Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью

В 2014 году в редакционной статье медицинского журнала под названием «Фиаско ресвератрола» главный редактор подытожил состояние науки: «Выводы вполне однозначны: после более чем 20 лет хорошо финансируемых исследований ресвератрол не показал доказанной эффективности в организме человека»[1874]. Однако со времени этой публикации было опубликовано более 150 клинических исследований на людях[1875]. Я представляю обновленную информацию в видео see.nf/resveratrolhealth. Не было выявлено влияния воздействия ресвератрола, попавшего в организм с продуктами питания, на воспаление, рак, сердечно-сосудистые заболевания, слабость[1876] или смерть[1877], а метаанализ рандомизированных контролируемых исследований добавок ресвератрола не выявил клинически[1878] или даже статистически[1879] значимого влияния на системные маркеры окислительного стресса, что позволяет объяснить отсутствие очевидной защиты ДНК[1880].

Почти по всем показателям, измеренным в рандомизированных контролируемых исследованиях диабета 2-го типа, метаболического синдрома или неалкогольной жировой болезни печени, эффект ресвератрола был в лучшем случае незначительным[1881], но метаанализ показал, что дозы от 5 до 500 мг дважды в день приводили к снижению уровня сахара в крови в среднем на 20 пунктов[1882]. Кроме того, при длительном контроле наблюдалось значительное улучшение уровня сахара в крови (HbA1c), хотя и в непродолжительных исследованиях[1883]. Какой смысл в долгосрочном контроле, если ресвератрол работает только в исследованиях продолжительностью менее 3 месяцев? Что ж, было проведено исследование, показавшее ускоренное заживление язв диабетической стопы[1884] – одной из основных причин ампутаций нижних конечностей[1885].

В ролике see.nf/resveratrolclinical я рассказываю о том, какую еще клиническую пользу может принести добавка ресвератрола. У крыс[1886] и мышей[1887] ресвератрол помогает смягчить последствия экспериментально вызванного пародонтита – воспалительного заболевания десен. Однако он не останавливает прогрессирование хронического пародонтита у людей[1888]. Однако ресвератрол может помочь при воспалительном заболевании кишечника – язвенном колите[1889], [1890] и остеоартрите коленного сустава[1891].

Ресвератрол обладает определенной эстрогенной активностью[1892], и хотя, по-видимому, не спасает от гормональных мигреней[1893], он помогает при некоторых симптомах синдрома поликистозных яичников (PCOS)[1894] и менопаузы[1895]. К сожалению, метаанализ исследований, посвященных применению ресвератрола для улучшения качества костей, не выявил значительного влияния на маркеры здоровья костей или минеральную плотность костной ткани позвоночника, бедер и всего скелета[1896]. То же самое можно сказать и о когнитивных эффектах, в результате чего в одном из систематических обзоров было высказано предположение, что ресвератрол может быть «когнитивным усилителем только для мышей»[1897]. Крупнейшее исследование ресвератрола для лечения болезни Альцгеймера даже показало, что у пациентов, включенных в группу ресвератрола, процесс уменьшения объема мозга ускорился по сравнению с группой плацебо[1898].

Отрицательные или нулевые результаты часто игнорируются сообществом исследователей ресвератрола[1899]. Как показано в ролике see.nf/resveratrolsafety, нет долгосрочных данных о безопасности[1900], но даже при приеме добавок, которые считаются «безопасными»[1901] (от 150 до 250 мг в день), было обнаружено, что ресвератрол может снижать эффективность тренировок, ухудшая физическую форму как у молодых[1902], так и у пожилых людей[1903].

В одном из недавних обзоров на эти результаты исследований отреагировали слишком резко, предложив «не употреблять продукты, содержащие ресвератрол, во время тренировок»[1904]. Но чтобы получить даже низкую дозу в 150 мг, придется съесть более 100 фунтов[1905] винограда[1906].Выводы о снижении эффективности тренировок при приеме дополнительного ресвератрола, однако, обоснованы, учитывая предполагаемый механизм его действия. Считается, что активация сиртуинов ресвератролом происходит через активацию топливного датчика организма AMPK путем нарушения выработки энергии в митохондриях клеток[1907]. Клетки мыши реагируют на это увеличением количества митохондрий[1908], но клетки человека, по-видимому, не делают этого[1909]. Таким образом, снижение результативности физических упражнений можно объяснить эффектом ресвератрола, лимитирующего энергопотребление.

