Роль кислотно-пептического фактора в развитии кислотозависимых заболеваний организма

Алексей Орган

Роль кислотно-пептического фактора в развитии кислотозависимых заболеваний организма

Увеличение рН внутри желудка до значений больше 3 на 18 – 20 часов в течении суток обеспечивает максимальную скорость заживления язв и быстро устраняет сопутствующие им симптомы.

В.Т. Ивашкин, О.Д. Лопина

Агрессивность в социально-развитых странах нашего времени стало одной из центральных проблем.

Если человеку не удаётся преобразовать агрессивность, то она проявляется на соматическом уровне, в виде избытка кислоты (желудочного сока).

Человек, которому что-то не нравится, часто говорит, что дела обстоят «кисло».

Р. Дальке

Тело не болеет, а только изнашивается. Это не тело болеет, это ослабевает сознание.

Ш. Ауробиндо

ГЛАВА I. КИСЛОТНО-ПЕПТИЧЕСКИЙ ФАКТОР – ОСНОВНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДКА

1. Регуляция секреции соляной кислоты

Регуляция секреции соляной кислоты осуществляется с помощью нескольких механизмов

Центральная регуляция, осуществляемая через центральную нервную систему – участвуют отделы головного и спинного мозга.

Периферическая регуляция, которая обеспечивается энтеральной нервной системой желудка с использованием:

а) нейрональных;

б) эндокринных и паракринных путей.

Следует отметить, что интенсивность секреции соляной кислоты в значительной степени определяет скорость переваривания пищи в желудке.

Центральная нервная система

Центральная нервная система влияет на секрецию соляной кислоты через блуждающий (вагусный нерв) «Цефалическая фаза» регуляции секреции была впервые описана в классических исследованиях И.П.Павлова, который, используя принципы выработки условных рефлексов, доказал присутствие более высокого «психического» уровня регуляции этого процесса. Было установлено, что центральная стимуляция секреции кислоты обеспечивается исключительно вагусным нервом, на этом наблюдении было основано использование хирургического метода ваготомии в качестве антисекреторной терапии.

Имеется несколько областей в центральной нервной системе, которые участвуют в обработке сигналов и их передаче к желудку: дорзальное моторное ядро вагуса, гипоталамус и ядра солитарного тракта. Интеграция центральных стимулов происходит, по-видимому, в дорзальном моторном ядре, откуда эфферентные волокна идут к желудку в составе блуждающего нерва. Их разрушение предотвращает активацию секреции кислоты через центральную нервную систему.

Нейрональная регуляция секреции кислоты

Основная функция периферической нервной системы в регуляции секреции кислоты – это интеграция стимулов, которые направлены непосредственно на париетальную клетку. Энтеральная нервная система желудка содержит первичные сенсорные волокна, которые выявляют натяжение (механорецепторы) и концентрацию компонентов желудочного сока (хеморецепторы). Такая сенсорная информация передается через энтеральную нервную систему к волокнам блуждающего нерва и затем в центральный регуляторный центр. Механохимическая сенсорная информация интегрируется также в энтеральной нервной системе, регулируя механизмы локальных рефлексов и вызывая освобождение гормона гастрина и паракринного агента гистамина.

Эндокринная и паракринная регуляция

Энтеральная нервная система желудка интегрирует сигналы блуждающего нерва и информацию от периферических сенсоров и регулирует освобождение ацетилхолина, активирующего париетальные клетки.

Кроме этого ацетилхолин, освобождаемый энтеральными нервными волокнами, стимулирует ЕGL – клетки, связываясь с М1 – рецепторами этих клеток. Наибольшие по размеру ECL – клетки, расположенные под монослоем эпителия, выстилающего желудок, синтезируют и освобождают гистамин. В свою очередь гистамин, достигая париетальных клеток, связывается с Н2 – рецепторами этих клеток. Стимуляция ECL – клеток и секреция ими гистамина является основным регуляторным путем, обеспечивающим стимуляцию секреции кислоты париетальными клетками.

