Вирусы: Скорее друзья, чем враги

Консорциум, намеревавшийся сопоставить большое количество геномов в рамках проекта «Геном человека» (HGP), представил результаты этой работы в одной из самых объемных публикаций, которые я когда-либо видела в журнале Nature.

В последнее время были разработаны новые методы, позволяющие оценить количество вирусов на нашей планете. На Земле вирусов больше, чем звезд на небе: 1033 вирусов, 1031 бактерий и «лишь» 1025 звезд и скоро будет около 1010 людей. Мы захватчики в мире микроорганизмов, и никак иначе. Огромное количество микроорганизмов, бактерий, архей, вирусов и грибов населяет организм человека и доминирует в окружающей среде. В нашем кишечнике несколько килограммов бактерий и вирусов, но они не являются возбудителями заболеваний. Наоборот, они способствуют перевариванию и усваиванию различных веществ, в том числе и незаменимых, которые иным образом организм получить не может. Помимо этого, микроорганизмы находятся на кожных покровах, на слизистой ротовой полости, влагалища, на пальцах рук и ног и в репродуктивной системе, формируя локально-специфические сообщества бактерий и вирусов. Это весьма неожиданное наблюдение о повсеместном присутствии микроорганизмов стало результатом недавно проведенного широкомасштабного анализа микробиоты человека в рамках проекта «Микробиота человека» (HMP). Это своего рода продолжение проекта «Геном человека» (HGP). Новое понятие «микробиота» означает последовательность всех микроорганизмов в образце без уточнения отдельных микроорганизмов. «Изучаем всё сразу» – таков принцип исследования. Эта вторая сенсационная статья была опубликована в 2010 г. И с тех пор вопрос о роли микробиоты в функционировании кишечника человека, в процессе пищеварения, поддержании нормального состояния организма или развитии заболеваний, включая такие актуальные, как ожирение и даже аутизм и, как ни странно, депрессия и беспокойство, – привлекает пристальное внимание. Равно как и связанный с этим вопрос о еде, а конкретнее: что такое правильное питание? Одинаково ли оно для японцев и итальянцев? Мы не знаем даже этого! А ведь вирусы влияют и на это, они в астрономическом количестве присутствуют в Мировом океане, а любая тарелка салата полна вирусов – и их невозможно смыть, поскольку они внутри клеток, – и всё же они безвредны. Вирусы – повсюду, равно как и бактерии и, возможно, все прочие микроорганизмы, и все они никак не связаны с болезнями. Это – новая информация, которая появилась лишь в начале нашего века благодаря новой технологии секвенирования генов, которая за последние десять лет стала в несколько миллионов раз дешевле и быстрее.

Человек – суперорганизм, целостная экосистема. В организме здорового человека 1013 аутентичных человеческих клеток, наших «собственных». Кроме того, наш организм является хозяином еще 1014 бактерий, а помимо этого, еще и вирусов, которых больше как минимум в 10–100 раз. Наш геном, состоящий примерно из 20 000–22 000 генов, дополнен до более чем нескольких миллионов генов, что в 350 раз превышает число генов в наших истинно человеческих клетках. Микроорганизмы есть в кишечнике человека и на его коже, и если спросить, действительно ли их не следует смывать в душе, я бы ответила: «Нет!» Это полезные микроорганизмы, они защищают нас от чужеродных микроорганизмов.

Последовательности вирусных и бактериальных геномов входят и в наш геном. Это кажется невероятным. Что в нас осталось от человека? Одной из причин, почему я взялась за эту книгу, было желание рассказать об этом как можно большему числу людей.

Бактерии называют нашим вторым геномом. Это общепризнанное представление. Нам придется добавить к ним вирусы в качестве третьего генома. А кроме того, существуют миллионы грибков. Они – наш четвертый геном? А как насчет архей? Да, конечно, они тоже вносят свой вклад.

Для данной экосистемы нехарактерно перманентное состояние войны – это не уничтожение, а своего рода «игра в пинг-понг», основанная на хорошо сбалансированном сосуществовании и коэволюции. Понятие «война» в данном случае неприменимо. Опасность возникает только при нарушении равновесия. В большинстве случаев люди сами виноваты в своих заболеваниях. Вирусы и бактерии ведут себя весьма рационально. Они с выгодой для себя используют необычные ситуации и слабости своих хозяев. Такое представление я считаю приемлемым, а вот слово «война» в данном контексте не принимаю.

