О детях

Кистозный фиброз

Рецессивное нарушение, имеющее место приблизительно у одного из 2500 американцев, потомков белых европейцев; в иных случаях наблюдается реже. Среди белых американцев (США) каждый год рождается около 1500 новых детей-носителей. Мутировавший ген в 7-й хромосоме не может функционировать должным образом и разрушает несколько метаболических путей, ведущих к регуляции внешней секреции поджелудочной железы. Организм наполняется излишней слизью, в том числе — легкие и пищеварительный тракт; изменяется процесс потоотделения, так что в жаркую погоду истощаются запасы соли человека. Распространена смертность в ранней взрослости. Люди, страдающие кистозным фиброзом, должны подвергаться обширной физической терапии, чтобы освобождаться от слизи несколько раз в день, — утомительный и требующий времени процесс. Кроме того, большинство мужчин и женщин с кистозным фиброзом являются бесплодными.

Фенилкетонурия (ФКУ)

Рецессивная аномалия, имеющая место приблизительно у одного из 10 тысяч человек. Дефект гена в 12-й хромосоме не позволяет синтезировать энзим фенилалин гидрокси-лазы, ответственный за преобразование особо важного белка фенилалина в другой белок — тирозин. В отсутствие необходимого фермента фенилалин перерабатывается в фе-нилпировиноградную кислоту, которая приводит к повреждению и гибели клеток мозга. После рождения ребенка, когда энзимы матери больше не могут преобразовывать фенилалин для ребенка, эта аминокислота накапливается и мешает другим важным аминокислотам проникать в клетки. Разрушение клеток становится причиной ряда серьезных неврологических симптомов: повышенная раздражимость, неконтролируемые движения (непроизвольные подергивания мышц), гиперактивность, судорожные припадки и умственная отсталость. Сейчас в США у всех новорожденных в обязательном порядке берут анализ крови на ФКУ. Поскольку фенилалин присутствует во многих видах пищи, младенцы с ФКУ немедленно переводятся на синтетическую замену протеина, содержащую очень маленькие, но необходимые количества фенилалина. Люди с фенилкетоно-урией, проходящие такое лечение, имеют нормальные возможности для будущей жизни, могут иметь детей. Однако способные к деторождению женщины, страдающие ФКУ, подвергаются высокому риску выкидыша или нарушений родов, поскольку плод развивается в ненормальной внутриутробной среде.

Хорея Гентингтона

Доминантное нарушение, встречающееся приблизительно у одного из 10 тысяч человек. Хорея Гентингтона разносится доминантным геном в 4-й хромосоме,и поэтому может наследоваться только от одного родителя. Синтезируемый ею неверный протеин, обнаруженный в многочисленных клетках, в том числе и в нейронах головного мозга, называется гентингтон. В них он приводит к выборочной дегенерации нейронов, что, в свою очередь, вызывает деменцию, случайные дергающиеся движения, а также кособокую накрененную походку — симптомы, прогрессивно ухудшающиеся до тех пор, пока человек не становится немым, неподвижным и постепенно не умирает. Разрушение может длиться даже в течение 30 лет, хотя многие страдающие этой болезнью люди умирают гораздо быстрее от таких осложнений, как пневмония и паралич сердца (сердечная недостаточность). Это нарушение очень коварно, так как его симптомы могут не проявляться до достижения человеком 35-летнего возраста. Так, люди, постепенно растящие в себе болезнь, могут передать ее ген по наследству своим детям задолго до того, как они осознают, что являются ее носителями.

Синдром Прадера Вилли (см. текст)

Рецессивное нарушение, имеющее место приблизительно у одного из 10-15 тысяч человек. Оно детерминируется набором мутировавших генов в 15-й хромосоме, но только в том случае, если они унаследованы от матери; не вырабатываются несколько протеинов, воздействующих на функционирование гипоталамуса.

