Хроническая алкогольная интоксикация

Активация НМДА-рецепторов сопровождается гиперкалцигистидией нейронов головного мозга. Ионы кальция, являясь функциональными антагонистами ионов магния, играют большую роль в возникновении цереброваскулярных осложнений (Одинак М. М. с соавт., 2001), в том числе возникающих при ААС.

Имеются сведения о том, что в дозах до 0,5 мл/кг массы тела этанол снижает аггрегацию тромбоцитов, тем самым влияя на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз.

Прогрессирование хронической интоксикации приводит к энцефалопатической стадии алкогольной болезни. Алкогольная энцефалопатия, дементность, мозжечковая дегенерация, печеночная энцефалопатия часто необратимы.

Важно отметить, что некоторые патохимические процессы, происходящие в тканях мозга, могут усугубляться при проведении инфузионной терапии лицам, страдающим хроническим алкоголизмом, и приводить к осложнениям, порой жизнеопасным. Это обстоятельство следует учитывать, особенно при современном распространении частной службы «обрыва запоев». Так, по данным Ленинградского областного бюро судебно-медицинской экспертизы, в стационарах Ленинградской области летальность при хроническом алкоголизме и его осложнениях составила 57 % от общего числа лиц, умерших от острых отравлений (Афанасьев В. В. с со авт., 2000).

Клинические признаки поражения нервной системы хорошо заметны: статическая атаксия (даже в трезвом виде), тремор рук, языка, гиперемия лица, повышение (или снижение) сухожильных рефлексов, полиневропатии.

Многие патологические явления, возникающие при хронической интоксикации у человека, можно моделировать на животных. В исследовании Т. Н. Саватеевой с соавторами (2002) развитие алкогольной энцефалопатии возникало в течение 23 дней затравки крыс 15 %-ным раствором этилового алкоголя. Клиническая картина этого состояния сопровождалась замедлением скорости обработки информации, нарушением условно-рефлекторной деятельности животных, которые были обусловлены первичной атрофией нервных клеток и расширением желудочков мозга, снижением электросубкортикограммы, особенно выраженным в лобных отделах головного мозга. Несмотря на кратковременность экспозиции алкоголем у животных возникали изменения биохимических показателей крови, свидетельствовавшие об оксидативном стрессе, вызванном систематическим приемом спиртного, и снижался уровень клеточного звена иммунной системы.

Хронический алкоголизм является второй, наиболее распространенной после диабета причиной, вызывающей поражение периферической нервной системы. Токсическая полинейропатия (моторная и сенсорная) первоначально проявляется в виде выпадения проприоцептивного чувства (парастезии по типу «перчаток», онемение конечностей, чувство дискомфорта в мышцах), затем возникают боли в мышцах, слабость мышц и их атрофия, особенно заметная в нижних конечностях. Болевой синдром может быть настолько выраженным, что не купируется нестероидными противовоспалительными средствами. В его основе лежит аксональная дегенерация нервных проводников, обусловленная действием алкоголя и его метаболитов.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Хроническое употребление этанола находится в прямой зависимости с развитием артериальной гипертензии, нарушениями ритма сердца, ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией. Гипертензия является наиболее ранним проявлением частого употребления спиртного. Систематический, каждодневный прием алкогольных напитков даже в небольших количествах (18 мл этанола/сутки) вызывает стойкое повышение АДсист. и АДдиаст. Гипертензия достаточно ригидна к действию антигипертензивных средств, но она обратима, и после прекращения алкоголизации артериальное давление имеет тенденцию к снижению.

Метаболиты этанола и вещества, высвобождающиеся при его действии, оказывают прямой констрикторный эффект на коронарные артерии и тонус сосудов в целом. Вазоспазм обусловлен катехоламинемией, увеличением в плазме крови концентрации аутокоидов-вазоконстрикторов, среди которых в последние годы особое внимание отводят эндотелину-1 и гомоцистеину. Концентрация эндотелина-1 повышается в плазме крови почти вдвое, достигая максимума через 5 ч после приема спиртного (Kaku et al., 1999), и удерживается в ней длительное время. Умеренная алкоголизация сопровождается увеличением уровня гомоцистеина, образующегося в том числе при биотрансформации катехоламинов.

