О детях

Деление и воспроизводство клеток

Когда клетка готова к делению и воспроизводству, лестница ДНК разворачивается и отделяются две длинные цепи. Далее каждая цепь притягивает из клетки новый биохимический материал для синтеза новой комплементарной цепи и, в конечном итоге, новых клеток.

Рис. 1.5. Кариограммы человека. Слева расположена кариограмма мужчины; одна из хромосом 23-й пары гораздо меньше другой (XY). Справа изображена кариограмма женщины; хромосомы 3-й пары обладают одинаковым размером (XX)

При нормальном процессе митоза каждая клетка разделяется и в точности дублирует себя. После того как ДНК реплицировала себя, хромосомные пары разделяются и воспроизводят прежний хромосомный порядок исходной клетки. Так формируются две новые клетки, каждая из которых содержит 46 хромосом, объединенных в 23 пары так же, как в родительской клетке, что показано с левой стороны рис. 1.6.

Кроме того, на рис. 1.6 изображен процесс мейоза, в ходе которого формируются репродуктивные клетки (сперматозоид и яйцеклетка). Его результатом является образование гаметы, клетки, содержащей только 23 хромосомы (а не 46, составляющих 23 пары). У мужчин мейоз происходит в семенниках и состоит из двух циклов деления, в результате которых получаются четыре плодородные сперматозоидные клетки. С вступлением в пубертат в норме мужчины начинают постоянно производить много тысяч сперматозоидов, и это производство продолжается на протяжении всей их жизни.

Рис. 1.6. Сравнение митоза и мейоза. Результатом митоза являются две клетки, которые в норме идентичны исходной клетке. У мужчин результатом мейоза являются четыре сперматозоидные клетки, каждая из которых отличается от других генетически. Результатом мейоза у женщин является одна сравнительно крупная яйцеклетка и два маленьких полярных тела, неспособных к оплодотворению. Иногда первое полярное тело также делится, и тогда получается целых три полярных тела, непригодных для оплодотворения

Гипотетически одна пара родителей может произвести сотни триллионов уникальных детей.

Напротив, процесс мейоза у женщин начинается в яичниках задолго до их рождения и лишь частично завершает создание приблизительно 400 тысяч яйцеклеток, которыми будет обладать женщина — опять же, в ходе процесса, состоящего из двух стадий. Он замедляется в определенный момент, прежде чем окончательное деление произведет функционально зрелую и способную к оплодотворению яйцеклетку и второе полярное тело. Окончательная стадия не происходит до тех пор, пока женщина не вступает в пубертат; тогда яйцеклетка начинает завершать процесс мейоза или «вызревать» приблизительно один раз в месяц.

Мейоз и соответствие.

Мейоз — главная причина того, почему дети не являются точными копиями своих родителей. Индивидуальные вариации происходят несколькими способами. Во-первых, когда в начале процесса мейотического деления хромосомы родителей разделяются, генетический материал часто случайным образом совершает «переход» (crosses over), происходит обмен им между хромосомами, что приводит к возникновению уникальных, новых хромосом. Прибавьте к этому возможность мутаций генетического материала. Затем, на финальной стадии мейотического деления, происходит случайное определение того, какие хромосомы попадут в какой сперматозоид или в яйцеклетку. (Этот процесс называется независимой сортировкой.) Аналогично, во время оплодотворения и зачатия определение того, какой сперматозоид соединится с какой яйцеклеткой, также происходит случайно. В силу всех перечисленных возможностей появления вариаций по результатам приблизительных оценок было подсчитано, что одни и те же родители могут произвести сотни триллионов уникальных детей. Это во много раз больше того количества людей, которые когда-либо жили. Поэтому мы можем с легким сердцем предположить, что никакие двое людей не являются точными генетическими копиями друг друга.