Серповидноклеточный признак и серповидноклеточная анемия

Носителями гена серповидноклеточной анемии являются приблизительно один из 12 темнокожих американцев (США); серповидноклеточная анемия наблюдается приблизительно у одного из 500. Кроме того, высокую степень этой болезни можно наблюдать у других групп людей, предки которых проживали в низких влажных регионах, где можно заболеть малярией. Дефект гена в 11-й хромосоме производит мутацию бетагло-бина, одного из компонентов гемоглобина — протеина, осуществляющего транспорт кислорода в красных кровяных клетках. В результате кровяные клетки становятся ломкими и клейкими; разрушение клеток приводит к катастрофическому уменьшению их количества и к анемии, а разрушенные клетки осложняют проходимость кровеносных сосудов. Лечение обычно принимает форму переливаний крови или пересадки костного мозга.

Болезнь Тея-Сакса (БТС)

Рецессивная аномалия, имеющая место приблизительно у одного из 5 тысяч евреев ашкенази и их потомков; в других случаях крайне редка. Косвенные данные свидетельствуют о наличии ранее адаптации гетерозиготных носителей к противостоянию туберкулезу. Дефект гена в 15-й хромосоме препятствует выработке энзима гексозаминидазы А, необходимого для расщепления жировых веществ сфинголипидов в нейронах головного мозга; когда концентрация сфинголипидов в клетках становится критической, эти клетки гибнут. В крайней форме БТС после рождения ребенок выглядит совершенно нормальным, но в течение нескольких последующих месяцев начинает демонстрировать признаки физической слабости и раздражительности. К возрасту 3-5 лет обычно наступает смерть от дегенерации головного мозга или от таких осложнений, как пневмония.

ХРОМОСОМНЫЕ Синдром Дауна (см. текст)

Имеет место у одного из 1000 новорожденных. Риск повышается с увеличением возраста матери: беременности женщин старше 35 лет (5-8% всех беременностей) ответственны за 20% всех случаев рождения с синдромом Дауна.

Главные источники: ОМШ, 2000; Pasternak, 1999.

Наиболее распространенной аутосомной аномалией является синдром Дауна, второе ведущее врожденное заболевание, связанное с умственной отсталостью. Наиболее частый его тип — трисомия-21, при которой к 21-й хромосомной паре прикрепляется лишняя хромосома. На каждых 800 младенцев, родившихся у матерей в возрасте до 35 лет, приходится один ребенок с синдромом Дауна, и по мере увеличения возраста матери эта частота неуклонно повышается (см. главу 4). Индивиды с синдромом Дауна обычно имеют такие отличительные физические черты, как округлое лицо и косые глаза без ресниц (это явилось причиной для бывшего в ходу ранее уничижительного определения «монголоидный идиот»). Кроме того, у таких людей наблюдаются сердечная недостаточность, проблемы со слухом и дыханием.

Тем не менее индивиды, страдающие синдромом Дауна, значительно отличаются по степени умственной отсталости, связанной с этим нарушением. Например, мнение о том, что ни один человек с синдромом Дауна не может являться функционирующим членом общества, является надуманным и ошибочным. Но предположение, что дети с синдромом Дауна счастливы и беспечны, а взрослые — упрямы и не склонны к сотрудничеству, также не имеют под собой основания. Исторически исследователи часто рисовали беспощадную картину ожидаемого жизненного пути и уровня функционирования взрослых людей, страдающих синдромом Дауна. Однако эти заключения базировались главным образом на исследованиях тех взрослых, данными о здоровье, образовании которых посчитали возможным пренебречь, или тех, кто провел много лет в государственных лечебных заведениях. Сегодня специальное образование может внести значительные изменения в жизнь людей, страдающих синдромом Дауна. Некоторые молодые люди могут многого достичь в работе и в независимой жизни (Freeman, Hodapp, 2000; Nadel, Rosenthal, 1995; Selikowitz, 1997). Данные утверждения верны, конечно, и для людей, страдающих другими формами легкой и средней умственной отсталости.