В антральном отделе желудка ацетилхолин, освобождаемый нервными окончаниями, стимулирует G – клетки, которые в ответ на это секретируют гастрин, представляющий собой пептид состоящий из 17-аминокислот. Активация секреции гастрина G – клетками антрума обеспечивается не только ацетилхолином, но и ароматическими аминокислотами.

Гастрин попадает в кровеносную систему желудка и достигает рецепторов (ССКА- и ССКВ-рецепторы), расположенных на многих типах клеток, включая париетальные ECL – клетки, т.е., с одной стороны стимулирует секрецию кислоты париетальными клетками, а с другой вызывает освобождение гистамина ECL – клетками. Таким образом, воздействуя как прямо на париетальные, так и на ECL – клетки гастрин также усиливает секрецию кислоты.

Ацетилхолин, освобождаемый из нервных терминалей, связывается с D-клетками слизистой оболочки желудка, которые содержатся в антральном отделе желудка. Это приводит к ингибированию секреции соматостатина, секретируемого D-клетками. Соматостатин является ингибитором секреции гастрина G – клетками. Ингибирование секреции соматостатина усиливает секрецию кислоты, опосредованно, повышая уровень гастрина.

Вышеописанные процессы представлены в главе 2.

Таким образом, за активацию париетальных клеток ответственны ацетилхолин, гистамин и гастрин, рецепторы для всех этих стимуляторов в секреции располагаются непосредственно на париетальных клетках.

Эдкинс, для объяснения второй фазы желудочной секреции на основании собственных экспериментальных данных, построил теорию об образовании специфической субстанции – гормона гастрина. На первое место была выдвинута привратниковая область как важнейшее звено в секреции желудка. Было обнаружено, что экстракты, приготовленные из слизистой оболочки привратника, содержат вещество, при введении которого в вену животного, происходит стимуляция фундальных желез желудка. Введение же подобных экстрактов, полученных из слизистой оболочки дна и тела желудка, такого эффекта не вызывает.

К настоящему времени установлено, что антрум является нервно-эндокринным органом, а его железы – местом образования гастрина. Гастрин освобождается в антруме под влиянием нервных стимулов, как центральных, так и интрамуральных.

В литературе приводится большой экспериментальный материал по изучению интрамуральных рефлексов, при помощи которых антрум выделяет гастрин. Эти рефлексы возникают в возбужденных рецепторах слизистой оболочки. Импульсы, возникшие в этих рецепторах, по афферентным проводникам передаются нервным клеткам, где происходит переключение их на эфферентные пути, которые идут к клеткам, содержащим гормональные вещества.

К настоящему времени можно считать наиболее изученными механизмы химической и механической стимуляции.

Механическое воздействие. В литературе имеются данные, что пилорический отдел желудка не играет роли в возбуждении желудочной секреции, вызванной механическим раздражением. Однако впоследствии в опытах на собаках с двумя изолированными желудочками показано, что при механическом раздражении пилорической части желудка происходит секреция в гейденгайновском желудочке, изолированном из фундальной части. Выявлено также, что механическое раздражение антрума вызывает выделение гастрина независимо от целостности блуждающих нервов. Описано наблюдение, что полная денервация пилорического отдела желудка не устраняет секреции изолированного фундального желудочка в ответ на механическое раздражение слизистой пилорического желудочка.

Химическое раздражение. Рядом авторов было доказано, что введение пищеывх продуктов (мясо, молоко, мясные экстракты) или химических веществ (декстрины и др.) и овощных соков в изолированную пилорическую часть желудка возбуждает секрецию фундальных желез. Эти же вещества, введенные в изолированную фундальную часть желудка, вызывали лишь слабую секрецию желудка или даже не вызывали её совсем.

Раздражение блуждающего нерва. Рядом работ было показано, что раздражение блуждающего нерва способно вызвать выделение гастрина. Денервация антрального желудочка полностью прекращает выделение гастрина, вызванное раздражением блуждающего нерва.