Гомоцистеин является лигандом-агонистом НМДА-рецепторов и нейротропным путем вызывает кардиоцитотоксический эффект (Bleich. et al., 2000).

Вместе с тем французские авторы на основании данных эпидемиологических исследований отмечают, что прием этанола в умеренных количествах (не более 35–40 г/сутки, в виде вина) снижает частоту ишемии миокарда – так называемый «французский парадокс» (Renaud et al., 1988; Hendriks et al., 2001). Однако даже через месяц после умеренного, но постоянного употребления этанола в миокардиоцитах выявляются отчетливо различимые ультраструктурные изменения в виде деградации митохондрий, липидных включений в цитоплазме и внутриклеточного отека миокардиоцитов (Anon, 1979).

Метаболиты этанола также оказывают прямое токсическое действие на мышцу сердца. Считается, что при систематическом приеме спиртного в дозе более 80 г/сутки на протяжении 10 лет в миокарде возникают необратимые изменения, которые лежат в основе миокардиопатии. Прогредиентно снижается сердечный выброс, развивается хроническая недостаточность сердца (Preedy, 1994). Примерно в эти же сроки может формироваться алкогольная дилатационная (так называемая конгестивная) кардиомиопатия. Ее патогенез изучен недостаточно. Известно только, что в миокардиоцитах образуются алкогольные эфиры жирных кислот вследствие неокислительного пути биотрансформации этанола. Эти вещества откладываются в митохондриях миокардиоцитов и вызывают их разрушение.

Между наличием в миокарде алкогольных эфиров жирных кислот и образованием дилатационной кардиомиопатии выявлена прямая причинно-следственная связь (Beckemeir et al., 1998). Кардиомиопатия проявляется увеличением границ сердца, дилатацией его камер и прогрессирующей некоррегируемой сердечной недостаточностью. Сформированным морфологическим субстратом кардиомиопатии является фиброз миокардиоцитов и их инфильтрация гликопротеином.

Нарушения ритма сердца являются характерными для хронического алкоголизма. Чаще всего они проявляются мерцательной аритмией (у 10 из 14) (Гришкин Ю. Н., 1995; Greenspon, 1983). Известно, что синдром внезапной смерти намного чаще возникает у лиц, принимающих в день более шести условно стандартизованных доз этанола[2], по сравнению с теми, кто пьет меньше (Warramethee, 1992).

При ААС аритмии – наиболее частая причина острой сердечно-сосудистой недостаточности и смерти. Нарушение ритма сердца связывают с синдромом удлиненного Q-T, который провоцирует фибрилляцию желудочков. В свою очередь увеличение интервала Q-T обусловлено длительной алкоголизацией, в ходе которой «скрещиваются» три неблагоприятных явления, каждое из которых способно самостоятельно вызывать нарушения ритма сердца: гипомагниемия, гипокалиемия, адреналинемия и норадреналинемия. Последняя особенно выражена при ААС в интервале 7—24 ч (Carlsson, 1967). В связи с этим необходимо заметить, что фармакотерапия ААС психотропными препаратами может изменять не только тонус вегетативной нервной системы, но и электролитный баланс организма и приводить к нарушениям ритма сердца, даже если психотропные препараты назначают в терапевтических дозах (ЕД50). Замечено, что при хронической алкоголизации возникает так называемая автономная миокардиальная нейропатия (Weise, 1986) с чередованием преобладания адрен– и холинергических влияний, в результате которых может колебаться величина интервала Q-T. Размах этих колебаний становится еще большим при ААС. По данным Otero-Anton (1997), у половины больных ААС регистрируют синдром удлиненного Q-T при поступлении в стационар. Это обстоятельство делает опасным проведение лечения ААС на дому.

Д. М. Табеева с соавторами (1997) установила фазность чередований холин– и адренергических влияний при ААС. Авторы выделили 4 следующих друг за другом периода: выраженная симпатикотония (1—5-й дни ААС), менее выраженная симпатикотония (6—10-й дни), максимальная парасимпатикотония (11—30-й дни) и нормализация автономных проявлений с преобладанием холинергических воздействий (30-й день и далее). Изменение концентраций гистамина, серотонина, ацетилхолина, адреналина и норадреналина при хронической интоксикации этанолом и отмене этанола были продемонстрированы Т. Г. Наимовой (1979) в эксперименте на животных.

