Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости

Древнегреческий врач Гиппократ (ок. 460 года до н. э. – ок. 370 года до н. э.), которого часто называют отцом современной медицины, нашел очень удачное название для нашего древнего врага: каркинос (это греческое слово означает «рак»). Это просто невероятно емкое и точное описание рака. Если рассматривать рак под микроскопом, то видно, как опухоль выпускает многочисленные спикулы (похожие на шипы отростки), хватаясь за окружающие ткани. Словно миниатюрная версия своего вооруженного клешнями тезки, рак отличается от других болезней тем, что умеет переползать из одного места организма в другое. Рана на бедре не может дать метастазы, превратившись в рану на голове, но вот рак легкого может легко превратиться в рак печени.

Во II в. н. э. другой греческий врач, Гален, впервые использовал термин онкос («опухоль») для описания рака: часто его обнаруживали в виде твердого узелка. Именно от этого корня происходят слова онкология (наука о раке), онколог (специалист по лечению рака) и онкологический (связанный с раком). Кроме того, именно Гален стал обозначать раковые опухоли суффиксом – ома. Гепатома – это рак печени, саркома – рак мягких тканей. Меланома – рак клеток кожи, содержащих меланин. Цельс (ок. 25 года до н. э. – ок. 50 года н. э.), римский энциклопедист и автор текста «De Medicina», перевел греческий термин каркинос на латынь, получив cancer – именно так слово попало в английский язык. Слово опухоль означает любой локализованный рост ненормальных клеток; опухоли бывают доброкачественными или злокачественными.

Первым определением рака было следующее: обильный, нерегулируемый и неконтролируемый рост тканей. У нормальных тканей есть четко определенные закономерности роста. Нормальная почка, например, растет с рождения до взрослого возраста, а затем останавливается. После этого она лишь поддерживает уже существующий размер, если, конечно, не вмешиваются болезни. Здоровая почка не растет в течение всей жизни, пока не становится настолько огромной, что полностью занимает всю брюшную полость. А вот раковые клетки продолжают расти до тех пор, пока кто-то не умирает – либо они, либо вы.

Опухоли обычно делятся на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли растут, но не дают метастазов. Примеры – липома и базалиома. Они могут достигать довольно больших размеров, но доброкачественные опухоли особенно нас не беспокоят, потому что они редко бывают смертельно опасными. Убивают чаще всего те виды рака, которые умеют передвигаться и распространяться – метастазировать.

Именно злокачественные опухоли называются раком, и в этой книге мы будем говорить только о них. Многочисленные виды рака (груди, кишечника, простаты, легких, миелома и т. д.) обычно называются по тем клеткам, из которых они появились. Скорее всего, видов рака существует столько же, сколько в организме есть видов клеток. Злокачественные опухоли бесконтрольно растут и умеют покидать место образования, чтобы обосноваться на новом, удаленном месте.

Опухоли делятся на доброкачественные и злокачественные. Первые растут, но не дают метастазов. А вторые способны передвигаться по организму и прорастать в новых местах.

Любая раковая опухоль развивается из нормальных клеток. Рак груди начинается в здоровых клетках груди. Рак простаты – в здоровых клетках простаты. Рак кожи – в здоровых клетках кожи. Это особенно неприятное и необычное свойство рака: источником болезни служим мы сами. Рак – это не захватчик, приходящий извне; его скорее можно сравнить с восстанием внутри страны. Война против рака – это война против нас самих.

Безусловно, все типы рака разные, но в этой книге мы попробуем обсудить происхождение рака в целом, обращая внимание в первую очередь на сходство между видами рака, а не их различия. Фундаментальный вопрос, который задается в этой книге, следующий: что превращает здоровые клетки в раковые у некоторых людей в некоторых ситуациях, а у других людей в других ситуациях не превращает? В чем причина рака?

Опухоли делятся на доброкачественные и злокачественные. Первые растут, но не дают метастазов. А вторые способны передвигаться по организму и прорастать в новых местах.

