Общая патофизиология

° II тип (цитотоксический) — антитела (IgG, IgM) против антигенов клеточной поверхности или матрикса, активация комплемента и фагоцитоза, что вызывает повреждение клеток (гемолитическая анемия, тромбоцитопения).

° III тип (иммунокомплексный) — образование циркулирующих иммунных комплексов, их отложение в стенках сосудов, активация комплемента и привлечение нейтрофилов, что ведёт к васкулитам, гломерулонефриту, сывороточной болезни.

° IV тип (замедленный) — опосредован сенсибилизированными T-лимфоцитами (Th1, CD8+), которые выделяют цитокины и непосредственно повреждают клетки-мишени, приводя к гранулёматозному воспалению (туберкулёз, контактный дерматит).

• Иммунодефициты — первичные или вторичные состояния, приводящие к снижению функциональной активности иммунной системы и повышенной восприимчивости к инфекциям, опухолям, аутоиммунным нарушениям.

Иммунная система взаимодействует с другими типовыми патологическими процессами:

• Воспаление — иммунные клетки (макрофаги, лимфоциты) выделяют цитокины (IL-1, TNF-α, интерфероны), которые модулируют воспалительную реакцию, влияя на сосуды, лейкоциты и фибробласты. Хроническое воспаление часто поддерживается иммунными механизмами.

• Опухолевый рост — иммунный надзор сдерживает развитие неоплазий; при его нарушении (иммуносупрессия, старение иммунной системы) повышается риск онкозаболеваний. Опухолевые клетки могут ускользать от иммунного ответа через механизмы иммунного уклонения.

• Хронизация процессов — при некоторых инфекциях (туберкулёз, гепатит B и C, ВИЧ) иммунный ответ может способствовать хроническому воспалению, фиброзу и необратимому повреждению тканей из-за персистенции антигена и дисрегуляции иммунных реакций.

Иммунологические механизмы включаются в патогенез многих болезней: не только классических иммунопатологий, но и сердечно-сосудистых (атеросклероз как хроническое воспаление с участием макрофагов и T-клеток), нейродегенеративных (роль воспаления при болезни Альцгеймера), метаболических (сахарный диабет 2 типа с признаками низкоинтенсивного воспаления). Поэтому иммунология стала неотъемлемой частью патологической физиологии, а её достижения широко применяются в клинической практике.

3. Иммунологическая толерантность. Виды и механизмы формирования

Иммунологическая толерантность — это состояние специфической неотвечаемости иммунной системы на определённый антиген при сохранении нормальной реактивности к другим антигенам. Это активный, регулируемый процесс, который имеет решающее значение для предотвращения реакций против собственных антигенов (аутотолерантность) и для контроля чрезмерного иммунного ответа, который может повредить организму. Нарушение толерантности ведёт к развитию аутоиммунных заболеваний, аллергий или хронического воспаления.

Виды толерантности:

1. Естественная (центральная) толерантность — формируется в процессе лимфопоэза в центральных лимфоидных органах. Для T-лимфоцитов это происходит в тимусе, где аутореактивные клоны, сильно связывающиеся с собственными антигенами, подвергаются апоптозу (негативная селекция). Для B-лимфоцитов аналогичный процесс происходит в костном мозге (клональная делеция или редактирование рецепторов). Центральная толерантность является основным механизмом предотвращения аутоиммунитета.

2. Периферическая толерантность — действует вне центральных органов (в периферических тканях и лимфоузлах) и обеспечивает контроль над аутореактивными лимфоцитами, которые избежали делеции. Основные механизмы:

° Анергия — функциональная инактивация лимфоцитов, возникающая при распознавании антигена в отсутствие второго (ко-стимулирующего) сигнала (например, через молекулы CD28/B7). Анергичные клетки не пролиферируют и не секретируют цитокины.

° Делеция — индукция апоптоза активированных лимфоцитов через Fas-FasL взаимодействие или другие пути программируемой клеточной смерти.

° Супрессия — регуляторные T-клетки (Treg, CD4+CD25+FoxP3+) активно подавляют активацию и функцию аутореактивных лимфоцитов, выделяя иммуносупрессивные цитокины (IL-10, TGF-β).

° Иммунологическое игнорирование — аутоантигены, присутствующие в иммунологически привилегированных органах или в низких концентрациях, не вызывают ответа.

