Аллергия: Жестокие игры иммунитета

Эта ее «репутация» укрепилась в конце 1950-х гг., когда знаменитый иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бёрнет обнаружил, что некоторые заболевания, такие как волчанка и ревматоидный артрит, по сути представляют собой результат неспособности иммунной системы человека отличать «хорошие» клетки от «плохих» (или «свои» от «чужих»). Аутоиммунитет – когда организм атакует сам себя – занял центральное место в иммунологических исследованиях после того, как Бёрнет понял, что основной функцией иммунной системы является не защита организма от инфекционных захватчиков, а распознавание собственных клеток организма и отделение их от всего остального. Вступив в контакт с чем-либо из непосредственного окружения, иммунная система либо решает принять инородное, «чужое» вещество (как это происходит с большинством белков, поступающих с пищей), либо атаковать его, как это происходит с вирусами и бактериями. У людей с аутоиммунным расстройством иммунная система совершает фундаментальную ошибку, путая собственные клетки организма с чужеродными, и становится сверхчувствительной, то есть чрезмерно остро реагирует на них. По существу, она запускает реакцию на собственные ткани организма.

Догадка Бёрнета об аутоиммунитете заложила основу для дальнейших научных исследований иммунной функции вплоть до последних десятилетий XX в., поскольку иммунология все больше и больше фокусировалась на исследовании процессов развития иммунологической толерантности, а не защиты. Сегодня аллергия и аутоиммунитет в основном рассматриваются как вариации на одну и ту же тему, а не как совершенно разные проблемы. Оба термина отражают то, как биологические механизмы, лежащие в основе иммунитета к заболеваниям и переносимости как природных, так и искусственных веществ, могут дать сбой. В XXI в. первоначальное предположение Пирке, что человеческая иммунная система может столь же легко навредить, сколь и защитить, больше не ересь, а каноническое понимание общей иммунной функции и дисфункции.

Более поздние работы в области иммунологии вновь претерпели изменения: концепция Бёрнета о «своих» и «чужих» веществах преобразовалась в современное представление о том, как наши собственные клетки взаимодействуют с триллионами инородных клеток, частиц и химикатов в кишечнике, полости носа и на коже. Но как же организм решает, с какими веществами бороться, а с какими нет? Иными словами, как наши иммунные клетки определяют – угрожают ли организму вещества, которые содержатся в окружающей среде? Это пока остается загадкой. Доктор Памела Геррерио, один из ведущих исследователей пищевой аллергии, врач-клиницист Национальных институтов здравоохранения США (NIH), отметила: «Мы до сих пор не понимаем, что за механизмы лежат в основе иммунной толерантности, то есть не можем объяснить, почему одни вещества мы переносим, а другие нет». По словам доктора Эйвери Огаста, профессора иммунологии Корнеллского университета, до сих пор ведутся ожесточенные споры о конечной функции иммунных клеток. Принимая во внимание очевидность защитной функции, Огаст предпочитает считать иммунные клетки «смотрителями» нашего организма, которые постоянно оценивают все, с чем мы сталкиваемся, и принимают миллионы микрорешений о том, что может стать его частью или сосуществовать с ним, а что нет. Но одно мы, кажется, знаем наверняка: в XXI в. наша иммунная система становится все более восприимчивой и все хуже и хуже переносит даже условно «полезные» вещества из окружающей среды.

Что считают аллергией сегодня

Итак, точное определение аллергии с самого начала вызывало много споров. В 1931 г. известный аллерголог доктор Артур Кока утверждал, что использовать слово «аллергия» в качестве медицинского термина довольно бессмысленно, поскольку клиницисты и другие неспециалисты склонны относить его к чему угодно[17]. Этот диагноз врачи часто брали с потолка – лишь бы успокоить пациента, если все другие диагнозы один за другим не подтверждались, а предложенные методы лечения не помогали.