Действие на систему дыхания

У большинства больных хроническим алкоголизмом имеется поражение легких. Оно обусловлено патогенетически и тесно связано с нарушением функций печени, снижением иммунитета и непосредственным повреждением ткани легких. Большое значение имеет постоянная элиминация алкоголя легкими. Вследствие прямого раздражающего действия алкоголя и его метаболитов, оказываемого при их выведении из организма, возникает хроническое воспаление участков бронхов, гиперплазия эпителия и усиление нейтрофильной инфильтрации альвеол. Из-за недостаточности функций печени в плазме крови появляются избыточные концентрации биологически активных веществ, которые в нормальных условиях разрушаются печенью. С током крови они попадают в альвеолы и воздействуют на их структурные элементы.

Избыток гистамина увеличивает проницаемость легочных капилляров, блокада катаболизма лейкотриенов в печени приводит к увеличению их содержания в плазме крови и развитию воспалительных реакций в интерстиции легких. Лейкотриены Е-4, В-4 и ациллейкотриен способны длительное время циркулировать в крови и осаждаться в легких, как в фильтре. С увеличением их концентрации в плазме крови и в моче связывают этанол-индуцированную реакцию эндогенной интоксикации. Так, базальная экскреция лейкотриена Е-4 в моче обычно составляет 0,5 нмоль/л, в то время как при хроническом приеме этанола она увеличивается до 1,5 нмоль/л и сохраняется в течение 3–5 ч, после того как концентрация этанола снижается до нуля (Uemura et al., 2000).

В пульмоноцитах снижаются запасы глютатиона, возникает сдвиг в сторону его окисленной формы. Параллельно увеличивается продукция коллагена матриксом альвеоцитов, что закладывает основу для фибротических и обструктивных процессов в них. У пациентов увеличивается процент неработающих альвеол, растет венозное шунтирование крови, понижается SpO2, возникает артериальная гипоксемия. В результате этого страдают газообменные функции легких, развивается застой крови в них, появляется склонность к бронхоспазму и к воспалительным и деструктивным заболеваниям респираторной системы в целом.

Острый респираторный дистресс синдром (ОРДС) при хроническом алкоголизме развивается у 29 % госпитализированных больных с осложненным течением ААС, причем летальность при таком состоянии составила 51 % по сравнению с 14 % среди других групп больных (Назаренко В., 2000).

Острые пневмонии, осложненные инфекционно-токсическим шоком, респираторным дистресс синдромом (Moss, 2000) и отеком легких являются центральным звеном танатогенеза критических состояний, возникающих при ААС.

Действие на систему крови

Следует выделить четыре категории процессов, которые происходят в клетках и плазме крови: влияние на цитокиновые системы, гемопоэз, свертывающие свойства крови и токсификацию плазмы крови.

Изменение цитокиновой регуляции. Цитокины высвобождаются клетками крови и присутствуют по всех органах и тканях. По сравнению с гормонами цитокины контролируют большее количество клеток-мишеней. Цитокины весьма разнообразны: интерлейкины, лимфокины, монокины, хемокины, интерфероны и т. д. Они создают своеобразную регуляторную «сеть» и «перекрывают» действие друг друга. Некоторые цитокины являются антагонистами. Ко многим из них существуют антицитокины. Рецепторы цитокинов локализованы на внешней стороне клеточных мембран и являются специфическими для многих представителей группы. Изменение структуры липидного бислоя нарушает трансформацию цитокинового сигнала за счет снижения аффинности рецепторов к цитокинам, а также из-за нарушения нормального передвижения в бислое их транспортных белков-переносчиков.