Еще одной новостью стало открытие гигантских вирусов, мимивирусов – самых больших из когда-либо открытых вирусов, которые по размеру превосходят многие бактерии. Эти вирусы даже могут быть «хозяевами» более мелких вирусов. Они обладают рядом характеристик, напоминающих скорее бактерии. Сначала их и описывали как «мимикрирующие бактерии», в связи с чем и назвали мимивирусами. Таким образом, не существует четкой границы между вирусами и бактериями, а мир вирусов и бактерий постоянно меняется. Все известные определения вирусов устарели. И какое же теперь определение вирусу мы можем дать? Как насчет «переходного звена» между живым и неживым?

После Большого взрыва

Большой взрыв произошел почти 14 млрд лет назад. С этого началась Вселенная, но не жизнь! С тех пор Вселенная постоянно расширяется. Солнце возникло 4,5 млрд лет назад, и среди астероидов и космических тел, населяющих Вселенную, сформировалась наша Солнечная система. Под действием силы гравитации твердые тела и газ соединялись и формировались более тяжелые элементы. Они сталкивались и группировались, образуя планеты, вращающиеся вокруг Солнца. В настоящее время большинство некрупных астероидов не в состоянии пройти через атмосферу Земли, это так называемые падающие звезды, которые можно наблюдать в ночном небе, ярко вспыхивающие и умирающие.

Только крупные астероиды могут достичь поверхности Земли. Астероиды, долетавшие до Земли, доставили из космоса ряд химических элементов, известных нам по периодической таблице Менделеева. Мы состоим из «космической пыли», что звучит довольно поэтично.

Взаимодействие кислорода и железа – дело непростое, одного только столкновения недостаточно, нужна еще энергия, выделяемая при взрыве сверхновых звезд. Я всегда удивляюсь тому, как железо стало центральным фрагментом молекулы гемоглобина – нашего «эликсира жизни»! Кусок железного метеорита есть и в моей кунсткамере (коллекция диковинных вещей, включая окаменелости, например аммониты, ракушки, куски окаменевшего дерева, янтарь и кораллы; к сожалению, невозможно собирать ископаемые вирусы, как бы мне бы этого ни хотелось). Однажды в Кампо-дель-Сьело («Небесное поле» – какое примечательное название), на севере Венесуэлы, упал железный метеорит. Это темный и очень тяжелый кусок железа, поэтому я поверила, что это метеорит (материал, появившийся на Земле в результате падения астероида) и ему действительно 500 млн лет, хотя я не в состоянии это доказать. Некоторые люди считают, что метеорит обладает чудодейственной силой и лечит от болезней, но я думаю, что нет! Недавно я пополнила свою коллекцию диковинных вещей банкой Coca-Cola – зачем? Потом поймете.

В школе мы изучаем планеты: Меркурий, Венеру, Землю и Марс. Огромный Юпитер находится на более удаленном расстоянии, а его сила гравитации препятствует слипанию астероидов, поэтому из тысяч астероидов образовался пояс астероидов. Этот пояс называется «зона обитания», поскольку некоторые исследователи надеются найти там внеземные формы жизни. Один из этих астероидов, Церера, представляет особый интерес, поскольку в 2014 г. космические агентства обнаружили там облака и предположили, что астероид покрыт льдом, под которым находится вода. Как мы знаем, вода – важнейший элемент для развития жизни. Так могла ли существовать жизнь на Церере? Если бы мы нашли ответ на этот вопрос, то узнали бы больше о своем происхождении. РНК, вирусы и бактерии – полагаю, именно их и следует искать.

Откуда на Земле вода? Это интересный вопрос, во многом остающийся открытым. Действительно ли «грязные снежки», подобные Церере, занесли на нашу планету воду из космоса, а «грязная пыль» способствовала кристаллизации и превращению воды в лед? Могли ли быть «снежки» настолько большими, что они обеспечили водой Голубую планету, которая выглядит голубой из космоса, потому что 2/3 ее поверхности покрыто водой? Астрофизик Анна Фребель рассчитала, что в каждой банке Coca-Cola может содержаться 5 % первичной воды, которая прослеживается в глубины веков, вплоть до Большого взрыва, произошедшего 14 млрд лет назад. Поэтому я и добавила банку этого напитка в свою коллекцию диковинных вещей.