Мутация

Когда-то считалось, что мутации — явление сравнительно редкое, но исследования в области молекулярной генетики показали, что на самом деле они встречаются достаточно часто. На молекулярном уровне мутация — это изменение ДНК, которое обычно происходит в течение митоза или мейоза. В большинстве случаев мутации являются неадаптивными и новая клетка просто погибает (или восстанавливается, избавляясь от нее), но очень небольшое число мутаций оказываются жизнеспособными — и клетка выживает. Многие мутации безвредны и не имеют никакого эффекта. Другие могут оказывать отчетливые влияния. При митозном клеточном делении, если жизнеспособная мутация происходит на ранних стадиях развития, она передается всем клеткам, реплицирующимся в различных отделах данной клетки. Последствия для развивающегося организма могут быть пагубными или адаптивными в эволюционном смысле, особенно если мутация происходит очень рано и впоследствии воздействует на гаметы. При мейотическом клеточном делении мутация влияет только на будущие гаметы, останавливаясь на этом, если только мутировавшие гаметы не займутся производством потомства, — в этом случае мутация может передаваться следующему поколению и далее.

Мутации происходят, главным образом, на молекулярном уровне, обычно в ходе репликации (за исключением радиационного разрушения, воздействий токсичных химикатов и т. д.). Они принимают разнообразные формы, каждая из которых, в свою очередь, способна потенциально влиять на проявление тех или иных генов и на протеиновый синтез (Strachan, Read, 1999). Наиболее общим типом мутаций являются замещения баз (base substitution). Среди них — наличие в гене неверной базы (или нескольких неверных баз) в местах кодирования, что, в свою очередь, приводит к вставке в последовательность протеина неверной аминокислоты. Менее частыми, но особенно коварными по своим разрушительным эффектам являются выпадения, т. е. простые потери нуклеотидов в ходе репликации ДНК, и вставки, добавления нуклеотидов, иногда через повторение нуклеотидных цепей. Кроме того, мутации могут происходить на хромосомном уровне.

Тем не менее, независимо от вредного влияния некоторых мутаций, те из них, которые оказываются жизнеспособными и адаптивными, являются основными источниками эволюции. Без адаптивных мутаций, передающихся следующим поколениям, было бы невозможным осуществление естественного отбора.

От генотипа к фенотипу

Так же как каждая из 22 аутосом является сдвоенной парой, каждый из тысяч генов внутри каждой аутосомы является спаренным. Дублирующие друг друга варианты гена, выполняющие одну и ту же функцию, называются аллелями; одна аллель получается по наследству от матери, а другая — от отца. В свою очередь, все пары аллелей составляют генотип человека, или индивидуальный биохимический состав. Поскольку женские половые хромосомы имеют вид XX, все их гены также существуют в виде совмещенных аллельных пар. У мужчин (XY) в Х-хро-мосоме расположено много генов, не имеющих своей пары в У-хромосоме, обладающей меньшим размером.

Простая доминантность и рецессивность.

Некоторые врожденные черты, такие как цвет глаз, определяются отдельной парой генов. Ребенок может наследовать от отца аллель, обусловливающую карий цвет глаз (В), а от матери — аллель, обусловливающую голубой цвет глаз (Ь). Поэтому генотип ребенка для цвета глаз будет иметь вид ВЬ. Какой же цвет глаз будет у ребенка? В данном примере аллель карих глаз (В) является доминантной, а аллель голубых глаз — рецессивной. Присутствие в генной паре доминантной аллели обычно вызывает ее проявление в фенотипе — совокупности проявляемых характеристик или черт. Индивид с генотипом ВВ или ВЬ поэтому будет иметь в фенотипе карие глаза. Однако, за исключением случая простых физических характеристик (и с возможными исключениями даже в этом случае), фенотип чаще является результатом взаимодействия генетики и среды.