Таким образом, хроническая интоксикация этанолом вызывает дисбаланс цитокинового каскада. При этом возникает увеличение удельного веса интерлейкиновой группы цитокинов, особенно в период абстиненции (Gonzalez – Quitela, 1999). Среди последних выделяются «провоспалительные» интерлейкины (IL-1b; IL-6; IL-8; IL-10; IL-12 и др.), увеличение концентрации которых в плазме крови сопровождается ростом IgE, гепатоцитотоксическим и панкреатоцитотоксическим действием, угнетением факторов роста и т. д. При детоксикации концентрация некоторых цитокинов снижается, что создает особую предрасположенность к возникновению инфекционных осложнений в этот период (Maes, 1998). Действительно, на следующие сутки после проведения инфузионной терапии температура тела у некоторых больных (алкоголиков, без заболеваний печени) увеличивается и, в первую очередь, появляются признаки респираторных расстройств. Это явление также может быть связано с тем, что интерлейкины (IL-1) способны активировать цитотоксические Т-клетки. Последние узнают и связывают инфицированные вирусами клетки организма и таким образом оказывают цитотоксическое действие при сопутствующих алкоголизму вирусных заболеваниях (например, гепатоцитотоксическое действие интерлейкинов при гепатитах), так как известно, что вирусные поражения печени обнаруживаются у четверти алкоголиков.

Изменение гемопоэза. Хронической алкоголизации практически всегда сопутствует анемия, эритроциты уменьшаются в размерах, деформируются, приобретают атипичное строение (акантоциты, стоматоциты). Выявленная путем сканирующей электронной микроскопии степень их деформации может указывать на глубину поражения печени (Takashimizu et al., 2000). Такие клетки неполноценны, плохо выполняют свою роль в переносе кислорода и обмене его в тканях, нарушают микроциркуляцию в них. Угнетается образование лимфоцитов, возникает лимфопения, происходит снижение резистентности организма к инфекции. В той или иной степени этанол действует на факторы роста всех ростков кровотворения, деятельность которых во многом регулируется цитокинами.

Изменение свертывающих свойств крови. Сам этанол оказывает дозозависимый эффект на свертывающие свойства крови. Его прием в малых дозах, до 0,5 мг/кг массы тела/сутки («рюмка» водки), сопровождается ингибированием агрегации тромбоцитов. Это действие связано со снижением уровня арахидоновой кислоты и редукцией синтеза тромбоксанов.

Нарушения в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза («агрегация/дезагрегация») возникают у алкоголиков в 8 раз чаще, по сравнению со здоровыми лицами (Micromedex, Inc., 2000), так как постоянный прием спиртного вызывает изменение фосфолипидного состава биологических мембран и нарушение химических синтезов эйкозаноидов, для которых фосфолипиды являются предшественниками. При употреблении спиртного из расчета 1,5 г/кг массы тела/сутки отмечена повышенная концентрация тромбоксана В(2) в крови и моче больных, сопровождающаяся отчетливым повышением агрегации тромбоцитов и увеличением вязкости крови в ближайшее время после запоя.

Следует отметить, что маркером сформированной зависимости от этанола может служить увеличение тромбоцитарной аденилатциклазы. Специфичность и чувствительность метода составляют 79 и 75 % (Menninger et al., 2000).

Изменение токсификации плазмы крови. Токсификация плазмы крови и эритроцитов, измеренная путем оценки уровня МСиНММ – молекулы средней и низкой молекулярной массы (более 5000 дальтон), является прямо пропорциональной степени клинических расстройств, наблюдаемых при ААС, причем ААС II и III степеней тяжести, по уровню эндотоксемии сопоставим с такими тяжелыми состояниями, как травма и панкреатит (Малахова М. Я., 1993). МСиНММ включают большое число аутокоидов, многие из которых способны высвобождать соединения, оказывающие повреждающее действие на клетки (например, интерлейкин 10), при этом эндотоксин-нейтрализующая способность плазмы крови снижается. Существует мнение, что увеличение токсификации плазмы крови находится в прямой связи с алкогольным поражением печени (Urbascek, 2001).

Действие на печень и обмен веществ

В гепатоцитах снижается интенсивность гликолиза и глюконеогенеза вследствие дефицита глюкозы и НАД. Из-за алиментарного недостатка страдает белковый обмен. По мере прогрессирования алкоголизации возникает дефицит важных активированных метаболитов (УДФ-глюкозы, ЦДФ-холина, S-аденозилметиони-на), осуществляющих биохимические взаимосвязи обмена веществ в клетках различных типов.