Было высказано предположение, что механизм, посредством которого импульсы блуждающего нерва освобождают гастрин, таков же, как и механизм освобождения гастрина при соприкосновении пищи со слизистой оболочкой антрума.

При введении инсулина освобождение гастрина объясняется раздражением блуждающего нерва. То же самое происходит и в отношении мнимого кормления собак.

Вышеуказанные три вида раздражителей, действуя отдельно или совместно, вызывают выделение гастрина из антральной части желудка посредством блуждающего нерва.

Гастрин и процесс кислотообразования. Работами Эдкинса установлено, что активное начало гуморальной регуляции желудочной секреции находится главным образом в пилорической слизистой.

Гуморальную природу желудочной секреции изучали в опыте на двух собаках с изолированными по методу Гейденгайна желудочками. В разгар пищеварения брали от одной собаки кровь и после дефибринирования вводили её (200 мл) в вену другой собаки. Введение этой крови вызвало у неё отделение желудочного сока. Если же вводили кровь ненакормленной собаки, то желудочный сок не выделялся. Было высказано, что активное вещество (гастрин) находится не только в крови, но и в желудочном соке, особенно в желудочной слизи.

Это активное вещество, полученное из щелочной слизи желудка, представляет собой неустойчивое вещество, легко изменяющееся и теряющее своё сокогонное свойство при нагревании, сгущении, очищении.

Было установлено, что гастрин освобождается не только по направлению к кровеносным сосудам, но и по направлению к просвету желудка вместе со слизью или в виде «слизистых комочков».

Биологическое исследование полученного из слизистой оболочки пилорической части желудка гастрина показало, что этот препарат не содержит ни гистамина, ни холина. Внутривенное или внутримышечное введение этого препарата стимулировало желудочную секрецию.

Впоследствии из слизистой оболочки пилорической части желудка выделен гастрин, который представляет протеиноподобное вещество без каких бы то ни было токсических примесей и растворимых в воде кристаллоидов, в т.ч. гистамина и веществ, подобных секретину.

Обладая свойством секреции соляной кислоты, у гастрина не обнаружено никаких побочных явлений.

Единицей измерения считается такое его количество, которое способно вызвать выделение желудочного секрета в количестве 1 мл децинормальной соляной кислоты.

Роль антрума в регуляции процесса кислотообразования. Наряду с установлением факта, что химическая, механическая или вагальная стимуляция вызывает освобождение гастрина, был обнаружен и прямо противоположный факт – уменьшение секреции фундальных желез при полоскании слизистой оболочки антрума раствором соляной кислоты.

Рядом ученых было высказано мнение о том, что желудочная секреция контролируется авторегуляторным механизмом антрума желудка. Было установлено, что вторая фаза желудочной секреции наступает только при определенном уровне рН и при подкислении слизистой оболочки антрума ведёт к ослаблению желудочной секреции.

Говоря о роли антрума в торможении фундальной секреции, допускаются три механизма:

1) выделение им специального ингибиторного гормона;

2) действие самой соляной кислоты на механизм образования и освобождения гастрина в антруме;

3) торможение освобождения гастрина через интрамуральный рефлекс.

Последнее положение подтверждается высказыванием И.П.Павлова о работе пилорических желез: «…раздражитель пилорических желез есть местный раздражитель, действующий непосредственно на слизистую оболочку».

Рефлекторная природа подавления выделения гастрина подтверждается тем, что в желудке были найдены рН-чувствительные рецепторы. Причем, кислоточувствительные рецепторы более чувствительны, когда кислотность ниже рН 3.