Если две аллели, определяющие одну простую доминантно-рецессивную черту, одинаковы, то считается, что индивид является гомозиготным по данной черте. В отношении цвета глаз гомозиготный индивид может иметь структуру ВВ или bb. Если аллели разные, индивид является гетерозиготным по данной черте — ЪВ или Bb. Так, например, такая рецессивная черта, как голубые глаза, может проявляться у ребенка родителей, каждый из которых обладает карими глазами, если оба они гетерозиготны по данной черте. Каковы шансы гетерозиготных кареглазых родителей произвести на свет голубоглазого ребенка? Возможны четыре комбинации: ВВ, ЬВ, ВЪ и bb. Поскольку голубоглазый ребенок получается только в случае сочетания bb, то шансы здесь один к четырем, или 25%. Заметьте, что если кареглазый родитель гомозиготен, у него не сможет родиться голубоглазый ребенок (если только не произойдет мутация).

Среди других черт, определяемых простой доминантностью-рецессивностью, можно назвать цвет и тип волос, пигментацию кожи, форму носа, ямочки на щеках и многочисленные аномалии и расстройства генетического фенотипа.

Однако важно отметить, что в случае со многими фенотипами, содержащими отдельные генные пары, возможны еще и многочисленные индивидуальные вариации (Alper, 1996). Например, в случае генетических аномалий дефективный или мутировавший ген может содержать тысячи базовых пар, и ответственность за дефект гена могут нести любые из них. Разные базовые пары могут давать различия в их проявлении, так что многие расстройства, обсуждаемые нами далее в этой главе, не могут выражаться через определение «или-или». Скорее они могут лежать в некотором континууме, где некоторые индивиды проявляют это расстройство в большей или меньшей степени, чем другие, тогда как третьи, также несущие в себе дефектный ген, могут вообще не проявлять это расстройство.

Неполная доминантность и кодоминантность. Доминантные аллели могут быть только частично доминантными. В свою очередь, рецессивные — только частично рецессивными. Серповидная форма клеток, чаще всего проявляющаяся у индивидов — потомков негров-африканцев, является примером неполной доминантности. Люди с одиночным рецессивным геном этого признака обладают значительным количеством ненормальных, «серповидных» красных кровяных клеток, которые мешают транспорту кислорода в организме, но они обладают и нормальными (доминантными) красными кровяными клетками. Считается, что такая высокая частота проявления этой особенности среди некоторых популяций на самом деле имеет место благодаря происшедшей гораздо раньше адаптации. Серповидные клетки устойчивы к малярии, поэтому индивиды с таким признаком, обитавшие в тех регионах мира, где свирепствуют москиты и переносимая ими малярия, имели больше шансов прожить достаточно долгую жизнь, чтобы обзавестись потомством.

Носители серповидных клеток в условиях дефицита кислорода, например на больших высотах, обычно испытывают боли в суставах, страдают высокой свертываемостью крови, опухолями и инфекциями. Тем не менее серповидно-клеточная анемия имеет место в тех случаях, когда индивид наследует обе рецессивные аллели. Ее симптомы гораздо более суровые, и многие такие индивиды без переливаний крови не живут дольше подросткового возраста.

Комбинации генных пар создают более высоких и более низких людей, но такие факторы, как кормление и питание, также могут вносить свой вклад в определение роста человека

Кодоминантность имеет схожие черты с неполной доминантностью, но работает несколько по-другому. Ни одна из аллелей не является доминантной, и окончательный фенотип является смесью их обеих в равных пропорциях. Примерами кодоминантности являются II и III группы крови (А и В): если индивид получает по одной аллели каждой из них, результатом является IV группа крови (АВ).

Полигенная система наследственности. Более сложные черты появляются не из аллелей отдельной пары генов, а из комбинации многих генных пар. Например, для определения роста объединяются несколько генных пар, создающих людей с более «высокими» или более «низкими» фенотипами, хотя такие факторы среды, как питание, также играют важную роль в детерминации роста человека. Общая система взаимодействий между генами и парами генов называется полигенной системой наследственности. Такие взаимодействия часто рождают фенотипы, которые могут значительно отличаться от фенотипов обоих родителей.