Это может приводить к нарушению реакций ацетилирования, фосфорилирования и, особенно, метилирования в гистоновых белках хроматина, непосредственно связанных с ДНК в ядрышках гепатоцитов. В результате снижается синтез белков, понижается способность клеток печени к регенерации, формируются фибротические изменения в гепатоцитах. Ядра клеток теряют способность поставлять в цитоплазму НАД+.

Дефицит некоторых метаболитов и белков мог бы быть покрыт алиментарным путем, однако при алкоголизме практически всегда имеет место нарушение питания либо оно является неправильным. Коррекцию недостатка определенных метаболитов, некоторые из которых можно условно назвать «пищевыми добавками»[3], следует проводить при лечении ААС и при поддерживающей терапии в постабстинентном периоде.

При хронической интоксикации этанолом возникает индукция цитохромов (ферментов системы МЭОС), нарабатывающих ацетоальдегид и свободно-радикальные субстанции, активирующие процессы перекисного окисления липидов. Их активность может повышаться от 4 до 10 раз (Leiber, 1997). Именно эти цитохромы «виновны» в формировании толерантности к этанолу и ко многим лекарственным препаратам, используемым для лечения алкоголизма и сопутствующих ему заболеваний (ожирения, диабета). За счет повышенной активности системы МЭОС происходит ускоренная деградация эндогенных антиоксидантов и других субстратов, образуются токсические метаболиты в результате биотрансформации лекарственных веществ.

В экстрацеллюлярном матриксе нарушается соотношение между составляющими его веществами: коллагеном, адгезивными белками и протеогликанами. Осевой молекулой для этих веществ является гиалуроновая кислота. За счет снижения ее биотрансформации увеличивается концентрация гиалуроновой кислоты в матриксе. Таким образом, создаются предпосылки для формирования септальных фибротических изменений. При этом на апикальных участках гепатоцитов увеличивается количество рецепторов к гиалуроновой кислоте (рецептор СD44), которые могут служить маркерами алкогольного поражения печени (Urashima, 2000).

Даже при умеренной экспозиции этанолом перечисленные явления могут сопровождаться неспецифическими морфологическими изменениями гепатоцитов в виде небольших четко очерченных жировых включений, свидетельствующих о начале их жировой дистрофии. Ультраструктурные изменения гепатоцитов в виде жировых включений наблюдались у здоровых добровольцев при приеме ими 270 г водки за вечер (Robbins S., 1984).

Нарушения митохондриального окисления жиров и изменение их внтуриклеточного перераспределения в гепатоцитах приводят к стеатозу последних. Количество включений растет, размеры печени увеличиваются. Гистологически подтвержденный стеатоз печени (с разрушением митохондрий, деградацией элементов цитоплазматического ретикулума, вакуолизацией гепатоцитов, аккумуляцией жировых включений в них) возникает через 10–12 дней после обильного употребления алкоголя, особенно если оно сопровождалось исключением из диеты углеводов (Rubin, 1967).

Дальнейшее употребление этанола вызывает характерные воспалительные изменения в гепатоцитах. В них образуются «мегамитохондрии», алкогольный гиалин, сателлитоз и фибротические изменения в синусоидах, т. е. морфологические признаки алкогольного гепатита. Его первоначальные клинические признаки неспецифичны. Больные предъявляют жалобы на чувство «тяжести» в правом подреберье, регистрируются субфибрилитет, лейкоцитоз, увеличение активности ферментов. Однако при этом поражение печени может быть существенным, и очередная интоксикация, даже легкой степени, может сопровождаться развитием ее недостаточности. У тучных алкоголиков морфологические признаки поражения печени появляются в 2–3 раза быстрее, чем у лиц пониженного питания. Тучность – предиктор поражения печени при хроническом алкоголизме (Bunout, 1999).