Аллергологи и ученые, с которыми я общаюсь, часто вторят этим сетованиям: одна из самых сложных и распространенных проблем, с которыми они сталкиваются, – всеобщее заблуждение по поводу того, что такое аллергия на самом деле. Беседуя с ними, я постоянно слышу одну и ту же жалобу: пациенты очень часто бездумно используют этот термин для описания почти любых неприятных симптомов, которые они испытывают. Даже несварение желудка или боль после еды люди приписывают аллергической реакции на съеденное (например, на молочные продукты), хотя никогда не ходили к аллергологу, чтобы подтвердить или опровергнуть свои подозрения.

За последние 100 лет аллергия стала популярным и широко используемым медицинским понятием, но его использование далеко не всегда бывает правильным и уместным. Аллергологи и иммунологи хотят, чтобы все понимали: аллергия, чувствительность, непереносимость или аутоиммунное расстройство – это не одно и то же. Основное их различие заключается в биологических процессах или иммунных механизмах, которые активируются в организме.

Краткое руководство по иммунной системе человека

Первое, что вы должны знать о нашей с вами иммунной системе, – то, что на самом деле она состоит из двух разных систем, действующих сообща. Врожденная иммунная система – которая, как понятно из названия, полноценно работает с самого рождения человека, – представляет собой грубую силу, первую линию защиты от чужеродных захватчиков, таких как патогены. Иногда эту иммунную систему называют «неспецифической», поскольку на любой посторонний объект она реагирует одинаково. Кожа, слизистые и другие внешние и внутренние оболочки организма – элементы врожденной иммунной системы. Если что-то проникает сквозь эти барьеры, она способна активировать процесс воспаления, чтобы отразить наступление микроскопических захватчиков. В этом процессе участвуют тучные клетки и базофилы (мы уже разобрались, как они работают при развитии анафилаксии). Специальные иммунные клетки – «мусорщики», «уборщики», называемые фагоцитами, – поглощают или захватывают бактерии, убивая их, а натуральные киллеры используют токсины для уничтожения любых клеток, уже инфицированных вирусом. Этих компонентов часто бывает достаточно, чтобы предотвратить развитие инфекции.

Но если врожденный иммунитет не смог справиться с угрозой, включается приобретенный (адаптивный) иммунитет. В этой книге ему будет уделено наибольшее внимание, поскольку именно он стоит за реакциями гиперчувствительности (к которым относятся аутоиммунитет и аллергия). Адаптивная иммунная система, будучи второй линией защиты, является «специфической»: она способна запоминать конкретные объекты, с которыми сталкивается, и при последующем их воздействии реагирует соответственно. Т-лимфоциты, белые кровяные тельца, вырабатываемые в костном мозге, благодаря рецепторам на своей поверхности распознают и прикрепляют чужеродные объекты. После вступления в контакт с определенным внешним захватчиком некоторые из этих Т-лимфоцитов могут стать Т-клетками памяти. В следующий раз столкнувшись с подобным организмом, они смогут активировать адаптивную иммунную систему гораздо быстрее. Т-клетками активируются В-лимфоциты (другой тип белых кровяных клеток, вырабатываемых в костном мозге). В-клетки способны быстро производить большое количество антител и выбрасывать их в кровоток, тем самым помогая бороться с чужеродными клетками. Антитела – это Y-образные белки, циркулирующие в крови. Их основная функция – нейтрализация чужеродных веществ (например, вирусов и бактерий). Антитела не позволяют чужеродным микроорганизмам прикрепиться к клеточным стенкам или проникнуть в них, а сами прикрепляются к «захватчикам». Кроме того, они умеют прикрепляться к другим иммунным клеткам и активировать их, помогая стимулировать общий ответ иммунной системы. Антитела специфичны для B-клеток, которые их производят, и для типа Т-клеток, которые запускают этот процесс. Таким образом, у выработанных антител возникает «личная вражда» по отношению к конкретному инородному веществу, попавшему в организм: прошлая встреча с ним осталась в «памяти» тела.