Полигенные механизмы необычайно сложны и по большей части не относятся к предмету нашей книги. Например, группа генов может проявляться по-разному, в зависимости от того, от кого из родителей она получена. Другой пример — это «переключение» генов, когда один ген или их группа запускает или выключает другой ген или группу генов в окончательном фенотипе. Кроме того, существует «молчание» генов, когда ошибочный ген препятствует проявлению других генов (Baker, 1999).

Контрольные вопросы к теме

«Гены, хромосомы и деление клеток»

• Все клетки нормального человека содержат 46 хромосом.

• Мейоз - это процесс, посредством которого создаются гаметы.

. Мутации, происходящие в ходе клеточного деления, неизбежно несут вред.

• Генотип непосредственно детерминирует фенотип.

• Психологические характеристики включают полигенную систему наследования.

Вопрос для размышления: Почему дети не идентичны своим родителям?

Признаки, сцепленные с полом. Двадцать третья хромосомная пара определяет передачу наследственных признаков, сцепленных с полом. Поскольку Х-хромосома содержит гораздо больше генов, чем Y-хромосома, у мужчин чаще, чем у женщин, проявляются рецессивные черты. Если нормальная рецессивная аллель появляется в мужской Х-хромосоме, часто в Y-хромосоме не оказывается компенсирующей ее аллели и рецессивная черта проявляется в фенотипе индивида. У женщин, напротив, рецессивные черты будут проявляться только тогда, когда определяющие их аллели появляются на обеих Х-хромосомах.

Генетические и хромосомные нарушения

Сегодня в Соединенных Штатах большинство младенцев рождаются здоровыми и нормальными, но около 3% младенцев имеют врожденные аномалии (которые многие до сих пор называют «дефектами родов») {Center for disease control and prevention, CDC, 2000a). Большинство этих (приблизительно 120 тысяч) младенцев, продолжают жить; около 8 тысяч погибают в течение первого года жизни (CDC, 2000а). В свою очередь, врожденные аномалии вызывают почти 22% смертей младенцев, что делает их главной причиной смерти (£/. S. Census Bureau, 1999).

Термин «врожденный» обозначает просто «присутствующий при рождении», и такие аномалии обычно возникают из двух источников. Это генетические и хромосомные нарушения, рассматриваемые здесь, и нарушения, являющиеся последствиями взаимодействия с токсинами, болезнями и т. п. в течение пренатального периода, что относится к теме следующей главы. Многие из этих причин уже идентифицированы, но некоторые остаются пока неизвестными; около 70% врожденных аномалий возникают под действием пока еще незнакомых ученым факторов (CDC, 2000а).

Генетические аномалии обычно связаны с проблемами специфических путей метаболизма, являющихся цепочками биохимических реакций. Большинство из них связаны с нарушениями метаболических путей производства протеина в течение протеинового синтеза или после его завершения и либо прямо, либо опосредованно являются результатом дефекта ДНК. В силу последовательной природы метаболических реакций даже очень простая ошибка в любой момент может разрушить протеин или нарушить его функционирование. Возможность такого воздействия на протеин и содержание в геноме человека 3,12 миллиарда базовых пар приводят к сравнительно общим ошибкам наследования либо мутации. Но, как отмечалось ранее, многие мутации и другие ошибки не несут вреда, многие могут быть исправлены на уровне конкретной клетки, а многие не передаются дальше в процессе клеточного деления.