Следует отметить, что алкогольный гиалин (или тельца Мэллори) обнаруживают при болезни Вильсона – Коновалова, первичном билиарном циррозе печени, фокальной узелковой гиперплазии, гепатоцеллюлярной аденокарциноме, т. е. при всех вариантах нарушений цитоархитектоники гепатоцитов, сопровождающихся их дегенерацией. Важно помнить, что при алкогольном гепатите тельца Мэллори могут резорбироваться после прекращения приема этанола. В среднем этот период занимает 6—12 недель (Mitros, 1999). Поэтому изменение размеров митохондрий при гистологическом исследовании печени может свидетельствовать об обильном употребления этанола на протяжении последнего месяца до момента морфологического исследования биоптатов печени (Mitros, 1999).

Длительная экспозиция этанолом приводит к циррозу печени. «Алкогольный цирроз» первоначально сопровождается перивенулярным, а позднее – перцеллюлярным прогрессирующим фиброзом, причем у женщин он развивается быстрее и от меньших количеств спиртного, по сравнению с мужчинами (Leiber, 1991).

В целом считают, что жировая дистрофия печени является наиболее частой и типичной формой ее поражения при алкоголизме, она развивается у 90 % лиц, систематически употребляющих спиртное (Mitros, 1999). Далее следует алкогольный гепатит, который регистрируется у 10–35 % лиц с зависимостью к этанолу (Цинзерлинг В.В., 1998) и алкогольный цирроз печени, который регистрируется в 10 % наблюдений (Mitros, 1999).

Специфическим маркером алкогольного гепатита может служить полипептидный специфический антиген (TPS), используемый для диагностики опухолевого роста.

Существует корреляция между увеличением концентрации этого полипептида в ткани печени и дегенерацией телец Мэллори. При алкогольном гепатите концентрация TPS увеличивается до 1486 Ед/л (от 176 до 5023 Ед/л; n = 77), при стеатозе она составляет 106 Ед/л (от 41 до 221 Ед/л; n = 77), нормальные значения показателя у здоровых людей составляют 79 Ед/л, с колебаниями от 19 до 235 Ед/л (Gonzalez – Quintera et al., 2000).

У 25 % алкоголиков с поражением печени выявляют антитела к гепатиту С (Leiber, 2000).

У больных с наследственным (аутосомно-доминантным) дефектом активности ферментов, участвующих в синтезе гема, может возникать острая (печеночная) порфирия, спровоцированная хроническим приемом алкоголя. Это потенциально опасное заболевание, которое часто не диагностируется, поскольку порфирия имеет черты сходства с клинической картиной ААС, осложненной периферической мотосенсорной полиневропатией или энцефалопатией. Факторами риска в возникновении острой порфирии считают низкоуглеводную диету, естественные гормональные перестройки организма, прием для купирования ААС лекарственных веществ, таких как барбитураты, антидепрессанты, диуретики, антигистаминные средства и другие препараты. Накопление предшественников гема (d-аминолевулиновой кислоты) и порфобилиногена способно вызывать аксональную дегенерацию, блокировать АТФазные ферменты в мембранах нейронов и выполнять роль медиатора в ГАМКергических системах ЦНС в условиях его дефицита. Совокупность таких эффектов может приводить к энцефалопатии (центральное действие) и полиневропатии (периферическое действие), а также судорожным синдромам и делириозным расстройствам, что существенно осложняет дифференциальную диагностику и лечение ААС. В связи с этим следует подчеркнуть, что спирт этиловый в дозозависимом порядке активирует каспазу-3 и сфигномиелиназу гепатоцитов, сигнальные функции которых обусловливают пусковые реакции апоптоза во многих типах клеток (Liu, 2000) и тем самым может приводить к угасанию не только функций гепатоцитов, но и клеток других органов.

Голод, неправильное питание, авитаминозы В, С, Е, а также диеты с целью снижения массы тела вызывают редукцию запасов гликогеновых депо и естественных антиоксидантов в печени. Эти состояния делают печень чрезвычайно чувствительной даже к небольшим количествам спиртного. Заметим, что в экспериментальной практике при изучении острого и хронического действия этанола исследователи предъявляют очень жесткие требования к отбору и содержанию животных (диета, световой день, толерантность и т. д.), иначе результаты эксперимента подвергаются сомнению.

Действие на орган зрения