Полная версия
Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать
Почему именно эти три вируса выбились в печальные лидеры и что такого особенного есть в SARS-CoV-2? Как минимум частично на эти вопросы ответил{15} один из самых цитируемых биоинформатиков мира Евгений Кунин. Он и его группа решили выяснить, чем смертельные коронавирусы отличаются от остальных. Исследователи сравнили геномные последовательности всех семи «человеческих» коронавирусов и обнаружили 11 участков, которые отличают высоколетальные штаммы от нелетальных. Эти участки находились в N-белке – на него в вирусной частице намотана РНК – и шиповидном S-белке, том самом, который отвечает за связывание вируса с клеточным рецептором ACE2. По сравнению с безобидными коронавирусами, N-белок у опасных штаммов лучше проникает в ядро, так как у него «прицельно» изменяется особая последовательность (NLS-участок, nuclear localization sequence), которую узнают белки, насквозь пронизывающие ядерную мембрану и избирательно пропускающие в и из ядра те или иные соединения.
То, что коронавирусные N-белки несут NLS-участки и умеют проникать в ядро клетки, которую они заразили, известно давно. Но вот зачем им это нужно – до сих пор не ясно. Геном коронавирусов записан в молекуле РНК, и для его прочтения и тем более намотки на нуклеокапсидный белок проникать в ядро не нужно: все необходимые клеточные ферменты есть в цитоплазме. Одна из гипотез предполагает, что, попав в ядро, N-белки каким-то образом влияют на считывание собственных клеточных генов – например, мешают зараженной клетке привлекать клетки иммунной системы. Косвенно эту гипотезу подтверждает факт повышенной патогенности свиных коронавирусов, чьи белки тоже проникают в ядро.
Другие изменения затрагивают непосредственно «хватательную» часть S-белка. Замена нескольких аминокислот делает ее более пластичной – то есть эта область может немного изменять свою трехмерную укладку. Не исключено, что именно повышенная гибкость позволяет ей хорошо прикрепляться не только к летучемышиному рецептору, но и к человеческому. Благодаря такой универсальности уханьский коронавирус мог легко преодолеть межвидовой барьер и перепрыгнуть с летучей мыши на человека. Для сравнения: хватательная часть спайк-белка MERS куда более неповоротлива. Именно поэтому, вероятно, он лишь изредка может перескочить с верблюда на человека и очень плохо передается между людьми.
НЕИСПОЛНИМОЕ ЖЕЛАНИЕОчень многие, в том числе и подкованные в биологии, люди уверены, что со временем все паразиты приспосабливаются к хозяевам и перестают убивать их направо и налево. Увы, но это утверждение не имеет под собой оснований. Начать с того, что эта логика работает только в ситуации, когда хозяев ограниченное количество – а это точно не наш случай. Кроме того, коронавирус лучше всего передается до появления симптомов, пока хозяин в любом случае еще жив (мы подробно обсудим этот вопрос в следующих главах). Ну и наконец, мы в основном видим вокруг себя приспособившиеся друг к другу пары паразит – хозяин (то есть первый использует последнего, но не убивает) не потому, что это обязательный конечный результат паразитизма. Просто пары, которые не приспособились, вымерли. Как вымерли 99,9 % всех видов, которые когда-либо существовали на планете. Во Вселенной нет органа, который бы выдавал гарантии эволюционного успеха, и, если паразит «выбирает» слишком агрессивную стратегию, он вымирает (вместе с хозяевами). Считать, что раз мы наблюдаем в основном умеренный паразитизм, то это и есть эволюционная норма, – классическая ошибка выжившего.
Понимание, какие именно места в белках нового коронавируса определяют его самые опасные черты, может помочь в разработке лекарств или вакцины против него. Пока ученые и медики тестируют в основном уже давно известные вещества, часть из которых обладает общим противовирусным действием (точнее, его вроде бы удается обнаружить в культурах клеток), а часть и вовсе была разработана для борьбы с другими вирусами и для лечения нынешнего их пробуют применять, так сказать, по аналогии. Очевидно, что специфический препарат, прицельно созданный для нейтрализации конкретного патогенного механизма конкретного коронавируса, будет куда эффективнее. И теперь у исследователей есть зацепки, в какую сторону думать для разработки такого препарата. Подробнее поговорим об этом в главах «Где лекарство?» и «Где вакцина?».