Роль дуоденума в регуляции процесса кислотообразования. Установлено, что дуоденум обладает подавляющим влиянием на выделение гастрина. Рефлекторный механизм понижает кислотность желудочной секреции при прохождении пищевых масс через 12-перстную кишку и при подкислении слизистой оболочки дуоденума. Дуоденум обладает высокоразвитым чувствительным рецепторным аппаратом. Причем, выяснено, что этот аппарат наиболее чувствителен в куполе дуоденума. Вне пищеварения в нормальных условиях кислотность дуоденума колеблется около рН 7. В ответ на пробный завтрак подкисление дуоденума уменьшает секрецию Павловского желудочка на 75%.

Подкисление дуоденума вызывает:

– уменьшение объёма желудочного секрета, включая соляную кислоту, энзимы и хлориды;

– определяет скорость желудочной секреции;

– влияет на кровяное давление;

– влияет на соотношение форменных элементов крови и состав плазмы;

– влияет на биопотенциалы головного мозга.

Выключение дуоденума (дуоденэктомия, трансплантация дуоденума в дальнейших частях тонкой кишки) вызывало усиление секреции желудка, иногда даже в два раза. Такое усиление желудочной секреции связано с отсутствием тормозящих импульсов дуоденума, влияющих на секрецию пускового механизма желудка.

Нарушение упомянутых выше регуляторных механизмов желудочной секреции создаёт условия для образования язвенной болезни.

Гистамин

Особый интерес к гистамину у биологов и медиков связан с тем, что он является нормальной и широкораспространенной составной частью тканей, откуда его можно экстрагировать и идентифицировать. Гистамину приписывают самые разнообразные физиологические и патологические процессы, и почти каждая специальность медицины более и менее связана с вопросами влияния, как самого гистамина, так и гистаминоподобных веществ на физиологию и патологию организма.

Гистамин увеличивает объём и кислотность желудочного сока. Установлено, что чем выше концентрация гистамина вблизи выделяющих секрет клеток, тем больше его проходит через обкладочные клетки, возбуждая их деятельность. Полагают, что гистаминовый тест желудочной секреции считается адекватным только тогда, когда больной чувствует уже побочное действие гистамина (небольшие головные боли, прилив крови к лицу, небольшое падение кровяного давления). Обычно доза его составляет 0,1 мг гистамина (или 0,275 мг фосфорнокислого гистамина) на 10 кг веса.

В клинике гистаминовый тест считается одним из главных критериев для выявления истинной анацидности желудка. Это объясняется тем, что гистамин является более сильным и более стабильным раздражителем обкладочных клеток, чем обычная пища или продукты её расщепления. Продолжительное поступление гистамина в организм стимулирует увеличение обкладочных клеток. Имеется корреляция между количеством обкладочных клеток и степенью кислотности желудочного сока, вызванного введением гистамина. Гистамин не вызывает секреции пепсина и мукопротеинов. Гистамин в желудке соединяется с мукопротеинами. При уменьшении количества слизи или увеличении количества гистамина проявляется разрушительное действие последнего на слизистую оболочку желудка. В зависимости от количества гистамина, находящегося в стенке желудка, проявляются реакции различной степени (нормальная стимуляция процесса кислотообразования – повышенная стимуляция процесса кислотообразования – чрезмерная стимуляция). В результате чего могут проявляться различные повреждения слизистой оболочки (гастрит – эрозия – язва – тяжелые кровотечения).

Причины повышения гистамина в организме.

1. Образование гистамина в самой слизистой оболочке желудка в результате:

– освобождения гистамина воспаленной слизистой;

– освобождения гистамина тучными клетками;

– освобождение гистамина в терминальных аппаратах неврной системы;

2. Повышение уровня гистамина в притекающей крови желудка вследствие:

– повышения количества гистамина эндогенного происхождения;

– повышения количества гистамина экзогенного происхождения.

При язвенной болезни непрерывная секреция желудка связана с выделением гистамина из воспаленной слизистой оболочки.

Тучные клетки являются резервуаром для гистамина. При распаде они освобождают не только гистамин, но и гепарин, и гиалуроновую кислоту. Гистамин как щелочь связан с кислой составной частью клетки – гепарином. Тучные клетки чувствительны к гормонам надпочечников и к АКТГ. Этим объясняется повышение кислотообразования в желудке при эмоциональном и физическом стрессе, независимо от деятельности блуждающего нерва или желудочного антрума.

