Коморбидность у пациентов с эпилепсией

Изучение личности пациента помогает установить его реакцию на болезнь, а также влияние болезни на становление личности. Социальный статус и уровень образования определяют понимание пациентом объяснений и советов врача. Необходимо уточнить, имеются ли у пациента проявления тревоги и депрессии, которые могут сопровождать эпилепсию [139]. Традиционно выявляют, имеются ли у пациента вредные привычки – курение, употребление алкоголя и наркотиков. К сожалению, боясь вызвать социальное порицание, пациенты скрывают факт их употребления.

Следует изучить обстановку в семье и на работе пациента. Семья и коллектив могут оказывать существенную поддержку или служить источником дополнительных стрессов и проблем для пациента, а порой и для врача.

Необходимо выяснить, имелись ли приступы у кровных родственников. Однако в большинстве случаев пациенты могут лишь сообщить, что у их родственников когда-то «были приступы», клиническое значение которых трудно оценить. Также выставленный диагноз эпилепсии у родственников мог быть ошибочным. Наибольшее внимание необходимо уделять тяжелым или неизвестным заболеваниям в прошлом, менингиту, энцефалиту, фебрильным судорогам. В последнем случае крайне важными являются данные об их продолжительности, возможной латерализации, наличии какого-либо постиктального дефицита и уровне сознания во время приступов. Не следует считать, что различные пароксизмальные расстройства в прошлом, свидетельствуют о том, что наблюдающиеся в настоящее время у пациента приступы являются эпилептическими.

Очень важно выяснить, как у женщины протекали беременности и роды, как это влияло на течение болезни, менялась ли в тот период схема терапии, планируется ли последующая беременность. Пациентки очень внимательно относятся к рекомендациям врача, когда они касаются беременности и родов.

При сборе анамнеза заболевания врач должен учитывать мельчайшие детали. Следует выяснить возраст начала эпилептических приступов, их первые клинические проявления, изменения частоты и типа приступов, эпизоды статуса, периоды стагнации или ухудшения когнитивных и/или психических функций, наличие и результаты предшествующих обследований. Устанавливается динамика заболевания с учетом возрастной эволюции (включая периоды гормональных перестроек).

К сожалению, выясняя историю предшествующей терапии АПМ, врачу приходится сталкиваться с тем, что пациенты могут не помнить названия, дозировки, кратность и длительность приема, эффективность и побочные эффекты назначавшихся ранее препаратов. Необходимо выяснить, какие препараты оказались наиболее эффективными, имели минимальные побочные эффекты.

Архиважным является установление условий приёма АПМ, выяснения факторов, влияющих на их концентрацию в крови (недостаточность дозировки, нерегулярность приёма, частая рвота, некомплаентность).

Некомплаентность пациентов с эпилепсией, выражающаяся в отказе от АПМ или их приеме в заведомо недостаточных дозах, может повлечь за собой целый ряд серьезных нежелательных последствий. Опрос пациентов и изучение дневников приема лекарств малоэффективны для выявления единичных пропусков приема препарата, однако позволяют обнаружить такие важные аспекты некомплаентности, как игнорирование врачебных предписаний, использование заведомо неадекватных доз медикаментов, замена препарата аналогом и многое другое. Следует выяснить, не вызывали ли те или иные препараты аггравацию приступов.

КЛИНИЧЕСКИЙ ОСМОТР

Клинический осмотр в дополнение к тщательно собранному анамнезу позволяет сузить область диагностического поиска и во многих случаях установить диагноз. В то время как ЭЭГ, нейровизуализация и лабораторные тесты дороги и могут быть инвазивными, квалифицированное физикальное обследование остается важным компонентом оценки пациента [93].