3. Приобретённая (индуцированная) толерантность — может быть искусственно индуцирована введением антигена в определённых условиях:

° Высокодозовая толерантность — введение большого количества антигена вызывает анергию или делецию специфичных клонов.

° Низкодозовая толерантность — малые дозы антигена могут индуцировать Treg и способствовать супрессорным механизмам.

° Иммунологический паралич — состояние длительной неотвечаемости, развивающееся после введения больших количеств полисахаридных антигенов, которые плохо представляются T-клеткам.

Механизмы формирования толерантности:

• Клональная делеция — физическое устранение аутореактивных лимфоцитов путём апоптоза в центральных органах или на периферии.

• Клональная анергия — функциональная инактивация лимфоцитов при отсутствии ко-стимуляции или при получении ингибиторных сигналов (через CTLA-4, PD-1).

• Иммунорегуляция — активное подавление иммунного ответа с участием Treg, которые экспрессируют транскрипционный фактор FoxP3 и выделяют IL-10 и TGF-β, ингибирующие эффекторные T-клетки и презентацию антигена.

• Идиотип-антиидиотипические взаимодействия — сеть антител, распознающих детерминанты (идиотопы) на других антителах, что создаёт регуляторный контур, контролирующий активность B-клеток.

Нарушение толерантности ведёт к аутоиммунным заболеваниям. Например, при сахарном диабете 1 типа происходит разрушение β-клеток поджелудочной железы аутореактивными T-лимфоцитами вследствие дефекта Treg, молекулярной мимикрии (перекрёстная реактивность с антигенами вирусов) или повышенной экспрессии ко-стимулирующих молекул в островках Лангерганса. При системной красной волчанке наблюдается нарушение делеции аутореактивных B-клеток и образование широкого спектра аутоантител.

Толерантность связана с типовыми патологическими процессами:

• Хроническое воспаление — длительное воспаление может нарушать периферическую толерантность за счёт повышенной экспрессии ко-стимулирующих молекул, выделения провоспалительных цитокинов и привлечения дендритных клеток, что способствует активации аутореактивных лимфоцитов.

• Апоптоз — ключевой механизм делеции аутореактивных клонов; его нарушение (например, мутации в гене Fas или FasL при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме) ведёт к накоплению аутореактивных лимфоцитов и развитию аутоиммунитета.

• Инфекции — некоторые микроорганизмы могут нарушать толерантность через молекулярную мимикрию, поликлональную активацию или индукцию воспаления.

Индукция толерантности используется в клинике для профилактики отторжения трансплантата (например, с помощью иммуносупрессантов, блокирующих ко-стимуляцию) и для лечения аутоиммунных болезней (экспериментальные подходы с использованием антиген-специфической терапии, Treg-клеточной терапии, моноклональных антител). Понимание механизмов толерантности открывает перспективы для создания новых методов контроля иммунного ответа.

4. «Гомологическая» болезнь

Гомологическая болезнь (болезнь «трансплантат против хозяина», РТПХ, graft-versus-host disease, GvHD) — это тяжёлое патологическое состояние, возникающее при трансплантации иммунокомпетентных клеток (например, костного мозга, стволовых клеток) иммунодефицитному или иммуносупрессированному реципиенту. Донорские лимфоциты, попадая в организм реципиента, распознают его ткани как чужеродные и атакуют их, что приводит к системному воспалению и повреждению органов-мишеней. РТПХ является одним из наиболее серьёзных осложнений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Условия развития РТПХ:

1. Наличие иммунокомпетентных клеток в трансплантате — в основном T-лимфоцитов, способных к активации и пролиферации.

2. Иммунодефицит реципиента — неспособность организма реципиента эффективно отторгнуть трансплантированные клетки (например, из-за предтрансплантационной кондиционирующей терапии — облучения, химиотерапии).

3. Антигенная несовместимость донора и реципиента — различия по антигенам гистосовместимости (HLA-система) или минорным антигенам гистосовместимости, которые воспринимаются донорскими T-клетками как чужеродные.

Патогенез РТПХ:

• Фаза афферентная (распознавание и активация) — донорские T-лимфоциты распознают аллоантигены реципиента, представленные на антиген-представляющих клетках (дендритные клетки, макрофаги). Активация происходит через T-клеточный рецептор (TCR) и ко-стимулирующие молекулы.

• Фаза эфферентная (эффекторная) — активированные T-клетки пролиферируют, дифференцируются в эффекторные популяции (цитотоксические CD8+ T-лимфоциты и хелперные CD4+ T-клетки) и мигрируют в ткани-мишени.