Человеческий организм вырабатывает 5 типов антител (иммуноглобулинов): IgM, IgD, IgG, IgA и IgE. Мы еще поговорим об IgG, но в центре внимания будет в первую очередь IgE. Хотя не все гиперчувствительности типа I, также называемые аллергическими иммунными реакциями, опосредованы IgE, большинство аллергических реакций обычно активируются именно этими антителами. В свою очередь, иммунные реакции гиперчувствительности II и III типов, среди которых такие иммунные заболевания, как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), и такие аутоиммунные расстройства, как волчанка и ревматоидный артрит, опосредованы антителами IgG. В любом случае, реакция IgE-антител – это синоним аллергии и основной показатель иммунного ответа аллергического типа. Генетическая предрасположенность к IgE-сенсибилизации к аллергенам из окружающей среды называется атопией. Таким образом (позже это будет важно), атопия отличается от аллергии, поскольку аллергическая реакция может возникнуть без IgE-ответа, но атопическая реакция без него невозможна.

Связь между IgE и атопией стала важным открытием, которое привело к серьезным новшествам в исследованиях аллергических реакций и их лечении. Вместе с тем она вела к путанице, когда речь заходила о разграничении аллергии, атопии и таких реакций, как непереносимость или чувствительность (подробнее об этом – в главе 2). Ввиду первостепенной значимости IgE как маркера аллергической реакции я бы хотела чуть-чуть задержаться на этом моменте. Для начала предлагаю небольшой экскурс в историю открытия этого типа антител.

Открытие IgE-антител

Вы помните, что Клеменс фон Пирке ввел термин «аллергия» в 1906 г. Уже тогда он предположил (и, как оказалось, правильно), что аллергены вызывают выработку антител у его пациентов. В 1919 г. доктор Максимилиан Рамирес сообщил, что у одного из его пациентов развилась аллергия на лошадиный эпителий после переливания крови от донора-аллергика[18]. Это послужило подтверждением догадки Пирке: некий элемент состава крови – возможно, сам новый тип антител – способен передавать аллергическую чувствительность. Затем, в 1920-х гг., немецкий доктор Карл Праусниц, страдавший аллергией на цветение мятлика, попытался передать собственную природную чувствительность к пыльце своему ассистенту Хайнцу Кюстнеру, у которого была пищевая аллергия на рыбу, и наоборот.

К тому времени было известно, что кожные аллергопробы, или прик-тесты, помогают выявить чувствительность к различным аллергенам (подробнее – в главе 2), но биологический механизм, лежащий в основе этих реакций, все еще оставался загадкой. После введения сыворотки крови Кюстнера в руку Праусница очередной кожный тест выявил у последнего аллергию на рыбный белок. Однако, несмотря на ряд попыток использования сыворотки крови, полученной от пациентов с более тяжелыми аллергическими реакциями на пыльцу мятлика, у самого Кюстнера так и не появилось положительной кожной реакции на нее. Но возникшая у Праусница реакция на рыбный белок доказала, что аллергическая чувствительность может передаваться через инъекции сыворотки крови.

Эти изыскания привели к разработке пробы на аллергическую сенсибилизацию. Ее стали называть реакцией Праусница–Кюстнера (или PK-тестом), и на протяжении многих десятилетий она широко использовалась исследователями аллергии. Однако, несмотря на ценность PK-теста для иммунологических исследований гиперчувствительности, биологические механизмы, лежащие в его основе, были по-прежнему неясны. Шли годы и десятилетия, велись научные исследования, и в какой-то момент иммунологи предположили, что при проведении PK-теста чувствительность к аллергену вызывает некий определенный класс антител. Однако большинство уже известных типов иммуноглобулинов доказали свою «непричастность» к этой реакции.

До открытия IgE оставалось совсем чуть-чуть.

В конце 1960-х гг. два японских исследователя, супруги Кимисигэ Исидзака и Тэруко Исидзака, решили подробно изучить реакцию Праусница–Кюстнера в сыворотке крови пациентов с аллергией на пыльцу. В то время иммунологи подозревали, что реактивность кожи во время PK-тестов может быть связана с действием иммуноглобулинов A. Но после нескольких экспериментов японские ученые определили, что наблюдавшаяся ими биологическая активность не могла быть вызвана ни одним из известных антител – IgM, IgA, IgG или IgD. Выяснилось, что новое антитело, получившее название IgE, соединяется с тучными клетками и базофилами, стимулируя аллергическую реакцию. Последующее тщательное изучение функции IgE, проведенное супругами Исидзака, окончательно доказало, что именно это антитело участвует в большинстве как чрезмерных иммунных реакций, так и реакций повышенной чувствительности к антигенам или аллергенам, в целом безвредным.