Синдром Прадера Вилли (PWS) и синдром Энджелмэна (AS) — это нарушения, иллюстрирующие некоторые из сложностей генетических механизмов. Феномен зависимости проявления гена и фенотипа от того, ген или гены какого родителя были унаследованы, обозначается термином генетический импринтинг (см., например, OMIM, 2000; Prows, Hopkin, 1999). Ответственными за эти синдромы являются одни и те же гены, но проявляются они совершенно по-разному. В синдроме Прадера Вилли поведение младенца производит впечатление нормального, хотя, возможно, слишком заторможенного для первого года жизни, но затем начинается непрекращающийся процесс поиска пищи и переедание. Ребенок (или, позже, взрослый) с данным нарушением питается практически постоянно, когда только будет появляться такая возможность, вплоть до ожирения.

Кроме того, для них типичны задержки развития и легкая степень умственной отсталости. Поведение младенца, пораженного синдромом Энджелмэна, также может казаться совершенно нормальным в течение первого года жизни, но затем ребенок начинает демонстрировать частые и неадекватные вспышки смеха, неконтролируемые движения, серьезную психическую отсталость.

Если проявляются гены матери, результатом является синдром Прадера Вилли; если проявляются гены отца, результатом является синдром Энджелмэна. В одном случае это может произойти просто из-за того, что гены одного из родителей являются дефектными и позволяют остальным генам определять фенотип. Другой путь приобретения этих нарушений — партеногенетическая дисомия (см., например, Cummings, 2000,). Или вследствие ошибок, происшедших в ходе мейоза, предшествующего зачатию, или вследствие ошибок в процессе последующего митоза ребенок получает обе хромосомы, содержащие дефектные гены только от одного родителя. Таким образом, даже если родитель, хромосомы которого были унаследованы, является гетерозиготным по дефектным генам, эти хромосомы могут проявляться и у ребенка.

Генетическое консультирование

Большинство рецессивных генов не проявляются. Следовательно, большинство из нас никогда не узнают о том, носителями каких видов дефектов генов мы являемся. Однако все мы, вероятно, несем в себе от 5 до 8 чреватых потенциальным летальным исходом генов помимо многих генов, являющихся менее вредоносными.

Ценную информацию о вашем генотипе, о генотипе вашего потенциального партнера вы можете получить при помощи генетического консультирования. Это широкодоступный источник информации (хотя, обычно, и не очень дешевый), помогающий потенциальным родителям оценить степень генетических факторов риска, связанных с рождением ребенка, и принять сознательное решение по этому вопросу. Генетическое консультирование включает анализ медицинских карт родителей и семейных историй для конструирования генетической «родословной», анализ крови матери и, возможно, отца и пренатальный анализ развивающегося ребенка. Данные о родителях и пренатальный анализ помогают выявить многие хромосомные или генетические аномалии, в том числе все нарушения, приведенные выше и более нескольких сотен других расстройств.

В случае обнаружения при генетическом консультировании наличия у родителей наследственного генетического нарушения консультант оценивает риск его проявления у будущего ребенка и предлагает возможные альтернативы, если пара полагает, что риск слишком велик. Среди таких альтернатив — усыновление, либо искусственное оплодотворение, с использованием донорской яйцеклетки или сперматозоидов. Кроме того, генетические консультанты обладают подготовкой в области поддерживающих и психотерапевтических техник для оказания потенциальным родителям необходимой помощи. Генетическое консультирование развивается и превращается в высокоспециализированную дисциплину (см., например, Peters, Djurdjinovic & Baker, 1999). В частности, генетические консультанты уделяют все больше внимания образовательному уровню и различным установкам, культуральным многообразным предпосылкам своих клиентов — факторам, влияющим как на потенциальные решения, принимаемые родителями, так и на способы их совладания с любыми получаемыми плохими новостями (Cohen, Fine & Pergament, 1998; Greb, 1998).

Далее обобщаются характеристики индивидов, которым рекомендуется прохождение генетического консультирования.