Примерно 4 млрд лет назад космический объект размером с Марс столкнулся с Землей, в результате чего была «вытолкнута» и Луна (по крайней мере так гласит ведущая теория образования спутника Земли). С тех пор Луна отдаляется от Земли на 3,8 см в год. Луна определяет ритм смены дня и ночи с периодом, который увеличился с шести до 24 ч. На начальных этапах появления жизни на Земле Луна играла важную роль. Марс находится слишком далеко от Солнца, а Венера – слишком близко, и потому там слишком жарко. Юпитер выполняет функцию нашего охранника: его масса в 300 раз больше Земли и он притягивает космические обломки Вселенной, астероиды, предотвращая их падение на Землю. Нам везет… пока. Всегда существует угроза, что один из этих астероидов может столкнуться с Землей. В 2029 г. ожидается столкновение с Землей астероида Апофиз. Некоторые недавно проведенные расчеты показывают, что столкновения все же удастся избежать!

Жизнь возникла на Земле около 3,8 млрд лет назад. Это произошло примерно через 10 млрд лет после Большого взрыва. Форма коры Земли в то время очень сильно отличалась от того, как она выглядит сейчас, и поверхность дрейфовала на внутреннем расправленном слое планеты. Смещение тектонических плит продолжается до сих пор, и расстояние между Америкой и Европой каждый год увеличивается на 2,5 см. В Азии столкновение тектонических плит привело к образованию Гималайских гор, и тектонические процессы продолжаются до сих пор, вызывая ужасные землетрясения. Границы тектонических плит можно определить на всем земном шаре по вулканическим огненным кольцам. В точках соприкосновения континентов океаническое дно разверзлось, образовались вулканы, произошел выброс магмы, которая быстро затвердела на дне океана. Так возникли подводные кратеры, гидротермальные струи или «черные курильщики». Из этих вулканов, расположенных на дне океанов, происходил выброс черной пыли и дыма. В силу высокого давления на таких глубинах температура воды может достигать 400 °С. Вот где-то здесь и зародилась жизнь. Эта концепция в настоящее время принята практически всеми учеными. Солнечные лучи не в состоянии проникать в толщу воды на глубину более 200 м, поэтому Солнце не может рассматриваться как источник энергии, и вероятнее всего, на ранних этапах формирования жизни источниками энергии стали химические реакции. Появление жизни на Земле без солнечного света происходило под воздействием энергии, выделяемой в результате химических реакций. Это и стало двигателем жизни. По мнению многих ученых, именно там образовались первые биомолекулы, такие как РНК. Нуклеотиды, строительные блоки, из которых состоит РНК, имеют довольно сложную структуру. «Ну и как же они могли появиться первыми?» – возразят некоторые ученые. Сегодня образование нуклеотидов можно смоделировать в лабораторных условиях. Совсем недавно английский химик Джон Сазерленд получил в реакционном сосуде все три основных строительных блока жизни (нуклеотиды для нуклеиновых кислот, аминокислоты для белков и жирные кислоты для жиров) из очень простых веществ и химических соединений: цианистого водорода, сероводорода, фосфора, воды (HCN, H2S, P, H2O) и в данном случае энергии в форме ультрафиолетового излучения. Как указывают авторы, для ускорения многостадийной однореакторной реакции были использованы некоторые минералы. В качестве катализаторов для пребиотических химических реакций взяли цинк и медь. Таким образом, весь биологический материал мог образоваться одновременно. Как мне представляется, в основе появления жизни лежали простые условия. Простые только на первый взгляд.