Благодаря приличной заразности и относительно высокой летальности SARS-CoV-2 достиг куда больших успехов на пандемической ниве, чем его более смертельные родственники. Можно сказать, что уханьский паразит – «гибрид» опасных и безобидных коронавирусов, удачно сочетающий их лучшие черты. Окажется ли он при этом победителем по вирусному гамбургскому счету – покажет время. Эволюционный успех для вируса определяется его способностью как можно шире распространиться и сохраняться в популяции хозяев как можно дольше. Пока простудные коронавирусы с этой точки зрения выглядят более удачливыми. Они не только куда более распространены, но еще и не подвергаются гонениям, так как почти никогда не убивают хозяев. А на уничтожение SARS-CoV-2 брошены невиданные денежные и человеческие ресурсы. Впрочем, чем окончится предприятие по изведению коронавируса, пока не ясно.
Глава 3. Откуда он взялся
Как бы ни казалось странным, но большинство вирусов мы получили от животных. Впрочем, странным это кажется лишь на первый взгляд. Если поразмышлять еще немного, странной как раз покажется идея уникальных человечьих вирусов. Люди всего лишь один вид из примерно 5,3 млн обитающих на планете эукариот[10] – грубо говоря, всех, кроме вирусов, бактерий и архей{16}. По другим оценкам{17}, число видов на Земле ближе к 8,7 млн. А если вспомнить, что примерно 99,9 % всех когда-либо живших видов вымерло, счет пойдет на миллиарды. И даже если отбросить совсем далеких от нас существ вроде растений, грибов, простейших и так далее и оставить только млекопитающих и птиц, цифры все равно будут космическими. И у каждого из этих миллионов видов есть вирусы. С одной стороны, как мы убедились в прошлой главе, раз вцепившись в какого-нибудь хозяина, вирус изо всех сил старается приспособиться к нему, шаг за шагом обходя всевозможные защитные механизмы. Это часто приводит к узкой специализации. Однако, если в результате случайного события патоген окажется в другом организме, который не сможет сразу дать отпор и позволит вирусу хоть немного размножиться, у него появляется колоссальное преимущество перед остальными за счет расширения кормовой базы. Поэтому перескоки вирусов с одного хозяина на другого случаются, хотя и не очень часто. Но, учитывая гигантское число потенциальных хозяев и самих вирусов, даже такие редкие прыжки приводят к тому, что множество вирусов не ограничиваются одним носителем, а умеют заражать сразу несколько порой довольно далеких видов. Уникальная способность вирусов стремительно изменяться дополнительно помогает им, позволяя быстро подстроиться под особенности биохимии нового хозяина.
Такие перескоки порой происходят буквально у нас на глазах. Например, долгие годы ученые были уверены, что парвовирус FPLV (от английского feline panleukopenia virus, вирус панлейкопении кошек) заражает только кошек и енотов. Однако в середине 1940-х болезнь, аналогичная той, что вызывается FPLV, была обнаружена у детенышей норок, причем летальность составила 80 %, примерно столько же, сколько у непривитых котят. Через 30 лет очень похожее заболевание выявили уже у собак, и это была настоящая пандемия, распространившаяся по всему миру за несколько месяцев{18}. Вирус норок назвали MEV, а собачью разновидность – CPV-2. Генетический анализ показал, что MEV и CPV-2 – потомки исходного вируса FPLV: мутации, которые отличают их от предка, позволяют «молодым» вирусам проникать в клетки новых хозяев и уходить от их иммунного ответа{19}.
Так что смена вирусом хозяина вполне рядовое событие. И вероятность, что этим новым хозяином окажется человек, очень немаленькая. По крайней мере, именно так было до тех пор, пока люди не отдалились от остальных обитателей планеты. В наши дни, когда самое дикое животное, которое большинство детей встречают в жизни – домашняя кошка, – кажется, что перенос инфекций из нетронутой природы людям маловероятен. Это в корне ошибочное представление.
