация лидокаина может достигать токсического уровня (что наблюдается обычно через 10—20 минут после инъекции) в связи с быстрой абсорбцией препарата в месте введения. Зная о таких особенностях препарата, многие анестезиологи добавляют к лидокаину раствор адреналина, что замедляет абсорбцию и снижает пиковую концентрацию препарата в плазме. В случае недостаточной эффективности местной анестезии повторные инъекции лидокаина могут вызвать симптомы интоксикации (в том числе эпилептические приступы), в связи с тем, что повторное введение совпадает по времени с пиком абсорбции первой дозы препарата.

Высокие дозы лидокаина вызывают седацию. Повышение РаСО2 снижает дозу лидокаина, необходимую для провокации генерализованной иктальной активности на ЭЭГ. Высокое РаСО2 увеличивает мозговой кровоток, тем самым увеличивая количество анестетика, поступающего в ткань мозга, и, помимо этого, может непосредственно возбуждать амигдалу. По сравнению с пациентами в обычном состоянии, у которых гипервентиляция способна провоцировать эпилептические приступы за счет снижения мозгового кровотока, при передозировке лидокаина она обладает противосудорожным эффектом.

В ряде случаев с целью местной анестезии лидокаин вводится внутривенно (внутривенная региональная анестезия). При данной методике кровоток в конечности прекращается наложением манжеты, после чего внутривенно вводится препарат. Используется 0,5% раствор лидокаина в дозе 3 мг/кг без добавления адреналина. Быстрое снятие манжеты (раньше, чем через 20 минут после введения) может спровоцировать приступы за счет массивного поступления лидокаина в системное кровообращение. Впрочем, подобный эффект не исключен даже в случае более позднего снятия манжеты. Некоторые специалисты несколько раз быстро снимают и вновь накладывают манжету, чтобы замедлить поступление препарата в системное кровообращение.

Пролонгированные производные лидокаина (мепивакаин и прилокаин) существенно не отличаются от него по своим фармакологическим эффектам.

Приступы, спровоцированные лидокаином, могут отвечать на терапию барбитуратами.

Бупивакаин оказывает токсическое действие на ЦНС в дозе более 4 г/мл, а эпилептические приступы описаны при ошибочном внутривенном введении 2,3 и 3,0 г/мл у двух пациенток, которым проводилась эпидуральная анестезия перед родами. Однако самый опасный токсический эффект препарата – не приступы, а фибрилляция желудочков.

Кокаин может вызывать электрические и клинические проявления приступов в опытах на животных, при этом регистрируется эпилептиформная активность, исходящая из амигдалы. «Антидотами» при таких приступах могут быть хлорпромазин, резерпин, пиридоксин и другие препараты, но не традиционные антиконвульсанты. Таким образом, кокаин может провоцировать приступы за счет потенцирования норадренергической или дофаминергической нейротрансмиссии в амигдале.

Отечная и воспаленная слизистая оболочка может абсорбировать избыточное количество кокаина, что чревато развитием приступов. Чтобы снизить риск подобного осложнения у детей во время анестезии кокаином применяют бензодиазепины и барбитураты, а также местные вазоконстрикторы. Излишки препарата можно смывать со слизистой физиологическим раствором и другими инертными жидкостями.

Прокаин в низких дозах обладает антиковульсивными свойствами. Однако в дозах 18—29 мг/кг препарат вызывает генерализованные тонико-клонические приступы. Премедикация тиопенталом не предупреждает приступы, вызванные превышением дозы прокаина, однако введение тиопентала во время подобных приступов эффективно. Производное прокаина – р-аминобензойная кислота – может предотвращать приступы, вызванные местными анестетиками. Это может объяснять низкую частоту возникновения генерализованных судорог во время длительной внутривенной инфузии прокаина.

Профилактика судорог, связанных с применением анестетиков, может включать в себя:

1) отказ от препаратов, поддерживающих эпилептиформную активность (севофлуран, этомидат, изофлуран, опиоиды, пропофол)

2) применение дополнительно бензодиазепинов или препаратов, которые нарушают поступление кальция в нейроны

3) использование мониторинга электроэнцефалограммы для выявления ранних признаков нестабильности коры головного мозга и эпилептиформной активности [275].

АДЪЮВАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Во время анестезии эпилептический приступ, может быть замаскирован в связи с применением миорелаксантов. Индукция АПМ печёночных ферментов может вызвать потребность в увеличении дозировки недеполяризующих миорелаксантов, особенно препаратов со стероидным кольцом (атракурия безилат, цисатракурия безилат, рокуроний, панкурония бромид) [98].

Ни один из миорелаксантов, одобренных FDA (Food and Drug Administration -Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), не провоцирует эпилептиформной активности или приступов, антиконвульсивный эффект также не описан ни для одного из препаратов данной группы. Аккумуляция лауданозина, метаболита атракурия безилата, может незначительно понизить порог судорожной готовности.

Резистентность к атракурия безилату, векурония бромиду и их аналогам была описана у пациентов, длительное время получающих фенитоин.

Антихолинергические препараты (атропин, скополамин, гликопирролат) не влияют на судорожный порог и являются вполне безопасными для пациентов с эпилепсией [192].

Атропин обладает способностью подавлять эпилептиформную активность у пациентов с эпилепсией. Также препарат может подавлять абсансы, как спонтанные, так и вызванные гипервентиляцией. Очевидно, это объясняется центральным холиноблокирующим эффектом препарата.

Парацетамол подвергается ускоренному метаболизму у пациентов, получающих фенитоин и фенобарбитал. При этом может увеличиваться количество его токсичных метаболитов, что, в свою очередь, повышает риск развития эффекта передозировки парацетамолом.

Салицилаты конкурируют с фенитоином за связывание с белками плазмы. Несвязанная фракция фенитоина при приеме салицилатов может увеличиваться на 10%—16%, ее увеличение пропорционально количеству принятой ацетилсалициловой кислоты (от 900 до 3600 мг/сут). Несмотря на то, что высокие дозы ацетилсалициловой кислоты могут несколько увеличить уровень свободного фенитоина, и снизить его общую концентрацию, коррекции дозы фенитоина при приеме салицилатов обычно не требуется. Повышение концентрации свободной фракции вальпроатов может наблюдаться у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту в дозе 15—30 мг/кг. В большинстве случаев данные изменения не имеют клинического значения.