Древние греки верили в гуморальную теорию заболеваний, которая утверждает, что все болезни вызываются дисбалансом четырех «влаг»: крови, флегмы, желтой желчи и черной желчи. Воспаление – это результат избытка крови, гнойники – флегмы, желтуха – желтой желчи. Причиной рака считали переизбыток в организме черной желчи. Локальные скопления черной желчи превращались в опухоли, которые можно было прощупать. Но вот сама болезнь считалась результатом системного переизбытка желчи во всем организме.

Лечение рака, соответственно, состояло в избавлении от этого избытка черной желчи и включало в себя старые недобрые методы: кровопускание, рвотные и слабительные средства. К местному удалению опухолей не прибегали – уже тогда рак считался системным заболеванием. Еще одно на удивление проницательное наблюдение античных врачей, которое наверняка спасло многих больных раком от хирургического вмешательства – в древние времена это была жуткая процедура. В отсутствие антисептиков, анестезии и обезболивающих вы бы скорее умерли от самой операции, чем от рака.

Гуморальная теория рака продержалась не одно столетие, но с ней была одна большая проблема. Три из четырех «влаг» удалось обнаружить: кровь, лимфу и желтую желчь. Но где была черная желчь? Врачи искали и искали, да так ничего и не нашли. Они исследовали опухоли, которые считались локальными скоплениями черной желчи, но никакой черной желчи в них не нашли. Если она вызывает рак, то где же она прячется?

В XVIII в. на смену гуморальной теории пришла лимфатическая. Рак стали считать результатом ферментации и дегенерации застоявшейся лимфы, которая не циркулировала по организму как должно. Опять-таки, пусть сама теория и была неверна, в ней тоже содержались на удивление проницательные наблюдения по поводу природы рака. Во-первых, она утверждала, что раковые клетки развиваются из собственных здоровых клеток организма, которые почему-то перестают работать как надо. Во-вторых, там отмечалась склонность раковых клеток распространяться по лимфатическим сосудам и узлам.

Изобретение микроскопов и надежных красителей для окраски образцов тканей позволило сделать еще один большой скачок вперед. В 1838 году жидкостную теорию сменила клеточная – так называемая теория бластем. Немецкий патолог Иоганнес Мюллер показал, что рак не вызывается лимфой: он появляется из клеток. По его мнению, раковые опухоли развивались из зарождающих элементов, «бластем», расположенных между клетками. В том же году патолог Роберт Карсвелл, который изучал несколько случаев широко распространившегося рака, одним из первых предположил, что рак может распространяться по кровеносной системе.

Раковые опухоли – это клетки, правда, странного вида и с нерегулируемым ростом. Это я называю «парадигмой рака 1.0», первой великой современной парадигмой понимания рака. Это болезнь избыточного роста. Если проблема состоит в том, что клетки слишком много растут, очевидное решение – убить их. Эта логика подарила нам хирургию, радиотерапию и химиотерапию, которые до сих пор лежат в основе многих протоколов лечения рака.

Хирургические операции

Хирургическое лечение рака впервые описано во II в. н. э.: Леонид Александрийский описывал пошаговую, вполне логичную хирургическую операцию по удалению рака груди, при которой удалялась вся опухолевая ткань и здоровые ткани на ее границе. Раны уже тогда умели прижигать, чтобы остановить кровотечение, но операция все равно была чревата большой опасностью. Хирургические инструменты не стерилизовали. Если после операции у вас начиналась инфекция, антибиотиков для ее лечения не было. Большинство из нас сейчас не доверило бы цирюльникам, которые в те стародавние времена делали операции, даже подстричь нам волосы, не то что резать какую-нибудь часть тела. В 1653 году изобрели и вовсе жуткое устройство: гильотину для ампутации пораженной груди.

С появлением современной анестезии и антисептики хирургия превратилась из чего-то больше похожего на варварское ритуальное жертвоприношение в довольно разумную медицинскую процедуру. Древние греки считали рак системным заболеванием, но вот врачи XIX века все чаще думали, что рак – это локализованная болезнь, поддающаяся оперативному лечению. Соответственно, решение казалось вполне очевидным: вырезать опухоль целиком, и так они и поступали. С развитием хирургических технологий и знаний местное удаление опухолей стало возможным практически при всех видах рака. Другой вопрос – а всегда ли эта процедура была полезной?