Несмотря на урбанизацию, люди и животные продолжают тесно общаться. Более того, в последние годы шансы получить неприятные подарки от зверей и птиц только растут{20}. У этой контринтуитивной тенденции множество причин. Человечество увеличивается, и ему нужно место для жизни и выращивания сельскохозяйственных растений и животных. Освобождая территорию для новых деревень, полей и пастбищ, люди вырубают леса и встречаются с их обитателями, которые в норме избегают человека. Благодаря развитой торговле животные и птицы, как мертвые, так и еще нет, попадают в страны, отделенные друг от друга горами, океанами и огромными расстояниями. Еще 100 лет назад таких перевозок было намного меньше. Наконец, изменение климата заставляет множество видов массово мигрировать в новые места обитания. Из 335 новых инфекционных болезней, появившихся в период с 1940 по 2004 год, 60,3 % пришли к нам от животных[11]. Такие болезни называют зоонозами, и 71,8 % из них перескочили на людей от диких животных{21}.
Но разные вирусы перепрыгивают с хозяина на хозяина с неодинаковой вероятностью. Среди животных «талант» выращивать способные к межвидовым прыжкам вирусы тоже распределен неравномерно. В случае нынешней эпидемии оба этих фактора максимально благоприятствовали появлению нового человеческого вируса – в том смысле, что сочетание коронавирусов и летучих мышей уже очень давно обещало породить что-нибудь этакое. Впервые об этом всерьез забеспокоилась группа китайских исследователей под руководством Ши Чжэнли из Института вирусологии в Ухане. Исследовательница уже долгие годы изучает вирусы летучих мышей, Ши и ее коллеги регулярно отправляются в экспедиции в самые глухие пещеры Китая, где водятся разные виды этих млекопитающих. Ученые ловят их, привозят в лабораторию, выделяют из крови вирусы и исследуют. За любовь к рукокрылым коллеги прозвали Ши Чжэнли Batwoman, то есть «Женщина – летучая мышь».
В 2005 году Ши и соавторы опубликовали статью{22} в Science, одном из самых авторитетных журналов, где печатаются работы ученых, занимающихся естественными науками. В своем исследовании Ши и коллеги сравнили фрагменты расшифрованных геномов вирусов, выделенных из 408 летучих мышей девяти разных видов, которых они отловили в четырех китайских провинциях. Авторы установили, что, хотя глобально геномы вирусов разных рукокрылых схожи, несколько участков очень сильно отличаются друг от друга. Один из вариабельных фрагментов находился в последовательности S-белка, того самого, который необходим для связывания с рецептором клетки-хозяина и проникновения в нее. Если в общем геномы вирусов разных летучих мышей схожи более чем на 90 %, то в этой части доля отличий возрастала до 40 %. Как отметили Ши и коллеги, столь значительная вариабельность хватательной части S-белка указывает, что мышиные коронавирусы обладают большим потенциалом по части смены хозяев. Главными подозреваемыми, работающими как инкубатор новых вирусов, ученые назвали насекомоядных подковоносых летучих мышей, которые встречаются практически по всему миру. Более того, авторы предложили возможный механизм перескока мышиных вирусов на человека.
Местом встречи коронавирусов подковоносых мышей и их потенциальных хозяев-людей исследователи назвали китайские рынки, где торгуют живностью (в блюдах китайской кухни в качестве ингредиентов используются, кажется, все известные представители флоры и фауны). Сами подковоносы не очень популярны, а вот разнообразные крыланы расходятся в буквальном смысле как горячие пирожки. В дикой природе (а также в вольерах и клетках) крыланы встречаются с подковоносами и могут заражаться их вирусами. Дальнейшее только вопрос времени: через укус, помет или плохо прожаренное мясо паразиты могут относительно легко проникнуть в организм человека. А учитывая склонность коронавирусов к мутациям, и особенно к мутациям в S-белке, вполне может случиться, что любитель экзотических блюд, охотник или продавец получит вирусный штамм, способный цепляться не только за мышиные, но и за человечьи рецепторы.
И хотя точное место, откуда летучемышиные коронавирусы перескочили на людей, неизвестно (версию про уханьский рынок морепродуктов поддерживают не все ученые), само по себе предсказание, что однажды какой-нибудь из сожителей рукокрылых захочет сменить партнера, сбылось с пугающей точностью. Более того, за два года до эпидемии другая группа китайских исследователей привела веские доказательства того, что коронавирусы летучих мышей регулярно предпринимают попытки найти себе новый дом. Изучив образцы крови людей, живущих поблизости от крупных мышиных колоний, исследователи обнаружили у 2,7 % жителей антитела к летучемышиным коронавирусам{23}. Но эти штаммы, очевидно, были не слишком удачливыми и не смогли закрепиться в человеке. В отличие от SARS-CoV-2.