Шумиха вокруг ресвератрола, говорится в одном из обзоров, может оказаться «не более чем маркетинговым ходом, использующим в качестве прикрытия опубликованные исследования, проведенные не на людях и прошедшие рецензирование»[1910]. Исследование пожилых людей, занимающихся фитнесом, было частично поддержано производителем добавок с ресвератролом. Однако, к чести исследователей, на гневное письмо консультанта компании, производящей добавки, они ответили, что «…считаем, что мы, ученые, обязаны сообщать о том, что мы находим, а не искажать наши выводы в угоду коммерческим интересам»[1911].

Как насчет яблок?

Ресвератрол, возможно, является наиболее известным из белков STAC, однако открыты тысячи других[1912]. In vitro было показано, что экстракты яблок активируют сиртуины, а также AMPK и аутофагию, подавляя при этом сигналы mTOR[1913]. Поэтому неудивительно, что метаанализ популяционных исследований показал: у тех, кто ест больше яблок, риск преждевременной смерти на 15 % ниже[1914]. Сколько это – «больше яблок»? Всего четверть яблока в день! В одном из исследований, в котором рассматривалось самое большое потребление яблок – половина яблока в день, – риск преждевременной смерти был снижен на 35 % по сравнению с теми, кто съедал менее одного яблока в месяц[1915]. В течение жизни это означает примерно четыре дополнительных года жизни[1916]. Забудьте о враче. Яблоко в день может уберечь и от гробовщика.

Было обнаружено, что один фитонутриент яблока, флоридзин, усиливает экспрессию сиртуинов и увеличивает продолжительность жизни дрожжей, хотя при этом также повышается уровень антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы, поэтому неясно, насколько важной оказывается роль сиртуина[1917]. По крайней мере, у плодовых мушек увеличение средней продолжительности жизни под действием яблочного экстракта требует наличия неповрежденных антиоксидантных ферментов, что позволяет предположить, что это скорее антиоксидантный эффект[1918]. Даже просто яблочная клетчатка (пектин) увеличивала продолжительность жизни, причем не только за счет опосредованного снижения калорийности (ограничение рациона за счет добавления в него клетчатки). Группа, получавшая пектин, на самом деле съедала больше пищи, но при этом жила дольше[1919].Однако целое яблоко может быть лучше, чем сумма его частей.

Добавление мякоти яблока к мутантным дрожжам, которые обычно живут около 10 дней, увеличило продолжительность их жизни до 11 дней, а добавление кожуры яблока – до 14 дней. Похоже, что большая часть полезных веществ находится в кожуре, не так ли? Как вы думаете, что произойдет, если добавить и мякоть, и кожуру? Я предположил, что добавление целого яблока приведет к тому, что продолжительность жизни дрожжей будет колебаться от 11 до 14 дней, поскольку компоненты кожуры будут разбавлены, но я ошибся. Целое яблоко увеличило продолжительность жизни более чем в два раза, доведя ее до 21 дня[1920].

Аналогичным образом экстракты цельных яблок увеличивали среднюю продолжительность жизни C. elegans на 39 %, что более чем в 3 раза превышает 12 %, достигнутые при использовании субфракции очищенных соединений яблок (хотя в этих исследованиях использовались разные яблоки – Red Delicious[1921] и Fuji соответственно). По крайней мере, у C. elegans была подтверждена зависимость увеличения продолжительности жизни от сиртуина[1922].

Если компоненты яблочной кожуры и мякоти могут оказывать синергическое действие, обеспечивая преимущества, превышающие сумму частей, то как насчет сочетания яблок и черники? У C. elegans экстракты как яблок, так и черники продлевают жизнь, однако использование только половины объема каждого из них, но одновременно, дает гораздо лучший результат, чем экстракты яблок и черники в отдельности[1923]. Подобные наблюдения подтверждают мысль о том, что при любой возможности мы должны стремиться употреблять в пищу комбинации цельных продуктов, а не отдельные компоненты и уж тем более – полезные вещества в виде таблеток.