Вместо Адама и Евы

Зарождающаяся жизнь сама создала условия роста. Она не приспосабливалась к окружающей среде, но создавала необходимые условия, особенно что касается кислорода. Солнечный свет способствовал повышению (путем фотосинтеза) концентрации кислорода, который постепенно заменял преобладающий в атмосфере метан и стал основой дыхания млекопитающих. Около 2,2 млрд лет назад Земля превратилась в ледяной шар, но жизнь продолжала существовать. Где же она укрылась? Может быть, около «печки» Земли – горячих подводных гидротермальных выходов? Это они сохранили жизнь на Земле и не дали ей погибнуть? Правда, возможно, что жизнь возникла не в теплых условиях, а в условиях холода; вполне может быть, что первые формы жизни существовали внутри кристаллов льда, где вода течет по каналам, и вероятно, некоторые молекулы могли послужить основой для образования биомолекул, таких как РНК. У этой теории есть сторонники, поскольку в кристаллах льда, где циркулирует жидкость, была обнаружена РНК. Кроме того, модельная РНК изучается в лабораторных условиях после глубокой заморозки, чтобы выяснить, претерпевает ли она какие-либо изменения, мутирует или как-то эволюционирует. Находясь поблизости от «черных курильщиков», жизнь быстро развивалась, и 2 млрд лет назад океаны были уже населены бактериями, одноклеточными организмами, росли колонии морских водорослей, а 600 млн лет назад развились губки, медузы и черви, 500 млн лет назад появились крабы с твердым панцирем, кораллы и первые животные с зубами. Затем наступил так называемый Кембрийский взрыв, ознаменовавшийся впечатляющим ростом числа форм жизни. Появились первые позвоночные. 300 млн лет назад появились целакантообразные рыбы. Целакант (Coelacanth) считался вымершим видом, но в 1999 г. директор одного музея, находясь в Южной Африке, случайно увидел такую рыбу в рыбацкой сети. Ее геном секвенировали, что помогло реконструировать переход от плавников к лапам. Такое заключение стало возможным по результатам анализа генов! 250 млн лет назад Земля представляла собой один суперконтинент Пангею. В этот период произошло первое массовое вымирание, и у меня возникает вопрос: а не может ли нечто подобное повториться?

65 млн лет назад в результате катастрофы на Земле погибло до 90 % всего живого. Это было обусловлено падением астероида, огромного метеорита размером с Гималайские горы, в районе полуострова Юкатан в Мексике; образцы океанского грунта, собранные Центром морских исследований MARE (Бремен), подтверждают факт падения. 15-сантиметровый пласт содержит продукты горения и золу. Этот слой получил название мел-третичной (К-Т) границы, указывающей на переход от мелового периода мезозойской эры к третичному периоду кайнозойской эры, и его следы обнаруживаются по всему миру. Неожиданное увеличение концентрации иридия, называемое «иридиевая аномалия», также считается подтверждением столкновения Земли с объектом внеземного происхождения. Падение этого астероида вызвало стометровые цунами, солнце заволокли облака пыли, и началось вымирание динозавров. Их гибель открыла путь другим видам животных, мелким, размером с мышь, которые были всеядны, что и помогло им выжить. Они могли найти защиту в подземных норах. И наконец, на сцене появились мы! 5 млн лет назад появились обезьяны. Шимпанзе – наши ближайшие родственники, генетически мы совпадаем на 98,4 %. Чем мы отличаемся от шимпанзе? Не только более крупным мозгом, но еще и специальными – комбинаторными – свойствами наших генов, которые сделали нас более сложными. На этом вопросе мы остановимся позже. 3,2 млн лет назад на территории Восточной Африки жила Люси, наш самый древний предок, австралопитек. 1,7 млн лет назад появился Homo erectus, выходец из Африки. Вполне возможно, что Homo erectus уже мог добывать огонь и использовать его. Мог ли он говорить? Он вымер. Затем 200 000 лет назад появился Homo sapiens, и опять же в Африке, после чего 60 000 лет назад он заселил Евразию. Неандертальцы жили в период 200 000–40 000 лет назад, после чего вымерли. Почему они вымерли? От голода, патогенов, болезней, похолодания или изменения климата? Они оставили наскальные рисунки в пещерах и несколько генов в нашем геноме. Позволю себе сделать одно замечание: я, в отличие от некоторых газетных колумнистов, не очень удивлена. Тем не менее я не верю отчетам, согласно которым неандертальцы страдали депрессией, которой и в наши дни подвержены некоторые люди. Кто-нибудь знает последовательность гена депрессии?