• Механизмы повреждения тканей:

° Прямой цитолиз — цитотоксические T-лимфоциты уничтожают клетки реципиента через перфорин-гранзимовый путь или путём индукции апоптоза через Fas-FasL взаимодействие.

° Цитокиновый шторм — активированные CD4+ T-клетки и другие иммунные клетки выделяют провоспалительные цитокины (TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-6), которые усиливают воспаление, повышают экспрессию HLA-антигенов на клетках реципиента, привлекают дополнительные эффекторные клетки и прямо повреждают ткани.

° Вовлечение врождённого иммунитета — активируются макрофаги и нейтрофилы, выделяющие реактивные формы кислорода, протеазы, что усугубляет повреждение.

• Органы-мишени: кожа (дерматит), печень (гепатит с холестазом), желудочно-кишечный тракт (энтерит с диареей, язвами), лёгкие (пневмонит), слизистые оболочки.

Стадии болезни:

1. Острая РТПХ (обычно первые 100 дней после трансплантации) — характеризуется быстрым началом и поражением кожи (эритематозная сыпь, буллёзные изменения), печени (желтуха, повышение билирубина и ферментов), желудочно-кишечного тракта (диарея, боли в животе, кровотечения). Тяжесть оценивается по степеням (I—IV).

2. Хроническая РТПХ (развивается после 100 дней или как продолжение острой) — имеет аутоиммунные и фиброзирующие черты. Проявления включают склеродермоподобные изменения кожи, синдром Шегрена (сухость слизистых), облитерирующий бронхиолит, контрактуры суставов, поражение печени и ЖКТ. Хроническая РТПХ может значительно снижать качество жизни.

Связь с типовыми патологическими процессами:

• Воспаление — в поражённых органах наблюдается лимфоцитарная инфильтрация, отёк, активация эндотелия, что соответствует острому и хроническому воспалению.

• Апоптоз — основной механизм гибели клеток-мишеней под действием цитотоксических T-лимфоцитов и цитокинов. Апоптоз эпителиальных клеток кишечника и гепатоцитов определяет тяжесть поражения.

• Иммунокомплексное повреждение — при хронической РТПХ возможно образование аутоантител и отложение иммунных комплексов, что усиливает повреждение сосудов и тканей.

• Фиброз — длительное воспаление и выделение TGF-β приводят к избыточному отложению коллагена и склерозированию тканей, особенно при хронической форме.

Лечение и профилактика РТПХ включают:

• Иммуносупрессивную терапию — глюкокортикостероиды, циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил, сиролимус для подавления активности донорских лимфоцитов.

• Моноклональные антитела — против TNF-α (инфликсимаб), против рецептора IL-2 (базиликсимаб), против CD52 (алемтузумаб).

• Селективное удаление T-клеток из трансплантата (T-деплеция) перед инфузией.

• Тщательный подбор донора по HLA-системе и минорным антигенам.

• Контроль цитомегаловирусной инфекции и других оппортунистических инфекций, которые могут усугублять РТПХ.

Понимание патогенеза гомологической болезни необходимо для совершенствования методов трансплантации, снижения риска осложнений и улучшения выживаемости реципиентов.

5. Основные механизмы резистентности к инфекционным и неинфекционным заболеваниям

Резистентность — это устойчивость организма к действию патогенных факторов, способность противостоять развитию заболеваний. Резистентность обеспечивается комплексом врождённых и приобретённых механизмов, которые могут быть специфическими (направленными против конкретного агента) и неспецифическими (общими). Различают резистентность к инфекционным (вызванным микроорганизмами) и неинфекционным (токсическим, физическим, опухолевым) воздействиям.

Механизмы резистентности к инфекционным заболеваниям:

1. Иммунные механизмы:

° Специфические (адаптивный иммунитет):

— Гуморальный ответ — осуществляется B-лимфоцитами, которые дифференцируются в плазматические клетки и продуцируют антитела (иммуноглобулины). Антитела нейтрализуют токсины, вирусы, опсонизируют бактерии (облегчая фагоцитоз), активируют комплемент по классическому пути, обеспечивают антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).

— Клеточный ответ — опосредован T-лимфоцитами. Цитотоксические T-лимфоциты (CD8+) уничтожают инфицированные вирусами или внутриклеточными бактериями клетки. Хелперные T-лимфоциты (CD4+) выделяют цитокины, которые активируют макрофаги, B-клетки, привлекают другие лейкоциты.