Королева пряностей

Существуют ли какие-нибудь «сиртфуды» – продукты, активирующие сиртуин[1924]? Многочисленные пищевые компоненты повышают активность сиртуинов в клетках в чашке Петри, но лишь немногие из них были испытаны на людях[1925]. Двести микрограммов селена в день в течение 10 недель могут повысить экспрессию сиртуинов[1926], но как я отмечаю в see.nf/nacse, такая доза при длительном применении повышает риск развития диабета[1927].Куркумин – пигмент, придающий куркуме желтый цвет, – работает in vitro[1928] и в животной модели[1929], но не справляется с задачей существенного изменения экспрессии генов сиртуинов у людей, даже после ежедневного приема четверти чашки куркумы в течение нескольких месяцев[1930]. Однако есть одна специя, которая может сработать, – это кардамон.

Зеленый кардамон (Elettaria cardamomum), относящийся к семейству имбирных, известен как «королева специй»[1931]. В исследовании, в котором участвовали пациенты с жировой болезнью печени, у тех, кто принимал по половине чайной ложки кардамона три раза в день во время еды в течение 3 месяцев, не только улучшились показатели функции печени и маркеров системного воспаления, но и значительно повысился уровень сиртуинов в крови[1932]. В настоящее время мы не совсем уверены в происхождении и значении сиртуинов в крови. Это не гормон. Каждая клетка, по-видимому, вырабатывает и использует свои собственные сиртуины внутри себя. Однако с возрастом уровень сиртуинов в крови снижается[1933], а ускорение его снижения связано с возрастными нарушениями, такими как мышечная слабость[1934], когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера[1935], что позволяет предположить, что они могут являться биомаркером старения[1936].

В качестве бонуса такая же доза кардамона в течение 2–3 месяцев может значительно улучшить показатели маркеров воспаления и окислительного стресса[1937] и стать безопасным, дешевым и удобным способом снижения уровня триглицеридов в крови примерно на 20 пунктов (мг/дл)[1938]. Мне нравится добавлять его в чай и в какао. Сообщений о значительных побочных эффектах при приеме таких доз не поступало, хотя долгосрочных наблюдений пока нет[1939].

AGEs уничтожают сиртуины

Нужно ли опасаться чего-то, желая сохранить функцию сиртуинов? У курильщиков снижен уровень сиртуинов в легких[1940], а экстракты сигаретного дыма in vitro заметно подавляют активность сиртуинов в клетках легких[1941]. Возможно, этому способствуют содержащиеся в дыме конечные продукты гликирования (AGE), поскольку сами по себе AGEs блокируют экспрессию сиртуинов in vitro, а скармливание AGEs мышам вызывает дефицит сиртуинов в мозге, а также ухудшение обучения и памяти[1942]. К сожалению, как мы узнали из главы «Гликирование», люди также подвергаются воздействию пищевых AGEs.

Все чаще активность сиртуинов рассматривается в качестве важного элемента защиты от деменции Альцгеймера[1943]. Тот факт, что потребление AGEs с пищей связано со снижением экспрессии сиртуинов, может помочь объяснить, почему высокое содержание AGEs в крови, мозге и пищевых продуктах ассоциируется со снижением когнитивных способностей у пожилых людей. Исследователи пришли к выводу, что дефицит сиртуинов в организме человека «можно предотвратить и обратить вспять путем снижения содержания AGEs», а значит, отказ от продуктов с высоким содержанием AGEs может стать новой стратегией борьбы с эпидемией болезни Альцгеймера[1944]. Однако пищевые AGEs вряд ли играют центральную роль в регуляции сиртуинов, так как при кросс-секционном сравнении здоровых всеядных, вегетарианцев и веганов различий в экспрессии или активности сиртуинов обнаружено не было[1945].