Рак неизбежно возвращался, обычно – прямо на месте операции. Рак действительно вел себя как рак, хватаясь невидимыми микроскопическими клешнями за соседние ткани. Эти крохотные остатки опухоли неизменно приводили к рецидиву. Так что у врачей возникла новая теория: если небольшая операция – это хорошо, значит, большая операция, возможно, даже еще лучше.

В начале 1900-х гг. доктор Уильям Холстед стал предлагать все более радикальные операции, чтобы «вырвать рак груди с корнем». Само слово радикальный, например «радикальная мастэктомия» или «радикальная простатэктомия», происходит от латинского слова, означающего «корень». Кроме самой пораженной груди, Холстед удалял немало здоровой ткани – в том числе почти всю грудную стенку, грудные мышцы и лимфатические узлы, в которых могли содержаться «семена» рака. Осложнения были ужасными, но тогда считалось, что это того стоит. Радикальная мастэктомия была болезненной и сильно уродовала тело, но альтернативой был рецидив рака и смерть. Менее инвазивные операции, как считал Холстед, делаются, конечно, из добрых побуждений, но это ошибочный метод. Операции по Холстеду стали стандартом для лечения рака груди в следующие 50 лет; по сравнению с ними даже гильотина для груди выглядела почти гуманной.

Результаты, полученные Холстедом, были одновременно очень хорошими и очень плохими. Пациентки, у которых рак был локализован, после операции жили очень хорошо. А вот если рак уже дал метастазы, то им было очень плохо. После того как рак дает метастазы, уже практически неважно, сколько именно тканей вы вырежете вместе с опухолью: это в любом случае будет локальное лечение системной болезни. К 1948 году ученые показали, что менее инвазивные операции позволяют добиться такого же локального контроля над заболеванием, как и операции Холстеда, но при этом осложнений возникает гораздо меньше.

В 1970-х гг. метастазы стали обнаруживать на ранних сроках с помощью предоперационной рентгенографии и компьютерной томографии, и это предотвращало необязательные операции. Кроме того, теперь стало возможным точно определить расположение опухоли и необходимую степень хирургического вмешательства еще даже до того, как врач возьмет в руки скальпель. Сегодня мы знаем, что подобные таргетированные операции могут полностью вылечить рак – если его обнаружили на ранних сроках. Благодаря достижениям современной технологии осложнений после операций становится все меньше, и послеоперационная смертность по сравнению с 1970 годами снизилась более чем на 90 %[13]. Хирургические операции остаются важным оружием в борьбе с раком, но только в нужное время и в нужной ситуации.

Радиотерапия

В 1895 году немецкий физик Вильгельм Рентген открыл икс-лучи, электромагнитное излучение высокой энергии; за это открытие в 1901 году он был удостоен Нобелевской премии. Невидимые икс-лучи могли повреждать и даже убивать живые ткани. Буквально через год американский студент-медик Эмиль Груббе стал первопроходцем радиотерапии в онкологии, облучив рентгеновскими лучами пациентку с раком груди на поздней стадии[14]. Груббе, занимавшийся также производством электронных ламп, подверг воздействию рентгеновских лучей свою руку, на ней образовалась воспалительная сыпь, и с ней он обратился к одному из старших врачей. Отметив повреждение тканей, врач сказал ему, что эти «икс-лучи», возможно, могут стать полезны и в терапевтических целях, например против волчанки или рака. И так уж вышло, что Груббе именно тогда ухаживал за пациенткой, которая болела и волчанкой, и раком груди. 29 января 1896 года он подверг опухоль в груди воздействию рентгеновских лучей на целый час. Целый час! Современные радиотерапевтические процедуры длятся буквально несколько секунд. Вспомнив о том, как пострадала его рука, Груббе защитил кожу вокруг груди свинцовыми пластинками из китайского чайного сундучка. Можно лишь с содроганием предполагать, что бы случилось с пациенткой, если бы Груббе не любил чай.