Но почему именно летучие мыши? Что заставило Ши и других ученых сосредоточиться на этих странных животных? Причин сразу несколько. Первая: рукокрылых страшно много. Они составляют около 20 % от всех известных видов млекопитающих. То есть каждый пятый вид млекопитающих на планете – какая-нибудь летучая мышь. Больше видов только у грызунов. Если считать в штуках, цифры тоже впечатляют: рукокрылые любят жить колониями, многие из которых насчитывают десятки миллионов особей, как, например, крупнейшее из известных общежитий летучих мышей в пещере Брэкен возле техасского Остина, где обитают около 30 млн этих животных. Пол и стены мышиных убежищ покрыты густым слоем помета, поэтому в пещеры регулярно наведываются фермеры. Экскременты рукокрылых – ценное (и, главное, бесплатное) удобрение для полей. Версия, что первыми заразившимися были не продавцы летучих мышей, а китайские фермеры, жаждущие удобрять поля биопродуктом, также рассматривается как одна из приоритетных.
Конец ознакомительного фрагмента.
Текст предоставлен ООО «ЛитРес».
Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию на ЛитРес.
Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом.
Сноски
1
Хотя у недавно открытых гигантских вирусов он есть.
2
В книге я часто употребляю выражения вроде «вирусы увеличивают мутагенность» или «эволюция придумала хитрый ход». Но важно понимать: ни у вирусов, ни у эволюции, ни у природы нет сознательной воли развиваться в том или ином направлении. Просто некоторые случайно возникшие изменения закрепляются, так как способствуют лучшему выживанию и/или размножению. Череда таких циклов изменений и отбора под давлением среды и создает впечатление направленного процесса.
3
На самом деле, сравнивая SASR-CoV-2 с короной, авторы названия, скорее всего, имели в виду солнечную корону. Но вариант с морской миной по-прежнему представляется более удачным.
4
Хотя существует и форма, которая не закреплена в мембране.
5
В этом месте вдумчивый читатель может спросить: если ACE2 входит в систему, отвечающую за давление, что он делает во всех этих органах? Правильный ответ на это: мы точно не знаем. Биологические системы очень сложны, и нередко один и тот же игрок задействован в самых разных процессах, а сами эти процессы сложно влияют друг на друга. После эпидемии SARS предпринимались cлабые попытки разобраться, какие еще функции выполняет в организме ACE2 (E. Braun and D. Sauter, “Furin-mediated protein processing in infectious diseases and cancer,” Clin. Transl. Immunol., vol. 8, no. 8, Jan. 2019.), однако особого развития подобные работы не получили и ограничиваются в основном животными моделями.
6
Повторюсь: вирусы не обладают разумом и не сидят ночами, планируя, как бы поработить еще больше жертв. Этот механизм они получили в ходе случайных мутаций или рекомбинации (обмена кусками генетического материала) с другими вирусами. Просто так удобнее описывать происходящее.
7
По названию белка можно узнать, что он делает. Окончание -аза указывает на то, что белок обладает ферментативной активностью, то есть может катализировать какую-нибудь химическую реакцию. Первая часть названия отражает субстрат, реакцию с которым катализирует фермент, – в данном случае это протеины, то есть белки. По тому же принципу фермент, липаза катализирует расщепление жиров, а рибонуклеаза, или РНКаза, отвечает за расщепление рибонуклеиновых кислот. На самом деле это только одна из классификаций (есть еще, например, классификация по типу катализируемой реакции), но знать именно ее полезно, так как она позволяет, не залезая в «Википедию» или учебник биохимии, сразу понять, какую функцию выполняет тот или иной белок.
8
Столь существенная разница связана не с тем, что ДНК-полимеразы не допускают ошибок: допускают, но умеют самостоятельно исправлять их.
9
Хотя, разумеется, даже у самых коварных патогенов это получается не в 100 % случаев.
10
Если говорить о более строгом определении, эукариоты – это существа, большая часть ДНК которых спрятана в ядре – особом пространстве, отделенном от цитоплазмы мембраной. В противовес им у прокариот, к которым относятся бактерии и археи, такого выделенного пространства для хранения ДНК нет. Геном прокариот свободно «болтается» в цитоплазме либо может быть связан с какими-то структурами, но он в любом случае не отделен от цитоплазмы мембраной стенкой.