Пища для размышлений

Сиртуины – это класс белков-регуляторов, которые, по-видимому, играют ключевую роль в защите от различных возрастных заболеваний, хотя их роль в долголетии сомнительна[1946]. Зависимость сиртуинов от молекулы NAD+ может повышаться под воздействием всего, что повышает уровень NAD+, в том числе активации AMPK. Некоторые продукты питания и добавки могут активировать сиртуины и другими способами, однако исследования ресвератрола в значительной степени разочаровали и вызвали определенные сомнения в его безопасности.

Чтобы замедлить старение:

• ежедневно повышайте уровень клеточного NAD+ (см. главу «NAD+»);

• соблюдайте рекомендации по активации AMPK (см. главу «AMPK»);

• ешьте яблоки и экспериментируйте с добавлением кардамона в блюда;

• не курите;

• откажитесь от продуктов с высоким содержанием AGEs (см. главу «Гликирование»).

Теломеры

В каждой из наших клеток имеется 46 нитей ДНК, свернутых в хромосомы. На конце каждой хромосомы находится защитный колпачок, называемый теломерой, который предохраняет ДНК от истирания или слияния с другими хромосомами[1947], подобно тому как пластиковые наконечники на концах шнурков не дают им расплестись. (Слово «теломера» происходит от греческих слов telos – «конец» и meros – «часть»[1948].) Однако при каждом делении клетки часть этого колпачка теряется. Когда теломеры становятся критически короткими, оголенные концы хромосом выглядят как двухцепочечные разрывы ДНК, что является аварийным сигналом, посылающим поврежденные клетки на смерть[1949]. Считается, что организм делает это специально, чтобы защитить нас от рака[1950].

На взводе

Помните «предел Хейфлика» из главы «Клеточное старение»? Укорочение теломер – это механизм, с помощью которого многие клетки не могут делиться более 50 раз[1951]. Этот предел клеточного бессмертия может ограничивать потенциал нашей жизни, но может и защищать нас от образования опухолей. Это объясняет, например, почему у людей европейского происхождения теломеры короче, чем у выходцев из Африки южнее Сахары[1952]. Светлый оттенок кожи европейцев делает их более восприимчивыми к раку кожи – меланоме, поэтому их клетки, вероятно, были вынуждены адаптироваться. Это может быть еще одним примером антагонистической плейотропии[1953]. То, что могло помочь нам достичь репродуктивного возраста и передать по наследству свои гены (не умереть от рака в детстве), может мешать здоровому старению и долголетию (происходит засорение тканей зомбированными стареющими клетками в результате критического укорочения теломер)[1954].

При рождении длина теломер достигает максимума, но затем по мере старения, они постепенно разрушаются[1955]. Поэтому теломеры часто называют «часами жизни»[1956]. По тому, насколько изменяется длина теломер от года к году, можно приблизительно определить скорость биологического старения. Два человека могут иметь одинаковый хронологический возраст, но скорость клеточного старения у них может быть разная. Например, если вы выкуриваете по пачке сигарет в день в течение 10 лет, ваши клетки стареют и проживают примерно на 3 года меньше, а ежедневное употребление всего одного стакана сладкой газировки сократит жизнь клеток почти на 2 года[1957].

Наши теломеры начинают укорачиваться с момента рождения, а когда их не станет, то и нас тоже не станет. Хотя это и грубое упрощение, но они подобны предохранителю жизни. Быстрое укорочение теломер было определено как ключевой биомаркер ускоренного старения, болезней и сокращения продолжительности жизни[1958]. Оно ассоциируется с артритом, диабетом, болезнями сердца, почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, болезнями легких, остеопорозом, инсультом и потерей зрения[1959]. Уменьшение длины теломер также связано со снижением мышечной массы и работоспособности (измеряемой силой хвата)[1960], а также иммунной функции. Когда вирус простуды капают в нос людям, вероятность заболеть значительно выше у тех, кто имеет более короткие теломеры в ключевых иммунных клетках[1961]. Болезнь Альцгеймера, хотя и необязательно когнитивные нарушения в целом[1962], является одним из возрастных заболеваний, наиболее тесно связанных с короткими теломерами[1963]. Короткие концы могут привести к быстрому концу жизни.