° Неспецифические (врождённый иммунитет):

— Фагоцитоз — нейтрофилы и макрофаги поглощают и разрушают микроорганизмы с помощью кислород-зависимых (реактивные формы кислорода, оксид азота) и кислород-независимых механизмов (лизоцим, дефензины).

— Система комплемента — альтернативный и лектиновый пути активации комплемента приводят к образованию мембраноатакующего комплекса (лизис бактерий), опсонизации и хемотаксису.

— Естественные киллеры (NK-клетки) — распознают и уничтожают инфицированные вирусами и опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации, выделяя перфорины и гранзимы.

— Барьерные функции — кожа и слизистые оболочки (респираторного, желудочно-кишечного, урогенитального трактов) создают механический и химический барьер (секреторные IgA, лизоцим, низкий pH желудка, нормальная микрофлора).

— Воспалительная реакция — острое воспаление ограничивает распространение инфекции за счёт повышения проницаемости сосудов, миграции лейкоцитов, выделения медиаторов.

2. Генетические факторы — полиморфизм генов, кодирующих компоненты иммунной системы, влияет на индивидуальную восприимчивость. Например:

° Полиморфизм генов цитокинов и их рецепторов (TNF, IL-10, IFN-γ).

° HLA-гаплотипы: некоторые аллели ассоциированы с устойчивостью (HLA-B27 с устойчивостью к ВИЧ-прогрессированию) или повышенной чувствительностью к инфекциям.

° Мутации в генах врождённого иммунитета (TLR, NOD-подобные рецепторы).

3. Физиологические механизмы:

° Лихорадка — повышение температуры тела под действием эндогенных пирогенов (IL-1, TNF) усиливает фагоцитоз, синтез интерферонов, подавляет репликацию некоторых микроорганизмов.

° Острофазовый ответ — синтез печенью белков острой фазы (C-реактивный белок, маннозосвязывающий лектин, фибриноген), которые усиливают опсонизацию, активируют комплемент, связывают патогены.

° Гормональные влияния — кортизол (в умеренных концентрациях) оказывает противовоспалительное действие, катехоламины модулируют кровоток и миграцию клеток.

Механизмы резистентности к неинфекционным заболеваниям:

1. К канцерогенам и опухолям:

° Иммунный надзор — постоянный мониторинг и уничтожение опухолевых клеток с участием цитотоксических T-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов.

° Системы репарации ДНК — ферменты (экзонуклеазы, лигазы) исправляют повреждения ДНК, вызванные канцерогенами, УФ-излучением.

° Антионкогены — белки, такие как p53, контролируют клеточный цикл, индуцируют апоптоз в повреждённых клетках, предотвращая их злокачественную трансформацию.

° Детоксикационные системы — печень обезвреживает канцерогены с помощью ферментов цитохрома P450 и конъюгации.

2. К токсическим веществам:

° Детоксикация в печени — реакции окисления, восстановления, гидролиза и конъюгации (с глюкуроновой кислотой, глутатионом) превращают токсины в менее активные или водорастворимые соединения, выводимые почками.

° Антиоксидантные системы — защищают от окислительного стресса: ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), неферментные антиоксиданты (глутатион, витамины C и E, мочевая кислота).

° Барьерные функции — гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер ограничивают проникновение токсинов в чувствительные ткани.

3. К физическим факторам:

° Адаптация к гипоксии — увеличение выработки эритропоэтина, стимулирующего эритропоэз; повышение уровня гемоглобина; активация ангиогенеза; увеличение количества митохондрий.

° Терморегуляция — при перегреве включаются механизмы теплоотдачи (расширение сосудов кожи, потоотделение); при переохлаждении — теплопродукции (дрожь, сужение сосудов, повышение метаболизма).

° Резистентность к радиации — системы репарации ДНК (гомологичная и негомологичная рекомбинация, эксцизионная репарация), антиоксидантная защита, удаление повреждённых клеток путём апоптоза.

° Адаптация к физическим нагрузкам — тренированность повышает функциональные резервы сердечно-сосудистой, дыхательной, мышечной систем, улучшает микроциркуляцию и толерантность к стрессу.

Связь резистентности с типовыми патологическими процессами:

• Воспаление — важный компонент резистентности, локализующий инфекцию и способствующий репарации. Однако чрезмерное или хроническое воспаление может само становиться патологическим, повреждая ткани.