Показания к генетическому консультированию

Семейная история

• Смерти новорожденных

• Дети с множественными пороками развития или с нарушениями метаболизма

• Дети с задержками психического или интеллектуального развития, неразвитые дети

• Дети с такими врожденными аномалиями, как волчья пасть, дефекты нервного канала, косолапость, врожденный порок сердца

• Дети с необычным внешним видом, особенно сопровождающимся недоразвитием или недостаточным психомоторным развитием

• Любое «семейное» заболевание. Особенно — потеря слуха, слепота, нервно-дегенеративные расстройства, низкоросл ость, порок сердца, иммунодефицит, а также аномалии волос, кожи или костей

Характеристики родителей

• Известные генетические или хромосомные нарушения

• Аменорея, аспермия (дефект спермы), бесплодие или ненормальное сексуальное развитие

• Выкидыш или мертворожденный в ходе предыдущей беременности

• Мать старше 35 лет, отец старше 55 лет

• Отец и мать находятся в кровных родственных отношениях друг с другом

• Этническая принадлежность предполагает повышенный риск некоторого специфического заболевания

• Мать перенесла некоторые болезни, подвергалась воздействиям токсических веществ, радиации, не прописанных врачом био- и психоактивных препаратов, других потенциально вредоносных агентов перед началом беременности или в ходе неё

• Раковые заболевания в семье

Источник: адаптировано из Mountain States genetics network (MoSt GeNe), 2000.

Если пара уже зачала ребенка и существует потенциальный риск, может быть использован пренатальный анализ для определения, присутствуют ли у ребенка генетические, хромосомные или другие аномалии. Понимание техник пренаталь-ного анализа требует достаточно детального знания пренатального развития и поэтому обсуждается дальше в тексте.

Если обнаруживается пренатальное нарушение любого типа, главная функция генетического консультанта состоит в том, чтобы помочь будущим родителям принять решение, основанное на полной осведомленности. Совет консультанта и направление, которое принимает интервью, зависят от специфики идентифицированного нарушения. Например, генетическая оценка может показать, что оба родителя обладают рецессивным геном болезни Тея-Сакса, которая пока является неизлечимой и в раннем детстве заканчивается летальным исходом. Родители могут решить прервать беременность, узнав о боли и страдании, которые могут последовать как для ребенка, так и для них самих. Однако даже в таком очевидном случае всегда есть возможность, что некоторые обсуждавшиеся ранее вариации дефектного гена могут не вызвать проявления болезни Тея-Сакса, что очень усложняет принятие решения (см. Alper, 1996). До тех пор пока молекулярный анализ не определит, какие варианты мутаций аномального гена вызывают нарушение, а какие не ведут к их проявлению, решения о жизни и смерти, основанные на данных лишь отдельных генов, всегда будут случайными (основываться на вероятности).

Роль консультанта в работе с родителями ребенка, который, возможно, будет страдать серповидной клеточной анемией, еще более открытая и обычно связана с изучением различных вариантов. Решение родителей в этом случае будет еще более осложнено. Как отмечалось ранее, в своей худшей форме эта аномалия вызывает серьезные боли и, вероятно, раннюю смерть. Но многие страдающие данным нарушением могут вести сравнительно нормальную жизнь, пользуясь такими медицинскими процедурами, как переливание крови и пересадка костного мозга. Кроме того, серповидноклеточная анемия сегодня является целью исследований генной терапии (обсуждаемой ниже), что означает, что вскоре на горизонте могут появиться более щадящие и менее затратные методы ее лечения. Такие родители стоят перед действительно трудным выбором, как и многие другие родители, дети которых обладают генетическими аномалиями. Новаторские методы лечения таких заболеваний могут появиться в любой момент в связи с быстрым прогрессом в области молекулярной генетики.