Тем временем в том же году во Франции физик Анри Беккерель совместно с легендарными учеными Мари и Пьером Кюри открыл спонтанную радиоактивность; за эту работу все трое разделили Нобелевскую премию. В 1901 году Беккерель нес в нагрудном кармане пробирку с чистым радием (ой-ой-ой!) и обнаружил у себя на груди сильный ожог. Ученые из парижского госпиталя Святого Людовика воспользовались этим радием для разработки более сильных и точных методов рентгеновской терапии. В 1903 году появилось сообщение об излечении рака шейки матки с помощью радия[15]. В 1913 году благодаря «горячей катодной лампе», контролировавшей качество и количество радиации, впервые стала возможна дозировка, а не просто беспорядочное облучение опухоли.

В первый период существования радиотерапии, с 1900 по 1920 год, в отрасли доминировали немцы, которые предпочитали лечение несколькими длительными, едкими дозами радиации. Им удалось добиться впечатляющих ремиссий и не менее впечатляющих побочных эффектов, но вот полностью излечить болезнь удавалось очень редко. Ожоги и повреждения тела были неизбежны, и в 1927 году французские ученые поняли, что одна большая доза радиации обжигает кожу, но при этом практически не действует на опухоль. Вместо этого они стали использовать несколько небольших доз в течение нескольких дней (это называется фракционной радиотерапией) – такой метод позволял добраться до скрытой цели, но при этом не так сильно повреждать поверхность кожи. Все потому, что раковые клетки более чувствительны к повреждению от рентгеновских лучей, чем окружающая их нормальная ткань.

Первое излечение рака с помощью облучения было зафиксировано в 1903 году. Пациентке помог радий.

При фракционной радиотерапии используется эта разница в чувствительности: она убивает в основном раковые клетки, а нормальные только повреждает, и у них есть шанс на восстановление. Даже сейчас этот метод радиотерапии остается предпочтительным. В 1970-х гг. благодаря «войне против рака», объявленной президентом Никсоном, наконец удалось получить достаточное финансирование для полноценного развития этого высокотехнологичного метода.

Но самая большая проблема и с операциями, и с радиотерапией состоит в том, что это, по сути, своей локальные методы. Если рак остается локализованным, то эти методы эффективны, но вот если рак дает метастазы, то локальное лечение практически не дает надежды на выздоровление. К счастью, одновременно с радиотерапией шло и развитие системного метода лечения с использованием химических веществ (лекарств).

Первое излечение рака с помощью облучения было зафиксировано в 1903 году. Пациентке помог радий.

Химиотерапия

Логичное решение проблемы распространения рака по организму – так называемая «химиотерапия», использование системных избирательных токсинов, которые уничтожают раковые клетки везде, где они прячутся, но при этом оставляют относительно невредимыми нормальные клетки. В 1935 году Управление исследований рака, которое позже вошло в состав Национального института онкологии США, запустило методичную программу поиска лекарства для лечения рака, в которой были задействованы более 3 тыс. химических соединений. Лишь два из них добрались до стадии клинических испытаний, но оба потерпели неудачу из-за слишком сильной токсичности. Найти избирательный токсин оказалось нелегким делом.

Прорыв пришел, откуда не ждали – благодаря ядовитому газу, который использовали в Первую мировую войну. Иприт, или горчичный газ, который так называли из-за неприятного острого запаха, впервые использовала в качестве химического оружия Германия в 1917 году Смертоносный газ, разработанный Фрицем Хабером, великолепным химиком и лауреатом Нобелевской премии 1918 года, проникает через кожу, обжигая легкие. Жертвы умирали медленно – путешествие на тот свет иной раз занимало до шести недель.

Что интересно, у иприта есть занимательное свойство: он уничтожает только определенные части костного мозга и лейкоцитов[16]. Иными словами, это избирательный яд. В 1929 году израильский ученый Ицхак Беренблюм, изучавший канцерогенный эффект дегтя, решил добавить к смеси иприт, надеясь спровоцировать развитие рака с помощью его раздражающего действия, но как ни парадоксально это прозвучит, опухоль уменьшилась[17].