Аномалии, сцепленные с полом

Аномалии, сцепленные с полом, могут происходить на генетическом и хромосомном уровнях. Сцепленные с полом генетические аномалии происходят часто через доминантно-рецессивные паттерны. Как мы уже говорили, рецессивный ген, содержащийся в Х-хромосоме, с большей вероятностью проявляется в фенотипе мужчин. У них в F-хромосоме нет аллели, которая может нейтрализовать этот ген. Распространенным примером является паттерн облысения, который может выражаться в отступлении линии волос, в потере волос на макушке или в общей тонкости и ломкости волос. Многие мужчины обладают этой рецессивной аллелью, и паттерн облысения проявляется у них еще в возрасте 20-25 лет. Многие женщины также обладают этой рецессивной аллелью, но доминантная аллель на другой Х-хромосоме мешает проявлению у них паттерна облысения. По той же причине у мужчин более распространена цветовая слепота (табл. 3.1).

Примеры аномалий, сцепленных с полом.

Статистика по каждой аномалии основывается на данных о рождениях детей в США, не закончившихся смертью младенца. Симптомы лишних Х- и У-хромосом обычно тем серьезнее, чем большим количеством лишних хромосом обладает индивид.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ.

Цветовая слепота

Рецессивное нарушение, имеющее место почти у одного из 10 мужчин. Генетически связанная с Х-хромосомой цветовая слепота обычно является частичной: т. е. аномалия влияет на способность различать лишь некоторые цвета, тогда как остальные цвета различаются нормально.

Гемофилия А и Б (см. текст)

Рецессивные нарушения, имеющие место приблизительно у одного из 5 тысяч мужчин. Препятствуют нормальной свертываемости крови, встречаются на различных участках Х-хромосомы. Гемофилия А обычно сопровождается цветовой слепотой.

ХРОМОСОМНЫЕ

Синдром ослабленной Х-хромосомы (см. текст)

Имеет место приблизительно у одного из 1200 мужчин и у одной из 1250 женщин. Проявляется в результате разлома окончания Х-хромосомы. Эти соотношения различны, потому что у женщин есть две Х-хромосомы, тогда как у мужчин только одна, поэтому нормальная хромосома у женщин может частично или полностью компенсировать ослабленную хромосому.

Синдром Кляйнфельтера (XXF, XXXY, XXXXY)

Имеет место приблизительно у одного из 1000 мужчин. В фенотипе проявляются стерильность, маленькие наружные половые органы, недоразвитость яичек, а также увеличение груди. Около 25% мужчин, страдающих синдромом Кляйнфельтера, являются умственно отсталыми. Физические проявления можно нормализовать при помощи гормонально-замещающей терапии в период подросткового возраста. Однако инъекции тестостерона необходимо продолжать делать в течение всей жизни, чтобы поддерживать мужские вторичные половые признаки.

Синдром «суперженщины» (XXX, ХХХХ, ХХХХХ)

Имеет место приблизительно у одной из 1000 женщин. Хотя внешне такие женщины ничем не отличаются от остальных, могут беременеть и рожать детей с нормальным числом половых хромосом, они обычно обладают уровнем интеллектуального развития несколько ниже среднего.

Синдром «супермужчины». (XYY, XYYY, XYYYY)

Имеет место приблизительно у одного из 1000 мужчин. Обычно такие люди выше среднего роста, отличаются огромным количеством прыщей, минимальными нарушениями скелета. Раньше бытовало предположение, что «супермужчины» более агрессивны и развиваются не так, как люди с обычным генотипом. Однако это заключение оказалось преувеличением. Национальная Академия наук сделала вывод, что нет данных, свидетельствующих о наличии связи между лишними У-хромосомами и агрессивным, насильственным поведением.

ХРОМОСОМНЫЕ.

Синдром Тернера (ХО)

Имеет место приблизительно у одной из 10 000 женщин. Одна из Х-хромосом либо потеряна, либо неактивна. Женщины с синдромом Тернера обычно выглядят как незрелые женщины — у них не развиваются вторичные половые признаки. Также у них отсутствуют внутренние репродуктивные органы. Они могут обладать очень низким ростом и иногда — умственной отсталостью. Это расстройство обычно проявляется в пубертатном периоде. Гормонально-замещающая терапия может помочь привести внешний вид в большее соответствие с нормой.