Имеется взаимосвязь между гистамином и нейрогуморальной регуляцией функций в животном организме. Такая взаимосвязь осуществляется благодаря:

1) наличию в норме в ткани нервной системы гистамина и ферментов, участвующих в его метаболизме;

2) зависимости содержания гистамина и соответствующих ему ферментов в ткани нервной системы от состояния последней;

3) функциональной взаимосвязи между медиаторами нервной системы: ацетилхолином, норадреналином (адреналином) и гистамином;

4) фармакологическому влиянию гистамина на нервную систему.

Нервная ткань содержит гистидин, декарбоксилазу гистидина, гистамин и гистаминазу. Периферические нервы содержат гораздо больше гистамина (2-50 мкг/г), чем мозг (0-3 мкг/г). Главное место нахождения гистамина в нервах – это аксон.

В вегетативной нервной системе наибольшее количество гистамина найдено в селезеночном и внутренностном нервах и в солнечном сплетении.

В стволах холинэргических нервов содержится как ацетилхолин, так и гистамин. При разных стадиях возбуждения количество ацетилхолина и гистамина изменяется параллельно. Гистамин выделяется на концевых приборах некоторых волокон симпатической нервной системы аналогично ацетилхолину и норадреналину.

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что эфферентный поток импульсов освобождает не только ацетилхолин и норадреналин (адреналин), но и гистамин, который облегчает протекание возбуждения в системы, воспринимающие эти эфферентные импульсы.

В целом физиологическое значение гистамина состоит в регуляции кровоснабжения тканей. Если соотнести вышеизложенное к работе желудочных желез, то следует, что эфферентный поток нервных импульсов одновременно освобождает ацетилхолин (норадреналин) и гистамин. Последний повышает возбудимость желудочных желез, особенно обкладочных клеток, в их специфической функции.

Скорее всего, эфферентный поток не может освободить такое количество гистамина, которое оказывало бы вредное действие на слизистую оболочку желудка. Чтобы это произошло, необходимо дополнительное введение гистамина извне или усиленное освобождение эндогенного гистамина. Следовательно, совместное действие двух факторов: нервных импульсов и повышенного уровня гистамина в крови – изменяет обыкновенную секреторную реакцию.

Гистамин является раздражителем, доводящим секреторный эффект желудочных желез до такого максимума, при котором дополнительный раздражитель нервного характера уже больше его не увеличивает. Следует предполагать, что наибольший эффект достигается при условии целостности иннервации желудка. Ваготомия уменьшает количество желудочного сока в ответ на введение гистамина, по-видимому, из-за того, что блуждающий нерв, кроме секреторной, обладает ещё и трофической функцией. Поверхностная анестезия слизистой оболочки желудка сильно угнетает секрецию, вызванную гистамином, т.к. при образовании соляной кислоты определенное значение имеет и интрамуральная нервная система. Можно предположить, что гистамин действует на обкладочные клетки через интрамуральную систему.

Вышеприведенные данные о взаимодействии гистамина и нервной системы свидетельствуют:

– гистамин является продуктом нервного возбуждения;

– гистамин может самостоятельно оказывать действие на нервную систему, т.к. может служить медиатором возбуждения.

В природе источником гистамина является гистидин. Отсюда и название, т.е. амин, возникающий из гистидина. Имеется ещё ряд аминов, образовавшихся из соответствующих аминокислот путём декарбоксилирования последних: из лизина образуется кадаверин, из арнитина – путресцин, из тирозина – тирамин и т.д. Некоторые ткани в физиологических условиях содержат большое количество гистамина, но только в инертном состоянии.