12 000 лет назад наши предки, охотники и собиратели, осели на земле и стали земледельцами, держали скот. Затем наши предки начали пить молоко, или по крайней мере большинство из них. Некоторые, как я, например, до сих пор не могут к нему привыкнуть. Чтобы организм мог переваривать молоко, необходима определенная мутация. Молоко защищает человеческий организм от дефицита витамина D, что является селективным преимуществом для людей, проживающих в северных регионах и испытывающих недостаток в солнечном свете. Примерно 12 000 лет назад закончился последний ледниковый период и люди перешли из Сибири в Америку. Это было началом нашей цивилизации.

Соседство домашнего скота и людей привело к передаче от животных человеку заболеваний, известных как зоонозы. Животные и по сей день остаются самым распространенным источником инфекционных заболеваний. Так, мясо лесной дичи, содержащее обезьяний вирус, попало в пищевую цепочку человека, вызвав возникновение ВИЧ, а крыланы стали источником вируса Эбола. За последние 2,5 млн лет было 20 ледниковых периодов, а потепление было скорее промежутками между ледниковыми периодами. Одна из причин этого явления – изменение орбиты Земли вокруг Солнца каждые 100 000 лет. Есть простой способ запомнить периодичность наступления ледниковых периодов: 450 000, 350 000, 150 000 и 50 000 лет назад. Последний ледниковый период закончился примерно 12 000 лет назад. Цикл прецессии оси вращения Земли составляет 24 000 лет, что влияет на климат. В следующий раз климат изменится при наступлении очередного ледникового периода, и это произойдет через 39 000 лет. Но кого сейчас волнует проблема глобального похолодания? Наоборот, мы обсуждаем проблему глобального потепления. В истории нашей планеты не известны модели, объясняющие быстрое изменение климата, но поскольку были ледниковые периоды, то должны были наблюдаться и периоды глобального потепления.

Сначала были вирусы

«Все должно начинаться с чего-то маленького и простого». Это утверждение кажется логичным, но существуют и другие точки зрения. Геном бактерий и архей состоит примерно из 1 млн нуклеотидов, что слишком много для начала. По крайней мере я так думаю. Должно было быть что-то поменьше, гораздо меньше, и более примитивное: возможно, комбинация нескольких молекул, биомолекул в часто упоминаемом дарвиновском «маленьком теплом пруду». Вполне возможно, что РНК как первая биомолекула легла в основу древа жизни. Ученые, открывшие гигантские вирусы, приводят веские доводы в пользу гипотезы о том, что сначала появились гигантские вирусы, но может оказаться, что это необъективная точка зрения – эти вирусы слишком большие, чтобы быть первыми. Первая РНК уже как бы «голый» вирус, а точнее вироид. И такая РНК до сих пор обитает в наших клетках. (Ниже мы подробнее остановимся на этом вопросе.)

С самых ранних времен вирусы находятся повсюду; никакие пипетки, используемые для исследования вирусов, никакие мировые эпидемии не могли бы вызвать столь широкое и повсеместное распространение вирусов – они «заполняют» все без исключения живые существа. В конце концов, известно, что на планете существует 1,8 млн известных вирусов и примерно в 10 раз больше неизвестных, не говоря уже о бактериях. Ничто в мире не свободно от вирусов, но исследователи, в том числе и я, продолжают искать такие исключения. Мне не удалось найти ни одной биологической системы без вирусов, хотя, пожалуй, есть одна – это круглый червь Caenorhabditis elegans. У него сильнейшая противовирусная защита! Следовательно, и он когда-то подвергался воздействию вирусов, поскольку без вирусов не бывает и противовирусной защиты! Позже вы сами убедитесь в этом.

Как Дарвин представлял себе происхождение жизни на Земле? Будучи человеком обстоятельным, вот что Дарвин в 1871 г. писал своему другу ботанику Джозефу Хукеру, директору Садов Кью в Лондоне: «Часто говорят, что в настоящее время есть все условия, какие только можно себе представить, для образования первых живых организмов. Но если (это “если” с таким большим допуском!) представить себе, что в каком-нибудь маленьком теплом пруду, где есть все азотистые и фосфорнокислые соли, источники тепла и света, электрическая энергия и т. д., образовалось бы в результате химических процессов некое белковое соединение, готовое к более сложным изменениям, то в нынешних условиях такое соединение было бы немедленно сожрано или абсорбировано, чего не произошло бы до возникновения живых существ». Следовательно, в настоящее время не так-то просто воссоздать условия, при которых в свое время возникла жизнь. Мы не знаем, какими были эти первоначальные условия на Земле. И все же Дарвин не исключал, что все живые существа на Земле имеют единое происхождение. Будучи по образованию физиком, я с энтузиазмом разделяю эту простую мысль.