Антиген – любое вещество, вызывающее реакцию иммунной системы; аллергеном же считается тип антигена, который вызывает реакцию иммунной системы в виде выработки иммуноглобулинов Е. При подобном ответе иммунные клетки организма запускают так называемый аллергический «путь» I типа (именно поэтому исследователи называют аллергию реакцией гиперчувствительности I типа). Некоторые иммунные клетки – подмножество белых кровяных клеток, называемых CD4+Т-клетками, они же Т-хелперы типа 2 (Th2), – подают В-клеткам, другому типу белых кровяных клеток, сигнал вырабатывать антитела IgE. Из 5 типов антител, обнаруженных у млекопитающих, IgE – единственные антитела, которые, как доказано, регулярно связываются с аллергенами, вызывая иммунный ответ. В отличие от других антител, которые содержатся в крови, лимфе, слюнных железах и назальной жидкости, антитела IgE локализованы в тканях, где плотно связаны с поверхностью тучных клеток, которые первыми запускают иммунный ответ. Антитела IgE отвечают в основном за связывание с паразитами, такими как кишечные черви, но при аллергической реакции они стимулируют тучные клетки и базофилы (это еще один тип клеток, быстро включающихся в аллергическую реакцию) высвобождать гистамин и другие соединения, вызывающие затем воспаление и все те симптомы, которые обычно связывают с аллергией. У атопиков (людей, склонных к аллергическим реакциям), как правило, не только более высокий уровень IgE, но и большее количество рецепторов для этого типа антител на поверхности тучных клеток, что, вероятно, следует считать одной из первопричин их повышенной чувствительности к различным веществам окружающей среды и склонности к развитию реакций на множество аллергенов. Однако у человека, не страдающего атопией, то есть не имеющего биологической склонности к чувствительности (разницу рассмотрим более подробно в главе 4), все равно может развиться аллергическая реакция на пчелиный яд или пенициллин – например, при многократном воздействии.

Открытие роли IgE в аллергии открыло дорогу для дальнейших научных исследований специфических механизмов – иммунных путей, – которые способны «закрутить» спираль гиперактивного иммунного ответа. Сегодня ученые и клиницисты различают аллергии, опосредованные IgE (например, аллергический ринит, пищевая аллергия, атопический дерматит) и не опосредованные IgE (например, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь). Однако и по сути, и на практике термин «аллергия» в XXI в. стал означать любую негативную иммунную реакцию, вызванную IgE-антителами. Наличие IgE в ответ на воздействие антигена стало стандартом измерения и подтверждения того, что мы называем гиперчувствительностью I типа – или аллергией.

Что не так с опорой исключительно на показатели IgE при определении гиперчувствительности I типа?

Опора только на наличие или отсутствие IgE-антител тут же порождает проблему идентификации аллергии: что, если у пациента изначально низкий уровень именно этих антител? По той же причине можно исключить и другие аллергические заболевания – например, эозинофильный эзофагит и неаллергическую экзему, – поскольку считается, что они не связаны с IgE. На деле сывороточная болезнь, которую Клеменс фон Пирке наблюдал в детской клинике (та самая реакция, которую он и назвал аллергией), относится к категории аллергических заболеваний, не опосредованных IgE. У пациентов с астмой или атопическим дерматитом, чей организм не вырабатывает IgE в ответ на воздействие аллергена, может быть диагностировано «аллергическое заболевание I типа», поскольку в процесс вовлечены те же основные физиологические реакции, – но это не «аллергия» в самом строгом определении термина, если мы используем IgE в качестве лакмусовой бумажки.