Исследование неврологического статуса является основным при клиническом осмотре пациентов с эпилепсией. При проведении осмотра больного спустя минуты или часы после приступа следует уделить особое внимание поиску постиктальных феноменов, таких, как паралич Тодда или афазия, имеющих существенное значение для локализации очага эпилепсии. Целью осмотра, проводимого через значительное время после приступа, является выявление перманентного неврологического дефицита, который может свидетельствовать о симптоматической этиологии эпилепсии и/или остром повреждении головного мозга. Диагностическую ценность имеют только бесспорные неврологические симптомы. Так называемая «рассеянная очаговая микросимптоматика» не является доказательством морфологического повреждения головного мозга. Следует обращать внимание на нарушения речи, а также признаки токсического воздействия лекарств: диплопия, нистагм, атаксия и тремор. Интерес представляет определение доминантного полушария. Пациенты с симптоматической эпилепсией, обусловленной структурным поражением головного мозга, чаще бывают левшами или амбидекстрами, чем страдающие идиопатической эпилепсией.

Нейрокожные синдромы зачастую являются важной диагностической находкой. Необходимо обращать внимание на дерматологические проявления туберозного склероза – очаги депигментации, участки «шагреневой кожи», фиброзные бляшки, а также на признаки синдрома Штурге—Вебера – плоские ангиомы на лице, располагающиеся в зоне иннервации тройничного нерва. Следует искать линейные невусы на лице, кожные признаки нейрофиброматоза и нарушения пигментации (например, синдром недержания пигмента, или гипомеланоз Ито).

Эпилепсия часто является основным проявлением целого ряда дизморфий, например, болезни Ангельмана, иногда встречается гемигипертрофия. Височная эпилепсия часто ассоциируется с асимметрией лица. Необычная форма или размер черепа могут быть признаком краниосиностоза, гидроцефалии, хронической субдуральной гематомы или арахноидальных кист.

При офтальмологическом обследовании следует обращать особое внимание на признаки отека диска зрительного нерва, а также наличие дефектов полей зрения, которые могут свидетельствовать об очаговом поражении головного мозга. Нарушение глазодвигательных функций нередко служит симптомом поражения ствола мозга, третьего или четвертого желудочков.

Наличие у больного нарушений сердечного ритма позволяет предположить кардиогенную природу приступов. Измерение артериального давления помогает в установлении этиологии приступов у пациентов с гипертензивной энцефалопатией.

Следует ещё раз отметить, что в эпилептологии анамнез и клинический осмотр являются основой диагноза, а дополнительные методы исследования лишь подтверждают и уточняют его. Диагностику необходимо проводить, основываясь на нескольких клинических гипотезах, содержание которых гибко изменяется по мере установления новых фактов. Тщательно собранный анамнез и внимательный клинический осмотр позволяют сократить количество времени и ресурсов, затраченных на ненужные обследования, повысить эффективность диагностики и лечения.

Лабораторное обследование у пациентов с эпилепсией

Особенностью диагностики эпилепсии является превалирование данных анамнеза и клинического обследования над результатами лабораторных исследований.

Практически, к лабораторным исследованиям у пациентов с установленным диагнозом эпилепсии прибегают для измерения концентрации АПМ в плазме крови и мониторинга возможных побочных эффектов терапии.

Скрининг в эпилептологии применяется для выявления врожденных и приобретенных метаболических нарушений. Анализируются вещества промежуточного метаболизма – полиненасыщенные жирные кислоты, кетоновые тела, мукополисахариды, аминокислоты, органические кислоты, пурины, пиримидины, ферменты лейкоцитов.

Рутинные лабораторные тесты направлены, в основном, на выявление инфекции, аллергии, патологии печени, почек, нарушений гемопоэза. Биохимический анализ крови позволяет выяснить, связаны ли судорожные приступы с гипогликемией, гипо- или гипернатриемией, гипо- или гиперкальциемией. Специальные тесты позволяют определить тиреотоксикоз, порфирию, интоксикацию свинцом или мышьяком. В некоторых случаях (менингит, энцефалит, ВИЧ, сифилис, вирусная патология) может производиться анализ ликвора [270]. Определение относительной плотности мочи производится с целью оценки концентрационной способности почек, нарушение которой может быть, как при несахарном диабете без патологии почек, так и при неврогенном несахарном диабете – рецепторная патология почек.

Лабораторные анализы могут дать указание на потенциальное развитие жизнеугрожающих побочных эффектов, а также позволяют дополнительно обезопасить врача от судебного преследования, обусловленного развитием серьезных нежелательных реакций.