• Стресс-ответ — активация симпато-адреналовой системы и оси «гипоталамус—гипофиз—надпочечники» кратковременно повышает устойчивость (мобилизация энергетических ресурсов, повышение внимания). Но хронический стресс, приводящий к длительному повышению кортизола, подавляет иммунитет и снижает резистентность.

• Адаптация — тренировка (например, к гипоксии, физическим нагрузкам) повышает неспецифическую резистентность за счёт активации защитных систем, увеличения резервных возможностей органов.

Нарушения резистентности лежат в основе многих заболеваний: иммунодефициты, повышенная чувствительность к инфекциям, онкологические заболевания, токсикозы, радиационные поражения. Укрепление резистентности (здоровый образ жизни, вакцинация, адаптогены) является важным направлением профилактической медицины.

6. Иммунодефицитные состояния. Первичные и вторичные иммунодефициты

Иммунодефициты — это состояния, характеризующиеся стойким снижением функциональной активности одного или нескольких компонентов иммунной системы, что приводит к нарушению защитных функций и повышенной восприимчивости к инфекциям, опухолям, аутоиммунным и аллергическим заболеваниям. Иммунодефициты могут быть врождёнными (первичными) или приобретёнными (вторичными) и различаться по глубине и локализации дефекта.

Классификация иммунодефицитов:

1. Первичные (врождённые) иммунодефициты (ПИД) — генетически детерминированные дефекты, возникающие вследствие мутаций в генах, отвечающих за развитие, дифференцировку или функцию клеток иммунной системы. Обычно проявляются в раннем детском возрасте.

2. Вторичные (приобретённые) иммунодефициты (ВИД) — развиваются под действием внешних факторов или на фоне других заболеваний у изначально иммунокомпетентных лиц. Встречаются значительно чаще, чем первичные.

Первичные иммунодефициты (основные формы):

• Комбинированные иммунодефициты (ТКИД — тяжёлый комбинированный иммунодефицит):

° Дефицит аденозиндезаминазы (ADA) — приводит к накоплению токсичных метаболитов (дезоксиаденозинтрифосфата) в лимфоцитах, вызывая их гибель. Проявляется тяжёлыми бактериальными, вирусными, грибковыми инфекциями в первые месяцы жизни.

° Дефект рекомбиназ RAG1 или RAG2 — нарушение процесса V (D) J-рекомбинации генов T-клеточного рецептора и иммуноглобулинов, что блокирует развитие T- и B-лимфоцитов.

° Дефект общей γ-цепи рецептора для IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 (X-сцепленная форма) — нарушение передачи сигналов от цитокинов, необходимых для развития и функционирования лимфоцитов и NK-клеток.

• С преимущественным поражением гуморального звена (дефекты B-клеток):

° Агаммаглобулинемия Брутона (X-сцепленная) — мутация в гене тирозинкиназы Btk, приводящая к остановке развития B-клеток на стадии пре-B. Характеризуется отсутствием зрелых B-клеток и иммуноглобулинов всех классов, рецидивирующими бактериальными инфекциями после исчезновения материнских антител (после 6—9 месяцев).

° Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН) — гетерогенная группа заболеваний с нарушением дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки и синтеза антител. Проявляется гипогаммаглобулинемией, рецидивирующими инфекциями, аутоиммунными нарушениями.

• С поражением клеточного звена (дефекты T-клеток):

° Синдром Ди Джорджи — делеция в хромосоме 22q11.2, приводящая к аплазии или гипоплазии тимуса, нарушению развития паращитовидных желёз, порокам сердца. Характеризуется дефицитом T-лимфоцитов, гипокальциемией, аномалиями лица.

• Дефекты фагоцитов:

° Хроническая гранулёматозная болезнь (КГБ) — дефект NADPH-оксидазы в фагоцитах (нейтрофилах, макрофагах), приводящий к нарушению образования активных форм кислорода («дыхательного взрыва») и киллинга поглощённых микроорганизмов. Проявляется рецидивирующими бактериальными и грибковыми инфекциями, формированием гранулём.

• Дефекты системы комплемента — дефицит различных компонентов комплемента (C1q, C2, C3 и др.) приводит к нарушению опсонизации, хемотаксиса, лизиса бактерий и клиренса иммунных комплексов, что проявляется рецидивирующими инфекциями (особенно вызванными Neisseria) или аутоиммунными заболеваниями (СКВ).