Наконец, следует отметить, что многие родители, знающие, что их дети будут обладать неизлечимой врожденной аномалией, все равно выбирают продолжение беременности и соглашаются любить своего ребенка и заботиться о нем. Это наиболее вероятно тогда, когда у ребенка возможно нарушение физических способностей, но другие параметры окажутся нормальными и здоровыми. Это возможно и в случаях, когда с большой степенью вероятности прогнозируется проявление легкой умственной отсталости, но ребенок будет здоровым физически. Вот почему вы регулярно видите вокруг детей и взрослых, например, с синдромом Дауна.

Контрольные вопросы к теме

«Генетические и хромосомные нарушения»

• Врожденные аномалии всегда являются результатом дефектов генов или хромосом.

• Разрушенные метаболические пути - наиболее распространенная причина генетических аномалий.

• Аномалии, сцепленные с полом, более распространены у мужчин, потому что Y-хромрсома содержит больше генетической информации, чем Х-хромосома.

• Синдром Дауна - наиболее распространенная причина умственной отсталости.

• Парам, ребенок которых, находящийся в процессе пренатального развития, обладает неким известным генетическим или хромосомным заболеваниям, рекомендуется прерывание беременности.

Вопрос для размышления

Если бы вы имели генетическое нарушение, проявляющееся на более поздних этапах жизни и приводящее к преждевременной смерти, хотели бы вы знать о нем заранее? Почему?

Некоторые родители могли не догадываться о том, каким будет их ребенок, но другие, зная о том, что ждет их и их ребенка, несмотря ни на что, выбрали для него жизнь.

Новые направления генетических исследований и методов лечения

Сегодня быстро продвигаются вперед как технология генетических исследований, так и наше понимание генетических детерминант. Помимо идентификации, составления каталога и генетической карты многих генных аномалий, и конечно, проникновения внутрь генома человека генетическая технология продолжает усовершенствоваться и расширяться, включая в свою сферу лечение генетических нарушений.

Базисом большинства из этих продвижений в рамках возникающей дисциплины, называющейся биоинформатикой, которая представляет собой соединение биологии и компьютерной науки, является технология рекомбинации ДНК. Техники рекомбинации ДНК появились в 80-е годы XX века и совершили революцию в изучении молекулярной генетики. Под этим термином скрывается целый ряд высокотехнологичных процедур, в ходе которых ДНК извлекается из ядра клетки и сначала расщепляется (рассекается) на сегменты избранными энзимами. Сейчас у исследователей есть несколько таких энзимов (вытяжек из бактерий), расщепляющих ДНК на особые части и сохраняющих при этом ее целостность. Затем полученные фрагменты присоединяются к одному из ряда самореплицирующихся элементов, которые исследователи также получают из таких организмов, как бактерии. Они комбинируются с ДНК, формируя, по сути, функциональные генетические клоны, способные производить протеины. Затем они помещаются в особые бактериальные клетки, предназначенные для поддержания жизни и выращивания в них получившейся искусственной культуры.

Дальнейшие шаги зависят от цели исследования. Клонированную ДНК можно изучать для выяснения того, какой протеин она производит (нормальный или мутирующий), что полезно для определения основы генетических аномалий. Другой путь — клонированную ДНК помечают дополнительной ДНК-«зондом» и объединяют с интактной хромосомой для выяснения, в каком ее участке она задержится, что позволяет составить карту местонахождения генов в хромосомах (за одну попытку на «карту» наносится местоположение — локус одного гена). Кроме того, клонированную ДНК комбинируют со специально созданной синтетической ДНК для изучения специфических последовательностей нуклеотидов, что постепенно открывает дорогу для идентификации нуклеотидных комбинаций, вызывающих мутацию протеинов. Также клонированные гены используются в генной терапии и при клонировании целых организмов.

Генная терапия

Исследователи предлагают и пробуют применять многочисленные подходы для выработки средств лечения генетических нарушений. Теоретически, генная терапия может реализовываться в любой точке, начиная с изменения молекулярной структуры ДНК и заканчивая изменением процесса протеинового синтеза. В этом разделе рассматриваются некоторые более активные области исследования.