Лабораторный скрининг целесообразно проводить перед началом приема АПМ для выявления нераспознанных соматических заболеваний, нарушений метаболизма, отклонений в анализах, которые могут быть в дальнейшем ошибочно связаны с началом приёма препарата.

При появлении клинических симптомов патологии печени, почек, нарушений гемопоэза, эксфолиативного дерматита анализы проводятся немедленно. Основной акцент в мониторинге лабораторных анализов делается на уровень печеночных ферментов и картину периферической крови. Необходимо также обращать внимание на наличие лейкопении у пациентов, принимающих карбамазепин, и тромбопении у получающих вальпроаты. Однако необходимо учитывать, что незначительное повышение печеночных ферментов (до 2—3 норм верхнего референса) и умеренная лейкопения часто регистрируются у лиц, получающих АПМ. Таким образом, постоянный мониторинг анализов, помимо материальных затрат, может обернуться еще и гипердиагностикой побочных эффектов, что ведет к назначению все новых обследований или необоснованной отмене лечения.

При лечении эпилепсии важен не только подбор дозы, но и контроль за достижением необходимой плазменной концентрации (ПК) активного вещества. Определение концентрации АПМ необходимо для оптимизации лечения, профилактики приступов, предупреждения и выявления токсического действия, обнаружения низкого уровня препарата в крови. Принимаемая доза может оказаться недостаточной в силу различных причин (ускоренный метаболизм препарата в печени, усиленное выведение с мочой и т.д.). Однако препарат может эффективно работать при ПК ниже или выше нормативных значений. Следовательно, уровень ПК необходимо соотносить с клиническими данными, результатами лечения, побочными эффектами. Только клиническая картина может определить, можно ли выходить за границы стандартного диапазона в сторону повышения или понижения ПК. Учитывая то, что «кто умножает познания, умножает скорбь», нет смысла выполнять дорогостоящие анализы по определению ПК, если лечение проходит эффективно и отсутствуют побочные эффекты. Прибегать к данному исследованию необходимо не ради самой процедуры, а при необходимости принятия решения об изменении тактики лечения. Например, принимаемый АПМ в стандартной терапевтической дозе неэффективен, и требуется коррекция дозировки; при срыве ремиссии, особенно в случае развития у пациента нехарактерного для него ранее тяжелого приступа [13]; в случае назначения или отмены препаратов, способных повлиять на метаболизм АПМ; появлении симптомов медикаментозной интоксикации; замене АПМ. Определённые изменения в состоянии организма пациента, влияющие на уровень ПК, также могут вызвать необходимость проведения анализов. Это период детства [191]; пубертатный период, сопровождающийся гормональной перестройкой и ускоренным метаболизмом; пожилой возраст, при котором, наоборот, снижается метаболизм, появляются коморбидные заболевания [22]; беременность (ускорение метаболизма, гормональная перестройка, увеличение массы тела) [16]; соматические заболевания (гипоальбуминемия, почечная и печёночная недостаточность, нейроэндокринные расстройства); употребление алкоголя и наркотиков [15].

Для контроля комплаентности, учитывая то, что пациент сам платит за данное исследование, этот анализ неэффективен [11]. Используемая в некоторых странах практика лабораторного контроля концентрации назначенного врачом препарата и негативного санкционирования некомплаентного пациента в России не имеет юридического обоснования.

ПК определяется после того, как пациент закончит титрацию, и концентрация препарата станет стабильной. Если измерять рано утром (до приема утренней дозы), концентрацию препаратов с коротким периодом полужизни, таких, например, как карбамазепин, вальпроаты или леветирацетам, то их концентрация может быть ниже референсных значений, что создает ошибочное впечатление о некомплаентности. Согласно общепринятой мировой практике, забор крови необходимо выполнять утром натощак, вначале до приема препарата, затем через 2 часа после его приёма.

АПМ нового поколения в виде пролонгированных форм обладают линейной фармакокинетикой, позволяющей удлинить абсорбцию, уменьшить колебания ПК. Практически нет необходимости в проведении мониторирования ПК при коррекции лечения данными препаратами.