Внешность может говорить о многом

Крупномасштабные исследования показали, что у испытуемых с самыми короткими теломерами риск смертности увеличивался на 17–66 % по сравнению с теми, у кого они были длиннее[1964]. Другими словами, более длинные теломеры могут означать более долгую жизнь. Например, исследования сотен близнецов показали, что близнец с более короткими теломерами чаще умирал раньше[1965], а второй, с более длинными теломерами, не только жил дольше, но и выглядел моложе[1966].

Выглядеть «старше своего возраста» – это показатель плохого здоровья и очевидный предиктор смертности, вне зависимости от физического и психического состояния. Когда медсестрам-гериатрам были предоставлены фотографии сотен пар близнецов, они смогли определить, кто из них с большей вероятностью умрет первым, просто на основании того, кто из близнецов выглядел старше. Визуальная оценка возраста также связана с длиной теломер[1967]. Те, кто родился с генетической предрасположенностью к более длинным теломерам, в зрелом возрасте выглядят моложе сверстников, и именно этот фактор[1968], а не какая-то третья переменная, например курение, которое одновременно старит внешность и сокращает теломеры[1969], можно назвать в качестве причины внешней моложавости.

Как и следовало ожидать, у женщин теломеры длиннее, чем у мужчин, и скорость эрозии теломер предположительно ниже, что соответствует тому факту, что женщины, как правило, живут дольше[1970]. Скорость укорочения теломер является мощным предиктором продолжительности жизни как среди видов[1971], так и внутри них. Так, этот показатель исследован на 15 различных породах собак: они, к сожалению, теряют свои теломеры примерно в 10 раз быстрее, чем люди, и продолжительность их жизни примерно в 10 раз короче человеческой[1972].

Биологические часы

И все же: длина теломер – это причина старения или следствие? Мыши, манипуляции с которыми при рождении приводили к увеличению длины теломер, живут дольше и здоровее[1973]. Доказательством причинно-следственной связи у человека служат редкие генетические нарушения, которые проявляются в виде ускоренного старения – от ранней седины и пигментации кожи до преждевременных сердечных приступов[1974]. Считается, что укорочение теломер активно стимулирует старение через клеточный сенисценс и сопутствующее ему воспаление SASP[1975] (см. главу «Клеточное старение»).

Представление о теломерах как о постоянно тикающих биологических часах не совсем точно[1976]. Взяв ДНК из пятна крови на месте преступления, криминалисты могут приблизительно определить возраст человека по длине теломер клетки крови[1977], но скорость укорочения и базовая длина у разных людей сильно различаются[1978]. В среднем по взрослой популяции наблюдается постоянное, неумолимое ежегодное уменьшение длины теломер, но разброс индивидуальных особенностей таков, что нередко можно встретить 80-летнего человека, длина теломер которого такая же, как у 30-летнего[1979].

Кроме того, существует изменчивость внутри одного человека и даже внутри одной клетки одного человека. Каждая клетка имеет 92 теломеры, закрывающие оба конца наших 46 хромосом[1980]. Достаточно одной критически короткой теломеры, чтобы вся клетка вошла в спираль старения или смерти[1981]. В большинстве исследований отслеживается средняя длина теломер человека, как правило, по его клеткам крови, однако длина наших самых коротких теломер может быть более точным предсказателем оставшихся здоровых лет жизни[1982]. К счастью, существует способ не только замедлить скорость истощения теломер, но и восстановить самые короткие теломеры.

Восстановление

Мафусаил – остистая межгорная сосна, растущая в Национальном лесу Инио в Калифорнии, – самое древнее из всех зарегистрированных на Земле живых существ. Ему 4850 лет. Только представьте: Мафусаил жил за несколько столетий до начала строительства египетских пирамид. Концентрация фермента, обнаруженного в корнях остистых сосен, по-видимому, достигает своего пика через несколько тысяч лет жизни деревьев и фактически восстанавливает теломеры[1983]. Ученые назвали этот фермент теломеразой. Узнав, что нужно искать, они обнаружили, что этот фермент присутствует и в наших клетках.