Хочу отметить: одни эксперты, с которыми мне удалось побеседовать в ходе работы над этой книгой, преспокойно называли аллергией экзему или астму, другие же были категорически против этого. Некоторые из них считали, что «триггер» приступа астмы или внезапного развития экземы имеет большее значение, чем ответная реакция. Например, если у человека приступ астмы случился во время интенсивных физических упражнений, было бы неверно приравнивать его к тем, чьи приступы вызваны аллергенами – скажем, пыльцой. А сторонники того мнения, что внутренние биологические механизмы, управляющие иммунным ответом, в любом случае одинаковы и что эти биологические пути имеют большее значение, чем триггеры, гораздо спокойнее относятся к утверждению, что астма и экзема – это аллергические расстройства. Во многих отношениях нынешние споры о том, чтó попадает в категорию аллергии, а что нет, представляют собой продолжение дебатов начала XX в. о значении самого термина. Если вы все еще не понимаете, что такое аллергия на самом деле и как ее определить, вы не одиноки.

Современные аллергологи расходятся во мнениях по поводу сущности заболевания, как и по вопросу о точном значении слова «аллергия». Многие врачи, с которыми я беседовала, признавались, что предпочли бы более точные определения или даже новую терминологию.

Доктор Хью Сэмпсон, всемирно известный аллерголог с 40-летним опытом работы в этой области, говорит, что у каждого человека аллергическая реакция уникальна и может проявляться по-разному с течением времени. У маленьких детей она обычно затрагивает кожу и кишечник. Если у ребенка возникнет реакция на пищу, у него появится сыпь или начнется рвота. Но с возрастом «мишени» аллергии могут поменяться, и ее проявления у взрослого человека будут выглядеть, например, как приступы астмы. «Аллергия связана с общим иммунным механизмом, лежащим в ее основе, – объясняет Сэмпсон, – просто каждый иммунный ответ может быть направлен на разные органы».

Доктор Гуржит Хурана Херши, педиатр, действующий профессор и директор подразделения исследований астмы в детской больнице Цинциннати, определяет аллергическое заболевание как «расстройство всего организма или системное заболевание». У некоторых людей, отмечает она, аллергическая реакция будет направлена на одну область (например, на дыхательные пути), у других же будет проявляться в нескольких областях – скажем, у человека, страдающего не только астмой, но и экземой, и пищевой аллергией. В любом случае это все равно системное заболевание. Термин «воспаление» представляет собой основную проблему любого аллергического расстройства. Это «зонтичный» термин, который объединяет все эти заболевания. Главная цель, по мнению Хураны Херши, состоит в том, чтобы понять, почему у одних пациентов реакция остается локализованной, а у других оказывается генерализованной.

Руководитель отделения аллергии, астмы и биологии дыхательных путей NIH доктор Алкис Тогиас описывает аллергию как синдром – группу симптомов, которые обычно возникают совместно и имеют в своей основе одну и ту же первопричину. С его точки зрения, астма, поллиноз, экзема и пищевая аллергия не должны рассматриваться как отдельные проблемы.

«На самом деле, – замечает Тогиас, – мы имеем дело с одним синдромом, который проявляется в разных областях организма». В путанице вокруг понятия «аллергическое заболевание» он винит гиперспециализацию медицины в течение последних десятилетий. Пульмонологи в первую очередь занимаются легкими, поэтому диагностируют астму. Но они могут не заметить или не принять во внимание наличие у того же пациента экземы или пищевой аллергии, хотя у тех, кто склонен к атопии, так чаще всего и бывает. Тогиас утверждает, что в конечном счете мы рассматриваем эти заболевания у одного и того же пациента как отдельные состояния, в то время как они являются проявлениями единого синдрома. Другими словами, не все, у кого есть аллергическое заболевание, услышат этот диагноз и будут лечиться у аллерголога и не все будут воспринимать отдельные реакции своего организма как часть единого, общего иммунного сбоя.

Доктор Дональд Люнг, известный аллерголог и иммунолог из Национального еврейского центра здравоохранения в Денвере, утверждает, что причина путаницы – в терминологии. Аллергические заболевания чаще классифицируются по симптомам, чем по своей биологии – «свистящее дыхание» при астме, «зуд» при атопическом дерматите. Он считает, что термин «атопия» лучше, чем «аллергия», поскольку атопия буквально означает «неуместная». Реакция клеток кожи, кишечника или носовых пазух на аллерген «неуместна» – это чрезмерный ответ на распространенные и обычно безвредные раздражители в окружающей среде. Таким образом, определение Люнга касается основной реакции нашей иммунной системы, а не только симптомов или результатов тестов на аллергию.