11
Впрочем, в подавляющем числе случаев эти патогены эффективно не распространялись среди людей, и болезни ограничивались очень небольшим количеством зараженных.
Комментарии
1
S. Duffy, “Why are RNA virus mutation rates so damn high?” PloS Biol., vol. 16, no. 8, p. e3000003, Aug. 2018.
2
C. A. Suttle, “Viruses in the sea,” Nature, vol. 437, no. 7057, pp. 356–361, Sep. 2005.
3
K. Wang et al., “SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein,” bioRxiv, p. 2020.03.14.988345, Jan. 2020.
4
X. Wang et al., “SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion,” Cell. Mol. Immunol., Apr. 2020.
5
H. Wang et al., “SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway,” Cell Res., vol. 18, no. 2, pp. 290–301, Feb. 2008.
6
M. Hoffmann et al., “SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor,” Cell, vol. 181, no. 2, pp. 271–280.e8, Apr. 2020.
7
J. Shang et al., “Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2,” Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 117, no. 21, pp. 11727–11734, May 2020.
8
E. Braun and D. Sauter, “Furin-mediated protein processing in infectious diseases and cancer,” Clin. Transl. Immunol., vol. 8, no. 8, Jan. 2019.
9
K. Kuba, Y. Imai, and J. M. Penninger, “Multiple Functions of Angiotensin-Converting Enzyme 2 and Its Relevance in Cardiovascular Diseases,” Circ. J., vol. 77, no. 2, pp. 301–308, 2013.
10
T. Ivanova et al., “Optimization of Substrate-Analogue Furin Inhibitors,” ChemMedChem, vol. 12, no. 23, pp. 1953–1968, Dec. 2017.
11
Y. M. Bar-On, A. Flamholz, R. Phillips, and R. Milo, “SARS-CoV-2 (COVID-19) by the numbers,” Elife, vol. 9, Apr. 2020.
12
K. B. Anand, S. Karade, S. Sen, and R. M. Gupta, “SARS-CoV-2: Camazotz’s Curse,” Med. J. Armed Forces India, vol. 76, no. 2, pp. 136–141, Apr. 2020.
13
D. E. Gordon et al., “A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing,” Nature, vol. 583, no. 7816, pp. 459–468, Jul. 2020.
14
Y. Zhang et al., “The ORF8 Protein of SARS-CoV-2 Mediates Immune Evasion through Potently Downregulating MHC–I,” bioRxiv, p. 2020.05.24.111823, Jan. 2020.
15
A. B. Gussow, N. Auslander, G. Faure, Y. I. Wolf, F. Zhang, and E. V. Koonin, “Genomic determinants of pathogenicity in SARS-CoV-2 and other human coronaviruses,” Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 117, no. 26, pp. 15193–15199, Jun. 2020.
16
M. J. Costello, R. M. May, and N. E. Stork, “Can We Name Earth’s Species Before They Go Extinct?” Science, vol. 339, no. 6118, pp. 413–416, Jan. 2013.
17
K. J. Locey and J. T. Lennon, “Scaling laws predict global microbial diversity,” Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 113, no. 21, pp. 5970–5975, May 2016.
18
Y. Ikeda, “Feline Host Range of Canine parvovirus: Recent Emergence of New Antigenic Types in Cats,” Emerg. Infect. Dis., vol. 8, no. 4, pp. 341–346, Apr. 2002.
19
É. Leal et al., “Regional adaptations and parallel mutations in Feline panleukopenia virus strains from China revealed by nearly-full length genome analysis,” PLoS One, vol. 15, no. 1, p. e0227705, Jan. 2020.
20
K. E. Jones et al., “Global trends in emerging infectious diseases,” Nature, vol. 451, no. 7181, pp. 990–993, Feb. 2008.
21
K. E. Jones et al., “Global trends in emerging infectious diseases,” Nature, vol. 451, no. 7181, pp. 990–993, Feb. 2008.
22
W. Li, “Bats Are Natural Reservoirs of SARS-Like Coronaviruses,” Science (80-.)., vol. 310, no. 5748, pp. 676–679, Oct. 2005.
23
N. Wang et al., “Serological Evidence of Bat SARS-Related Coronavirus Infection in Humans, China,” Virol. Sin., vol. 33, no. 1, pp. 104–107, Feb. 2018.