В настоящее время, титрование АПМ остается, в основном, эмпирическим. Зачастую пациенты в ремиссии имеют более низкие уровни АПМ чем те, у кого продолжаются приступы. Это говорит о существовании так называемого «потолочного уровня», выше которого ремиссия маловероятна и дальнейшее титрование не имеет смысла, требуется изменение схемы лечения [83].

В настоящее время никакие постприступные лабораторные показатели не могут окончательно доказать или исключить диагноз эпилептического приступа. Постиктальный анализ крови необходим для выявления причины приступов из-за эндокринной, метаболической, токсической или инфекционной этиологии. Лабораторные анализы используются для выявления пациентов, которые подвержены риску развития таких осложнений, как рабдомиолиз, острая почечная недостаточность, кардиомиопатии. Анализ крови на пролактин после приступа позволяет дифференцировать эпилептические приступы от психогенных неэпилептических приступов у взрослых и подростков. Он обладает высокой специфичностью и умеренной чувствительностью. Полезность теста ограничивается необходимостью получения крови через 10—20 минут после эпизода [106]. Повышение уровня креатинкиназы характерно после тонико-клонических, приступов; имеет высокую специфичность и умеренную чувствительность [210].

В настоящее время часто используется анализ гематологических показателей у пациентов, получавших кетогенную диету. У пациентов с резистентной эпилепсией кетогенная диета повышает уровень гемоглобина, гематокрита и сывороточного витамина В12 [163].

Учитывая высокую частоту сексуальной дисфункции и неудовлетворенности половой жизнью у мужчин с рефрактерной фокальной эпилепсией, актуальным является контроль гормонального фона [167].

Проведение лабораторных обследований пациентам с эпилепсией требует существенных материальных затрат. Многие виды анализов выполняются только в коммерческих лабораториях за счёт денежных средств пациентов.

Пациенты, не предъявляющие активных соматических жалоб, не нуждаются в более углубленных лабораторных обследованиях.

Тем не менее, врачу при наличии показаний, необходимо назначить лабораторные исследования в целях принятия решения об изменении тактики лечения.

Анестезиологическое пособие у пациентов с эпилепсией

Как и любым другим, пациентам с эпилепсией также может требоваться проведение анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах, инвазивных диагностических процедурах, родах, стоматологической помощи и т. д. При этом могут возникать приступы независимо от наличия в анамнезе эпилепсии.

Мышечные сокращения могут наблюдаться во время введения анестезии, но это не обязательно эпилептические приступы. И наоборот, эпилептиформная электрокортикальная активность обычно вызывается энфлураном, этомидатом, севофлураном и, в меньшей степени, пропофолом, но она редко прогрессирует до генерализованных тонико-клонических приступов. Судороги чаще всего возникают во время введения в наркоз или при выходе из наркоза, когда концентрация анестетика относительно низкая [275].

АПМ могут взаимодействовать с анестетиками, снижая их эффективность или, наоборот, вызывая увеличение концентрации в крови и токсические побочные действия.

В свою очередь, некоторые общие анестетики (ингаляционные и внутривенные) могут провоцировать эпилептические приступы. Эпилептические приступы, могут встречаться при анестезии севофлураном, изофлураном, этомидатом, местными анестетиками, опиоидами, пропофолом, а также другими анестетиками и вспомогательными препаратами [297]. У пациентов с высоким риском развития эпилептических приступов следует принимать во внимание эпилептогенные свойства обычно используемых анестетиков, а также возможность неблагоприятных фармакологических взаимодействий [162, 275].

АНТИПРИСТУПНЫЕ МЕДИКАМЕНТЫ

Фенобарбитал усиливает токсичность ингаляционных анестетиков. При применении фенобарбитала препаратом выбора для проведения анестезии считается изофлуран [53, 192].

Вальпроаты увеличивают фармакологическую активность диазепама [192].

Фенитоин уменьшает концентрацию в плазме тиопентала, пропофола, мидазолама, опиоидов, нейромышечных недеполяризующих блокаторов [53, 192].

Карбамазепин снижает концентрацию в плазме тиопентала, пропофола, мидазолама, опиоидов, нейромышечных недеполяризующих блокаторов.