Об аллергии (относительно) простым языком

Так что же остается таким людям, как Крисси, которые не доверяют отрицательным результатам кожных проб на пищевую аллергию? Или вам, дорогой читатель, если у вас есть симптомы аллергии, но вы никогда не обращались с ними к аллергологу? Или моему папе с его реакцией, не опосредованной IgE-антителами, но ставшей смертельно опасной? Или мне с клиническими симптомами респираторной аллергии, при которых ни анализ крови, ни кожные тесты не обнаруживают никаких признаков выработки IgE (эту загадку обсудим чуть подробнее в главе 2)? Другими словами, что должны думать об аллергии неспециалисты?

Далее в качестве отправной точки мы с вами станем использовать определение гиперчувствительности I типа. Ради простоты понимания я буду оперировать базовыми категориями для определения того, что называть аллергией, а что нет. Если иммунная система вашего организма реагирует на воздействие антигена или аллергена, значит, у вас аллергия. Как правило (но вовсе не обязательно), это означает, что у вас вырабатываются IgE-антитела. Но еще важнее тот факт, что иммунная система выдает гиперактивную реакцию на в целом безвредное вещество. Если у вас есть симптомы, похожие на пищевую аллергию, но они вызваны не самой иммунной системой, а работой какой-либо другой системы организма, заболеванием (состоянием) или механизмом, то у вас непереносимость (которая, повторю для ясности, не является аллергией). Если во время прик-теста (об этом анализе мы поговорим в главе 2) развивается локализованная аллергическая реакция, но вы не испытываете аллергических симптомов при воздействии этого аллергена, значит, у вас чувствительность, а не аллергия. все sds

Надеюсь, приведенный краткий обзор научных данных облегчит для вас понимание термина «аллергия». Но даже если вам по-прежнему кажется, что все как-то сложно и запутанно, – не волнуйтесь: так оно и есть. На самом деле все сложно и запутанно даже для клиницистов – а ведь именно они должны определять точный вид аллергического заболевания. Этот диагностический беспорядок и станет темой следующей главы.

Глава 2

Как работает (и не работает) диагностика аллергии

Типичная нетипичная диагностика

«В каком-то смысле это очень похоже на работу следователя», – шутит доктор Пурви Парих. У нее в кабинете мы беседуем о том, каково это – быть аллергологом в XXI в. После рабочего дня здесь тихо, и в приемной необычно темно и пусто. Парих работает аллергологом более 10 лет и занимает должность клинического доцента кафедры педиатрии Медицинской школы Гроссмана в Нью-Йоркском университете. Пурви специализируется на лечении астмы и изучает протекание этой болезни у детей, но в своей клинике в Мидтауне она лечит пациентов, страдающих всеми видами аллергии. Парих уверяет меня: если бы я пришла летом, а не посреди зимы, приемная в этот час все еще была бы забита пациентами с тяжелейшими симптомами сезонных респираторных заболеваний. Но сейчас январь, и у нас есть время для более обстоятельного разговора.

Пурви признается, что ей очень нравится помогать людям в «решении вопросов» с аллергией. Стремление помогать – именно это привело ее в аллергологию. Все началось с того, что однажды в больнице, куда она, новоиспеченный врач-терапевт, устроилась работать после окончания медицинской школы, во время операции на открытом сердце у мужчины-пациента случился шок – буквально под ножом хирурга. Никто не мог понять, почему это произошло, пока Парих не догадалась, что у пациента могла развиться аллергическая реакция. Она наудачу провела несколько тестов. Результаты показали, что у пациента была сильная аллергия на антисептический раствор, который использовался при подготовке к операции. Ранее он никогда не сталкивался с аллергическими реакциями и не думал о себе как об аллергике. Благодаря догадке Парих хирургическая бригада заменила антисептик и успешно прооперировала пациента. Так моя собеседница впервые почувствовала самый настоящий восторг от того, что смогла разобраться в сложном случае и помогла человеку получить лечение, в котором он так отчаянно нуждался. Тут-то она и попалась на крючок.