Главные источники: OMIM, 2000; Pasternak, 1999.

Драматическим примером аномалии, обычно сцепленной с полом, является гемофилия, проявление которой более вероятно у мужчин, чем у женщин. Гемофилия представляет собой целую группу расстройств в том смысле, что дефекты различных генов Х-хромосомы (а в одной форме некоторой аутосомы) разрушают различные метаболические пути, которые отвечают за нормальную свертываемость крови. То есть в зависимости от того, какой ген поврежден, теряются один или несколько различных факторов плазмы крови. Однако каждая форма следует обычному доминантно-рецессивному паттерну.

Гемофилия — сравнительно редкое, но серьезное нарушение, от которого пока не найдено другого лечения, кроме регулярного переливания нормальной здоровой крови. У людей, страдающих гемофилией, кровь из малейшего пореза может течь неопределенно долго. Особенно опасны для них любые внутренние кровотечения, потому что они могут оставаться незамеченными и приводить к смертельному исходу. Гемофилии уделялось значительное внимание в средствах массовой информации в 80-е годы XX века в связи с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Прежде чем кровь стали тщательно проверять на наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающего СПИД, многие люди, страдающие гемофилией, при переливании крови заразились этим вирусом.

Различными способами происходит потеря половых хромосом либо образование чрезмерного их количества. Женщины могут обладать лишними Х-хромосомами, а мужчины — лишними Х- и F-хромосомами. Комбинации таких хромосом, вызывающие нарушения, приведены в табл. 3.1.

Кроме вышеперечисленных аномалий у мужчин и женщин может случаться разрыв хромосом. Примером этой врожденной генетической аномалии является синдром ослабленной Х-хромосомы. Этим термином обозначается «отламывание» небольшого участка на конце Х-хромосомы, дефект которого, хотя он и составляет менее 1% от всей хромосомы, может привести к серьезным последствиям. Среди них такие аномалии роста, как огромная голова, большие оттопыренные уши, удлиненное лицо. Некоторых малышей, обладающих данным синдромом, отличает нетипичная манера поведения: они хлопают в ладоши, кусают свои ручки, гипе-рактивны. Сегодня ослабленная Х-хромосома является наиболее распространенным наследственным дефектом, связанным с умственной отсталостью (Tsuchiya, Forsythe, Robin & Tunnessen, 1998).

Поскольку синдром ослабленной Х-хромосомы предполагает наличие рецессивного гена в Х-хромосоме, на мужчин он обычно оказывает большее воздействие из-за недостатка гена в У-хромосоме, который мог бы его перевесить. Тем не менее почти 20% мужчин с ослабленной Х-хромосомой не проявляют характерного для нее фенотипа. Последние исследования предполагают, что виновна в этом неустойчивая генная мутация: базовые пары рецессивного гена многократно повторяют себя, вплоть до нескольких тысяч раз. Чем больше количество повторений, тем более серьезны симптомы (Mazzocco, 2000; Sutherland, Richards, 1994; Tsuchiya et. al, 1998).

Аномалии, не зависящие от пола (аутосомные аномалии)

Аномалии, связанные с остальными 22 парами хромосом, подобно нарушениям, сцепленным с полом, могут являться результатом дефектных генов или лишних хромосом. Некоторые аутосомные нарушения обобщены в табл. 3.2.

Примеры аномалий, не сцепленных с полом

Статистика по каждой аномалии основывается на данных о рождениях детей в США, не закончившихся смертью младенца.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ

Синдром Энджелмэна

Нарушение (возможно, доминантное), имеющее место приблизительно у одного из 10-15 тысяч человек. Оно детерминируется набором мутировавших генов в 15-й хромосоме, но только в том случае, если они унаследованы от отца. В данном случае не происходит выработки нескольких протеинов, воздействующих на функционирование гипоталамуса.