Габапентин потенцирует анальгетический эффект опиатов, обладает опиат-сохраняющим эффектом.

ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ

Ингаляционные и внутривенные анестетики обладают про- и антиконвульсивным действием. Разные типы ответа пациентов на введение анестетика могут объясняться различиями в биодоступности, одновременным воздействием на возбуждающие и ингибиторные нейроны, разной скоростью поступления препарата и изменения его концентрации в сыворотке. В зависимости от глубины анестезии, данные препараты вызывают характерные изменения на ЭЭГ. На начальном этапе введения анестетиков характерно усиление бета-активности, которое затем сменяется прогрессирующим замедлением основной активности (вплоть до прямой линии) или формированием паттерна «вспышка-подавление». В послеоперационном периоде замедление обычно персистирует в течение нескольких дней и, в редких случаях, недель.

Все галогензамещенные ингаляционные препараты обладают антиконвульсивным эффектом и способны останавливать эпилептический статус.

Среди летучих анестетиков галотан обладает наименьшим возбуждающим воздействием на ЦНС, энфлуран – наибольшим, изофлуран и десфлуран занимают промежуточное положение. Изменение валентности этих соединений, которая зависит от степени фторирования атомов углерода, образующих эфирную связь с кислородом, может параллельно влиять на возбудимость коры мозга. Изофлуран, наименее фторированный и наиболее основной из этих эфиров, вызывает наименьшую реактивность коры. Механизм индуцированной энфлураном гипервозбудимости у людей остается неизвестным. У животных энфлуран ингибирует синапсы и стимулирует возбуждающую нейротрансмиссию в кортикальных и субкортикальных областях.

Пациенты, использующие кетогенную диету, могут спокойно подвергаться общей анестезии. Во время оперативного вмешательства должны использоваться внутривенные препараты, не содержащие углеводов. В случае если пациент подвергается длительной операции, следует обязательно мониторировать уровень глюкозы и рН. У пациентов на кетогенной диете гликемия, как правило, стабильна, но нередко развивается метаболический ацидоз, требующий назначения внутривенных бикарбонатов.

Диагностировать эпилептический приступ во время общей анестезии сложно, особенно при использовании миорелаксации. Неспецифическими симптомами приступа могут быть тахикардия, гипертензия, повышение мышечного тонуса, повышение EtCO2, расширение зрачков [29].

Относительно доступной возможностью инструментального мониторинга судорожной активности во время общей анестезии является контроль биспектрального индекса (Bispectral Index – BIS), получаемого при анализе ЭЭГ-сигналов головного мозга пациента. Внезапное резкое снижение BIS с появлением медленных волн высокого вольтажа свидетельствует о развитии генерализованного судорожного приступа, а увеличение BIS после введения антиконвульсантов – о его прекращении [66].

Терапия приступа включает углубление анестезии с помощью анестетиков с противосудорожным эффектом, ингаляция 100% кислорода без гипервентиляции, антиконвульсантную терапию (бензодиазепины, пропофол, тиопентал натрия), устранение провоцирующих факторов [29].

Некоторые препараты могут вызывать миоклонус (этомидат, меперидин, низкие дозы пропофола, высокие дозы севофлурана), мышечную ригидность (фентанил), фибрилляцию мышц (сукцинилхолин) или дистонические реакции (нейролептики, метоклопрамид, ондансетрон), что может быть ошибочно расценено как судорожные приступы [162, 219,226].

У пациентов, принимающих фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин, которые индуцируют печёночные ферменты, совместно с галогенированными анестетиками имеется повышенный риск развития галотанового гепатита [31, 53].

Риск гепатотоксичности также возникает при анестезии галотаном, энфлураном и, возможно, севофлураном [53, 192].