Это и понятно. Если бы у нас не было механизма поддержания теломер в яичках и яичниках, чтобы сперматозоиды и яйцеклетки начинали жизнь с полностью неповрежденными теломерами, то каждое поколение начиналось бы как минимум с пубертатной потери теломер[1984]. А как объяснить рак? Подавляющее большинство раковых клеток увеличивают активность теломеразы для достижения эффективного бессмертия[1985]. Однако в большинстве клеток теломераза становится относительно неактивной после рождения, поэтому наши теломеры обычно теряют свою силу год за годом[1986] – но не каждый год и не у всех.

Лонгитюдные исследования, в которых длина теломер отслеживалась у одних и тех же людей в течение длительного времени, неожиданно обнаружили, что у 1,5–25 % людей наблюдается удлинение теломер[1987]. Например, в исследовании Bogalusa Heart Study за 7 лет у 16 % всех участников наблюдалось удлинение теломер, но к двенадцатому году этот показатель снизился до 1,5 %[1988]. Таким образом, в конечном счете время все равно победит, но в течение многих лет мы сможем сдерживать укорачивание теломер благодаря активации теломеразы.

Персональная траектория изменения длины теломер с течением времени может иметь серьезные последствия для здоровья. Например, в Макартуровском исследовании старения (MacArthur Study of Successful Aging) пожилые мужчины, у которых теломеры укорачивались в течение двух с половиной лет, имели в 3 раза более высокие шансы умереть от сердечно-сосудистых заболеваний в последующее десятилетие по сравнению с участниками, у которых длина теломер удлинялась или даже просто сохранялась[1989]. Столетние люди, по-видимому, особенно хорошо сохраняют свои теломеры[1990], особенно те, кто избегает основных возрастных заболеваний[1991]. Так чем же является ли теломераза – «источником молодости», как ее описывают[1992], или «антивозрастным молекулярным переключателем»[1993]?

У мышей с дефицитом теломеразы происходит критическое укорачивание теломер, а затем преждевременное старение и смерть, которые можно предотвратить, восстановив теломеразу[1994]. Напротив, когда мышам сконструировали еще большую экспрессию фермента, это привело к поразительному увеличению средней продолжительности их жизни – на 40 %[1995]. Еще одним подтверждением антивозрастной активности теломеразы является то, что ее активация в различных «моделях» мышей приводит к уменьшению возрастного остеопороза[1996], улучшению работы сердца[1997], печени[1998] и почек[1999], а также координации, равновесия[2000] и двигательной функции[2001]. Возможно, теломераза выполняет и дополнительные полезные «неканонические» функции, такие как репарация ДНК[2002].

Что насчет рака?

Поскольку теломераза может быть захвачена раковыми клетками, следует ли опасаться, что усиление ее активности повысит риск развития рака? Компании, производящие лекарства, пытаются разработать химиотерапию против теломеразы, чтобы остановить развитие рака, но им это не удается. Они не только оказывают токсическое воздействие на стволовые клетки, которые зависят от теломеразы, но и не могут остановить рак вовремя. Даже если бы теломераза была полностью заблокирована и теломеры раковых клеток начали сокращаться, мы могли бы умереть задолго до того, как будет достигнут предел Хейфлика. (Количества раковых клеток, образующихся за 50 удвоений, более чем достаточно, чтобы убить нас[2003].)

Однако повышение активности теломеразы не является проблемой. Теломераза может способствовать развитию рака, но не является его причиной – фермент может использоваться раковыми клетками, но сам не вызывает его[2004]. Например, клетки кожи (взятые из обрезанной крайней плоти) в чашке Петри, «обретшие бессмертие»[2005] с помощью активации теломеразы, не трансформировались в клетки рака кожи[2006]. Аналогично у мышей активация теломеразы задерживает старение и увеличивает продолжительность жизни, не повышая риск развития рака[2007]. И раз у нас остались одни плюсы, надо попытаться повысить активность фермента, предотвращающего старение.