Два врача из Йельского университета предположили, что этот избирательный яд можно использовать в терапевтических целях, чтобы убивать ненормальные лейкоциты, которые развиваются при раке, известном как неходжкинская лимфома. После успешных испытаний на животных они проверили свою теорию на добровольце – человеке, известном лишь под инициалами J.D. 48-летний мужчина страдал от поздней стадии лимфомы, не поддававшейся радиотерапии; опухоли в нижней челюсти и груди были такими большими, что он не мог ни глотать, ни сложить руки на груди. Больше вариантов у него не оставалось, так что он согласился на секретное экспериментальное лечение.

В августе 1942 года J.D. получил первую дозу иприта, который тогда называли «вещество X»[18]. На четвертый день начались признаки улучшения. На десятый день рак уже практически исчез[19]. Выздоровление казалось почти чудесным, но через месяц наступил рецидив, и 1 декабря 1942 года в медицинской карте J.D. появилась короткая запись: «Умер». Тем не менее начало было очень хорошим – оно показало, что идея в принципе может быть эффективной. Так родился метод лечения, ныне называемый химиотерапией, хотя из-за ограничений военного времени результаты разрешили опубликовать лишь в 1946 году. Производные иприта, в частности хлорамбуцил и циклофосфамид, до сих пор используются в химиотерапии.

Другая форма химиотерапии использовала особенности метаболизма фолиевой кислоты. Фолиевая кислота – один из витаминов группы B, она необходима для производства новых клеток. Когда в организме возникает дефицит фолиевой кислоты, он не производит новые клетки, и это становится серьезным ударом для быстрорастущих клеток, например рака. В 1948 году Сидни Фарбер, патолог из Гарвардской школы медицины, первым использовал лекарства, блокирующие фолиевую кислоту, для лечения некоторых видов детской лейкемии[20]. Ремиссии были потрясающими – раковые опухоли в буквальном смысле растворялись. К сожалению, позже они всегда возвращались.

Развитие химиотерапии продолжалось. В 1950-х гг. удалось добиться заметных успехов в борьбе с некоторыми редкими видами рака. Доктор Мин Чиу Ли, ученый из Национального института онкологии, в 1958 г. сообщил, что с помощью режима химиотерапии удалось вылечить несколько случаев хориокарциномы, рака плаценты[21]. Ему поверили очень немногие коллеги, и, когда он стал настаивать на дальнейшем применении своего «безумного» метода лечения, его настоятельно попросили уволиться из NCI. Он вернулся на работу в госпиталь имени Слоуна – Кеттеринга в Нью-Йорке, и позже ему все же удалось отстоять достоинства своего метода лечения, который оказался подходящим не только для хориокарциномы, но и для метастатического рака яичек.

Разработка нескольких видов химиотерапевтических препаратов дала врачам больше вариантов. Если одного яда недостаточно, почему бы не попробовать соединить сразу несколько ядов в химический коктейль, от которого уж точно не выживет ни одна раковая клетка? В середине 1960-х гг. доктора Эмиль Фрейрих и Эмиль Фрей разработали сочетание из четырех лекарств для лечения лейкемии у детей, и им удалось добиться немыслимого для тех времен процента ремиссии – 60 %[22]. Процент ремиссии для поздней стадии лимфомы Ходжкина взлетел с почти нуля до 80 %[23]. Уже к 1970 году лимфома Ходжкина стала считаться практически излечимой болезнью. Все смотрели в будущее с оптимизмом. Химиотерапия стала более респектабельной – уже считалась не «ядом», а «медикаментозным лечением».

Большинство химиотерапевтических лекарств – это избирательные яды, убивающие в основном быстрорастущие клетки. Поскольку раковые клетки растут быстро, они особенно уязвимы для химиотерапии. Если вам везло, то рак погибал быстрее, чем ваш пациент. Быстрорастущие здоровые клетки, например волосяные фолликулы и слизистая оболочка желудка и кишечника, тоже страдали – именно поэтому самыми знаменитыми побочными эффектами от химиотерапии стали облысение, тошнота и рвота. Более новые лекарства, в частности многие таргетированные антитела, часто даже не называют «химиотерапией» из-за негативных коннотаций, связанных с классическими медикаментами.

