Полная версия
Натуральные антибиотики. Природная альтернатива фармакологическим препаратам
Транспозоны и интегроны
Бактерии используют транспозоны, уникальные подвижные участки ДНК, которые являются неотъемлемым компонентом их генома. Транспозоны еще называют «прыгающими генами». Это название обусловлено тем, что они легко перемещаются между хромосомами и плазмидами. Транспозоны быстро интегрируются в ДНК, и когда это происходит, меняется генетический состав, а значит, и физическая форма микроорганизма. С помощью транспозонов бактерии передают большое количество информации о резистентности. Как правило, они высвобождают транспозоны в свободной форме в окружающую среду, чтобы затем их могли подхватить другие бактерии.
Также бактерии используют интегроны, мобильные элементы ДНК, которые интегрируются в определенные участки генома. Интегроны играют ключевую роль в передаче информации о резистентности и вирулентности.
Вирусы
В передаче информации о резистентности между различными бактериями также участвуют бактериальные вирусы, или бактериофаги. На сегодняшний день известно, что в процессе размножения бактериофаги не только воспроизводят себе подобных, они делают копии участков хромосом хозяина, содержащих информацию о резистентности, а затем передают ее другим инфицированным бактериям. Говоря проще, вирусы, которые заражают бактерию (да, бактерии тоже болеют), учат ее не поддаваться действию антибиотиков.
Бактерии передают информацию о резистентности напрямую или просто извлекают ее из своих клеток, чтобы потом ее могли подхватить другие бактерии. Микроорганизмы не прочь поэкспериментировать. Очень часто они повышают свою устойчивость за счет того, что объединяют информацию о резистентности, полученную из разных источников. Они ищут новые пути резистентности и даже развивают резистентность к антибиотикам, с которыми раньше никогда не встречались. Даже будучи в спящем и полуживом состоянии, бактерии не перестают делиться информацией о резистентности со своими «сородичами». Когда бактерия подхватывает кодированную информацию о резистентности, она встраивает ее в свою ДНК. В результате приобретенная резистентность становится генетической характеристикой, которая затем будет передаваться всем последующим поколениям, – вот он, ламаркизм в действии! Ученые указывают на то, что усиление бактериальной устойчивости, произошедшее за последние пятьдесят лет, напрямую связано с производством и использованием антибиотиков и что механизмы резистентности не только передаются от одних бактерий к другим, но и сохраняются в рамках вида.
Способность к обучению
Действие антибиотиков, к большому сожалению для нас, схоже с действием феромонов. Они выступают в роли химических аттрактантов и в буквальном смысле слова притягивают к себе бактерии. В присутствии антибиотика скорость обучения бактерий возрастает в разы. Тетрациклин, даже в очень малых дозах, – а лучше сказать, особенно в малых дозах – в 100, а то и в 1000 раз ускоряет подвижность, мобилизацию и процесс передачи транспозонов и плазмид. (Кстати, при лечении акне и в промышленном скотоводстве как раз используются малые дозы тетрациклина; причем очень часто этот антибиотик применяется годами). По мнению Уэнди Пауэлл, «это значит, что антибиотики создают бактериям стресс и тем самым стимулируют обмен плазмидами, которые могут содержать гены резистентности» (16).
Относительно недавно выяснилось, что в промышленно развитых странах вся пресная вода заражена антибиотиками (результат их попадания в систему водоснабжения). Да, их там крайне мало, но ввиду этого обстоятельства получается, что бактерии подвергаются повсеместному и постоянному воздействию малых доз антибиотических веществ. Такое воздействие заставляет бактерии формировать резистентность; и чем больше антибиотиков попадает в воду, тем быстрее происходит процесс формирования резистентности.