** ** ***

ГЛАВА 2Пренатальное развитие и рождение ребенкаПредварительный обзорЗнаете ли вы?

• Что такое терминальный период, эмбриональный период, фетальный период и какое развитие происходит в каждом из них?

• Что приводит к рождению близнецов?

• Сколько зачатий не приводят к рождению ребенка и почему?

• Какие тенденции развития начинаются в течение пренатального периода и продолжаются в детстве?

• Что такое тератогены и когда они с наибольшей вероятностью могут причинить вред?

• Каковы потенциальные последствия заболеваний, перенесенных матерью во время беременности?

• Каковы потенциальные последствия употребления матерью в ходе беременности алкоголя и других психоактивных препаратов?

• Как происходят роды?

• Каковы различия между традиционными и естественными или подготовленными родами и каковы сильные стороны и недостатки каждых из них?

• Когда требуется кесарево сечение?

• Что вызывает преждевременные роды и какие характеристики демонстрируют недоношенные младенцы?

• Какие внутренние процессы и паттерны поведения связаны с выживанием новорожденного младенца?

• Как должны готовиться родители к отцовству и материнству и как зарождается привязанность?

Это главные темы главы.

Когда произошло зачатие человеческой жизни, будущие отец и мать уже через неделю могут узнать об этом. Как правило, позитивный результат теста на беременность вызывает широкое разнообразие реакций, которые в значительной степени зависят от обстоятельств. Для тех, кто готов стать родителем, новость о том, что зачатие произошло, может быть изумительным моментом: «У нас будет ребенок!» Для тех, кто не готов к этому, данная новость может означать появление смешанных или абсолютно негативных чувств.

В США около 50% всех беременностей являются незапланированными. Несмотря на то что в 90-е годы XX века это процентное соотношение для подростков достигло своей рекордно низкой точки, оно все равно еще выше — около 66% (Ventura, Joyce, Curtin, Mathews & Park, 2000). В таких обстоятельствах весть о беременности часто воспринимается не с радостью, а с дрожью и ужасом. Более того, даже у пар, живущих вместе, первая беременность зачастую происходит в неудобное время, прерывая работу, карьеру, учебу, приятное времяпрепровождение и вызывая стесненность в материальных средствах. Появление второго, третьего ребенка иногда тщательно планируется, но даже сегодня, когда существуют средства для избежания нежелательной беременности, это не всегда бывает так. Даже когда пары запланировали и ожидали это событие, реальность ожидания прибавления семейства может оказаться несколько ошеломляющей. Помимо покупок и развлечений, характеризующих большую часть следующих девяти месяцев, глядящие вперед родители начинают мучиться над решением множества вопросов, особенно если они ждут своего первого ребенка. «Жизнь перестанет быть такой, как раньше...» «Каким родителем я буду?» «У нас будет мальчик или девочка?» «Следует ли нам узнать это, или просто подождать родов?» «Это действительно случилось: у нас есть ребенок! Представь...» «На кого он будет похож?» «Смогу ли я закончить учебу и быть родителем одновременно?» «Как мы будем распределять деньги?» «Какое имя выбрать для ребенка?»

Месяцы, предшествующие рождению ребенка, также могут быть полными напряжения. Особенно склонны к беспокойству родители, ждущие первенца. Мать может представлять, что ее крошка будет славным, привлекательным, милым, и однажды ее мечты осуществятся. Но она может представить и физически ненормального ребенка, ослабленного или ужасного или такого, который однажды принесет сильнейшие огорчения и вред всей семье (Bruschweiler-Stern, 1997). Отцы подвержены подобной игре воображения. В ожидании будущего родители могут подвергаться наплыву мыслей о том, не будет ли их ребенок испытанием божьим, беспокоиться, что он будет болезненным или плохим человеком. Возможно, это и хорошо, что они обычно не обладают полным знанием того, что им уготовано, когда у них появляется ребенок, требующий от них полной отдачи сил, внимания и заботы.