Освобождение гистамина из связанного состояния происходит в результате раздражения или повреждения клеток. Гистамин в клетках связан с кислыми соединениями. Щелочная среда вытесняет гистамин и таким образом происходит его освобождение. Гистамин освобождается под воздействием различных физических и химических средств, имеющих определенную силу, а также под действием токсинов бактерий и агентов, вызывающих анафилаксию.

Установлено, что при болевых раздражениях количество гистамина в крови увеличивается.

Факторы, способствующие освобождению гистамина в организме:

1) антигены, белки, действующие подобно антигенам;

2) яды змей, пчёл, ос, токсины бактерий, сильные кислоты, щёлочи и другие вещества, разрушающие ткани;

3) трипсин и другие протеолитические энзимы;

4) некоторые пищевые продукты: белок яиц, раки, клубника и др.

5) определенные лекарственные средства.

Экзогенный путь поступления гистамина в организм происходит двумя путями: прямым путём, когда пища сама содержит гистамин, и косвенным путём, когда принимается пища, способствующая размножению кишечной флоры, которая пищевой гистидин превращает в гистамин.

Прямой путь поступления в организм гистамина происходит при потреблении пищи, содержащей некачественное мясо, мясные отвары и другие пищевые продукты, которые содержат много гистамина. Однако считается, что главным источником увеличения количества гистамина в организме является микрофлора кишечника. Если потребляется пища, способствующая росту микрофлоры кишечника (мясные отвары, бульоны и др.), то быстрое размножение бактерий увеличивают выделение токсинов, которые, в свою очередь, попадая в кровь и различные органы, вызывают усиленное освобождение гистамина. Гистамин также непрерывно образуется микроорганизмами кишечного тракта в процессе декарбоксиляции гистидина. Образовавшийся гистамин поступает в портальную систему и часть его инактивируется в печени, а также в слизистой кишечника, которая содержит много гистаминазы. Имеется мнение, что многие патологические процессы, якобы вызванные кишечной интоксикацией, на самом деле являются следствием усиленного образования в кишечнике гистамина, вызванного размножением гистаминогенной флоры.

Установлено, что все гистаминогенные бактерии принадлежат кишечной группе. Гистаминообразующими являются все 18 исследованных штаммов Escherichia coli, 9 штаммов Salmonella и 7 штаммов Eberthella typhi и др. Следовательно, кишечная микрофлора имеет большое значение в процессе повышения уровня гистамина в организме, особенно, когда она обеспечена такой питательной средой, как мясные отвары, мясные экстракты и бульоны, особенно на фоне пониженной активности гистаминазы.

В нормальных условиях количество свободного гистамина, выделяющегося с мочой, примерно равно содержанию его в плазме крови.

Пищевая нагрузка (у мышей, крыс, кроликов, морских свинок, собак) приводит к повышению выделения с мочой свободного и связанного гистамина, особенно после обильного употребления мяса или пищи, богатой гистидином.

Подавление кишечной флоры антибактериальными средствами предотвращает нарастание в указанных условиях выделения гистамина с мочой.

Ганглиоблокаторы (гексаметон) ослабляют секреторную реакцию желудка на введение инсулина, но не оказывают эффекта на секрецию, вызванную введением гистамина.

Гистамин, являясь сильным раздражителем кислотообразовательной функции желудка, вызывает такие общие явления, как головокружение, падение кровяного давления, повышение возбудимости, переходящее затем в депрессию, рвоту и т.д. Установлено, что под влиянием гистамина уменьшается мембранный потенциал гладких мышц тонкого кишечника, повышается тонус гладкой мускулатуры, замедляется эвакуация содержимого желудка, снижается дуоденальный рефлекс. Считается, что симптомы, появляющиеся при освобождении эндогенного гистамина, отличаются от симптомов, какие наблюдаются при введении гистамина извне.

В основе развивающегося симптомокомплекса при освобождении гистамина в организме человека лежат следующие механизмы:

1) расширение мелких артерий и капилляров;

2) повышение проницаемости сосудов и появление спазмов бронхиальных мышц;

3) усиление перистальтики кишечника и повышение секреции.