Я опубликовала статью «Являются ли вирусы нашими самыми древними предками?» (Отчет Европейской организации молекулярной биологии, EMBO, 2012). В конце названия статьи стоял вопросительный знак, поскольку никто в этом не уверен до конца. Статью поместили в разделе «Мнение». Вскоре читатель прислал мне по электронной почте письмо, в котором писал о Феликсе д’Эрреле – о нем и его коллеге Джоне Бёрдоне Сандерсоне Холдейне мы поговорим более подробно позже. Так вот, еще в 1920-е гг. оба эти исследователя опубликовали эссе с идеей, что, возможно, жизнь началась с вирусов. В это время Феликс д’Эррель только что открыл фаги, вирусы бактерий. Непосредственно после этого оба исследователя предположили, что вирусы, обладающие способностью к саморепродукции, имеют, по определению Дарвина, «первобытное происхождение». Я разделяю эту точку зрения. Однако современники д’Эрреля и Джона Бёрдона Сандерсона Холдейна решительно отвергли эту идею.

Ежегодно нью-йоркский литературный агент и публицист Джон Брокман в рамках проекта Edge задает ведущим ученым вопрос о будущем знании. В 2005 г. вопрос был следующим: «Во что мы верим, но не можем доказать? Что думают ведущие мыслители о науке в эпоху неопределенности?» Мой ответ был бы: «Сначала появились вирусы!» А теперь давайте дадим точное определение вируса.

Оглядываясь назад

Что такое вирус? Прежде всего понятие «вирус» переводится с латыни как «сок», «слизь», «яд».

Мой коллега Экард Уиммер из Университета штата Нью-Йорк в Стоуни-Брук изучает одну из самых мелких вирусных частиц, а именно возбудитель полиомиелита, который состоит из 3 326 552 атомов углерода, 492 288 атомов водорода, 1 131 196 атомов кислорода, 98 245 атомов азота, 7501 атома фосфора и 2340 атомов серы. Поскольку удалось определить молекулярный состав этих вирусных частиц, он охарактеризовал вирус как химическое соединение, по крайней мере пока вирус находится вне клетки. Как только он проникает в клетку, то перестает быть химическим соединением, поскольку самостоятельно реплицируется и размножается. Такое существование в двух формах довольно уникально. В таком случае сам по себе человеческий организм тоже всего лишь химическое соединение? Это не так.

Всего 120 лет назад был проведен эксперимент по передаче болезнетворных вирусов. Фильтратом экстракта из растений табака, пораженных мозаичной болезнью, обработали здоровые листья, и они оказались инфицированными. Это открытие в 1892 г. сделал русский ботаник Дмитрий Ивановский. Однако он полагал, что имеет дело с чем-то имеющим отношение к бактериям. Поэтому считается, что вирус был открыт голландским микробиологом Мартином Бейеринком, хотя сам Бейеринк признавал труды Ивановского. Бейеринк ввел понятие «вирус», чтобы отличать его от более крупных бактерий, которые не могут проходить сквозь фильтры, так называемые «фильтры Шамберлана», через которые проходят только небольшие вирусы. Почти в то же время (в 1898 г.) Фридрих Леффлер и Пауль Фрош выявили у животных небольшие трансмиссивные вирусы – возбудители ящура, поражающего крупный рогатый скот. Этот очень заразный вирус поражает коров. Поэтому первый научно-исследовательский институт по изучению этого вируса был основан на полуострове в Балтийском море. Однако из-за сильного ветра вирус распространился и оттуда. Исследовательский институт, названный в честь Леффлера и Фроша, является самым крупным в Европе исследовательским центром такого рода. Его повторное открытие несколько лет назад привлекло внимание такого числа любопытных, что в итоге туда не попал никто из-за транспортной пробки. Институт располагает огромными стерилизационными камерами (автоклавами), в которых можно дезинфицировать даже коровьи туши.