Изофлуран – наиболее часто используемый ингаляционный анестетик. Это изомер энфлурана, обладающий минимальным эпилептогенным потенциалом. Наркотизирующий эффект развивается быстро (хирургическая стадия наркоза наступает через 7—10 мин), выход из наркоза после прекращения ингаляции также непродолжителен. Препарат потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов. Противопоказан при повышенном внутричерепном давлении, а также при злокачественной гипертермии в анамнезе. Обладает выраженным антиконвульсивным действием [226] и способен как останавливать лекарственно-индуцированные судороги у животных, так и прекращать эпилептический статус у людей (при вдыхании смеси, содержащей 0,5%—3% изофлурана). Также может применяться для купирования рефрактерного эпилептического статуса. Подобными свойствами также обладает десфлуран [162, 226, 297]. При совместном использовании изофлурана с закисью азота возможна провокация эпилептических приступов. Изофлуран снижает частоту и ограничивает зону распространения спайков на электрокортикограмме у пациентов с эпилепсией. В настоящее время, изофлуран постепенно замещается севофлураном и десфлураном, а также средствами для неингаляционного наркоза.

Энфлуран используется для общего обезболивания при кратковременных хирургических вмешательствах, в акушерстве – при кесаревом сечении. Противопоказан при гипотонии, нарушениях ритма сердца. Большинство анестезиологов избегают применять энфлуран у пациентов с эпилепсией, так как он способен снижать «порог приступов». У детей и взрослых без эпилепсии в анамнезе энфлуран может вызывать эпилептиформную активность, сопровождающуюся миоклонусом лица или конечностей, а иногда – генерализованными тонико-клоническими судорогами. У пациентов с эпилепсией повышается амплитуда (но не частота) спайковой активности на ЭЭГ. Эпилептогенный очаг может быть активирован при применении энфлурана у пациентов во время хирургического лечения эпилепсии. По мере углубления наркоза энфлураном на ЭЭГ выявляются высокоамплитудные спайки и спайк-волны, переходящие в феномен «вспышка-подавление». Несмотря на то, что низкие концентрации (1%—1,5%) энфлурана, использующиеся у пациентов с нормальным РаСО2 (40 мм. рт. ст.) редко провоцируют приступы, повышение концентрации препарата до 2%—3% или гипервентиляция ассоциируются с высоким риском приступов. Гипервентиляция, ведущая к повышению РаСО2, так же влияет на риск приступов, как снижение концентрации энфлурана на 1%. В связи с тем, что гипервентиляция часто используется анестезиологами для уменьшения мозгового кровотока и внутричерепного давления, следует избегать назначения энфлурана в случаях, когда она показана. Повышение РаСО2 от 40 до 60 мм рт. ст. повышает минимальную концентрацию энфлурана (1%), при которой происходят приступы. Генерализованные тонико-клонические и миоклонические приступы после наркоза энфлураном могут происходить как в раннем послеоперационном периоде, так и в течение нескольких дней после вмешательства. Возможно, это связано с воздействия на организм органических и неорганических фторированных производных энфлурана. При развитии эпилептиформной активности на фоне энфлурана применение диазепама и тиопентала вызывает парадоксальное потенцирование данного эффекта, несмотря на антиконвульсивный эффект последних. Хотя диазепам и тиопентал нередко используются анестезиологами как антиконвульсивные препараты, существуют данные, что их применение потенцирует у людей эпилептиформную активность, спровоцированную применением энфлурана. Закись азота не обладает подобным эффектом.

Севофлуран используется чаще всего для поддержания общей анестезии. Вместе с десфлураном севофлуран заменил изофлуран и галотан в современной анестезиологической практике. Его также иногда применяют в смеси с закисью азота. Его действие развивается быстро, без раздражения дыхательных путей. Запрещен к применению у пациентов с известной или возможной склонностью к злокачественной гипертермии. Севофлуран и энфлуран вызывают эпилептиформную ЭЭГ-активность и могут провоцировать судорожные приступы, особенно при высокой концентрации в дыхательной смеси, при гипокарбии и у детей [53, 226]. Пациенты с резистентной эпилепсией, получавшие препарат в дозе 0,5 МАК (минимальная альвеолярная концентрация) имели достоверно меньшую представленность спайков на ЭЭГ по сравнению с пациентами, получавшими 1,5 МАК. У пациентов без эпилепсии электроэнцефалографические и клинические проявления приступов наблюдались при дозах от 2 МАК. Использование мидазолама, тиопентала или закиси азота предотвращает появление эпилептиформной активности, спровоцированной севофлураном.