Парадигма рака 1.0

Первая великая парадигма рака, которую я называю «парадигмой 1.0», дает следующее определение: рак – это нерегулируемый рост клеток. Если проблема – в избыточном росте, значит, для ее решения растущие клетки нужно убить. А чтобы убить клетки, вам понадобится оружие массового клеточного поражения: их нужно вырезать (операция), сжечь (радиация) или отравить (химиотерапия). Для локализованного рака используются локальные методы разрушения (хирургическое удаление или радиотерапия). Для метастатического рака уже требуются системные яды (химиотерапия).

Парадигма рака 1.0 стала огромным шагом вперед для медицины, но она не ответила на самые фундаментальные вопросы: что вызывает этот неконтролируемый рост клеток? Какова глубинная причина рака? А чтобы понять это, нужно ответить на самый важный вопрос: что такое рак?

3 что такое рак?

Легендарный биолог Чарльз Дарвин считается первым ученым, обсуждавшим так называемую «проблему ламперов и сплиттеров»[24]. В начале XIX в. классификация была фундаментальной частью любых естественнонаучных исследований. Биологи объехали весь мир в поисках новых животных и растений. После тщательных наблюдений эти живые существа разделяли на научные категории: вид, семейство, тип, царство.

Ламперы и сплиттеры были двумя соперничающими фракциями в деле классификации. Что делать с теми или иными животными: объединять (lump) в одну категорию или разделять (split) на разные? Например, людей, медведей и китов можно объединить в одну категорию млекопитающих, но при этом разделить на наземных и водных животных. Лампинг уменьшает количество категорий, сплиттинг – увеличивает. И тот, и другой процесс дают разную, но важную информацию. Сплиттинг подчеркивает индивидуальные различия, лампинг – сходства.

Термин рак описывает не одно-единственное заболевание, а целый ряд болезней, сходных друг с другом определенными качествами. В зависимости от определений можно идентифицировать по крайней мере 100 разных типов рака. Онкологические биологи ведут себя как сплиттеры – они считают каждый вид рака отдельным заболеванием в зависимости от вида клеток, в которых он зародился. Раковые клетки происходят от обычных человеческих клеток и, соответственно, сохраняют немало свойств исходных клеток. Например, у клеток рака груди могут быть гормональные рецепторы для эстрогена или прогестерона, как и у здоровых клеток молочной железы. Клетки рака простаты вырабатывают простатический специфический антиген (ПСА), как и здоровые клетки простаты, и уровень этого антигена в крови можно измерить.

Практически каждый тип клеток в человеческом организме может стать местом зарождения рака. Существуют раки внутренних органов и тканей, самые распространенные из них – рак легких, груди, толстой кишки, простаты и кожи. Существуют также раки крови, которые иногда называют «жидкими» раками, потому что они не дают одной большой опухоли (массы раковых клеток). В этот список входят, например, лейкемия, миелома и лимфома. Каждый вид клеток дает собственный вид рака с собственной естественной историей и прогнозом. Рак груди ведет себя совершенно не так, как, скажем, острая лейкемия, и лечится тоже совсем иначе. Соответственно, разделение всех видов рака на отдельные болезни может быть полезно при лечении, но при этом мы делаем акцент на их различиях, а не сходстве. Если мы фокусируемся на уникальных характеристиках отдельных видов рака, то никак не сможем раскрыть тайну рака как явления.

Знаменитые ученые-онкологи Дуглас Ханахан и Роберт Вейнберг понимали, что рак – это категория различных болезней, объединенных определенными свойствами. Но что это за свойства? Во всей обширной литературе, посвященной раку, никто еще так и не составил списка принципов, объясняющих, чем все виды рака сходны между собой. В 2000 году Ханахан и Вейнберг решили изложить принципы злокачественного преображения, опубликовав в журнале Cell важнейшую статью под названием «Характерные особенности рака»[25]. Авторы ничего особенного от этой статьи не ожидали, считая, что их работа быстро забудется.