Больше всего ужасает то, что, когда бактерия приобретает устойчивость, она передает свои способности всем окружающим бактериям. Бактерии не конкурируют между собой за ресурсы, как предрекала распространенная теория эволюции, а наоборот – делятся друг с другом секретами выживания. «Самое удивительно, – признаются ученые, – это перенос генов, таких как tetQ и ermB, между представителями нормальной микрофлоры человека и животных, между популяциями бактерий, которые отличаются по видовому составу» (17). Анаэробные и аэробные, грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты и плазмодии делятся информацией о резистентности – явление, которое до распространения антибиотиков казалось немыслимым (еще одно свидетельство в пользу того, что природа – это не поле боя, а место, где все взаимосвязано и ценятся взаимовыгодные отношения»).
И все же, насколько умны бактерии?
Когда ученые поместили бактерии разных видов в питательный раствор с сублетальной дозой нового и довольно редкого антибиотика, за короткий период времени у них развилась резистентность, причем не только к этому антибиотику, но и к двенадцати другим, с которыми они никогда ранее не встречались, – некоторые из этих препаратов имели совершенно иную структуру. «Такое впечатление, что при столкновении с одним препаратом бактерии, как хорошие стратеги, предугадывают действие других», – признается Стюарт Леви (18).
По сути, бактерии предчувствуют появление антибиотиков будущего. Они учатся быть более вирулентными, т. е. пытаются увеличить свою болезнетворную силу. Для этого посредством тех же механизмов, которые задействованы при передаче информации о резистентности, бактерии делятся между собой факторами вирулентности. Они так слаженно действуют в ответ на нашу борьбу с болезнями, что невольно соглашаешься с мнением Леви, который однажды заметил: «Ты вдруг начинаешь рассматривать бактерии не как отдельные виды, а как составные части единого мира микробов» (19). То же самое когда-то сказал бывший комиссар FDA Дональд Кеннеди: «Имеющиеся факты указывают на то, что кишечные микроорганизмы животных и человека, их R-плазмиды и патогены образуют собственную экосистему, где действие, совершенное в какой-то одной точке, влияет на все другие» (20).
Скопление бактерий и скорость их обучения всегда высоки там, где высок процент применения антибактериальных средств. Активное использование антибиотиков приводит к мгновенной конгрегации бактерий, быстрой адаптации и запуску каскада информации о резистентности по всей мембране микроорганизма, где эта информация может быть доступна в любое время. «Генофонд [информация о резистентности] доступен бактериям, когда они подвергаются сильному селективному давлению антибиотиков в больницах, ветеринарной практике, сельском хозяйстве и животноводстве, где эти препараты активно используют для ускорения роста птиц и скота», – признается ученый Дж. Дэвис (21).
Там, где много людей или животных, или где не жалеючи используют антибиотики, передача резистентности неминуема. Речь идет о домах престарелых, детских садах, приютах для бездомных, тюрьмах, бедных микрорайонах, ветеринарных клиниках и животноводческих фермах. И это еще не самые опасные места на планете. Несмотря на видимую чистоту, белые халаты, приглушенные голоса и высоту служения, с уверенностью можно сказать, что нигде на Земле нет такого количества резистентных бактерий, как в больницах.
Заблуждения о природе генома остались в прошлом. Научный мир наконец-то признал, что генетические элементы у всех микроорганизмов нестабильны и могут перемещаться. Барбара МакКлинток, которая раньше других заявила о существовании транспозонов, в своей нобелевской речи в 1983 году сказала о том, что геном – «это высокочувствительный клеточный орган; в стрессовых ситуациях он способен инициировать собственную реструктуризацию и обновление» (22). Она указала на то, что инструкции относительно сборки генотипа поступают не только от самого микроорганизма, но также продиктованы условиями окружающей среды. Чем больше стресс, тем специфичнее и пластичнее ответное поведение генома.
Современные исследования (с момента первого издания книги их прибавилось еще больше) подтверждают изыскания МакКлинток. Геном живого организма хранится в виде ДНК. Как оказалось, очень часто антибиотики повреждают ДНК бактерий, стимулируя внутри нее выработку молекул кислорода, т. е. свободных радикалов. Иными словами, этот высокопластичный клеточный орган частично выходит из строя под действием антибиотиков. В таком случае микроорганизм бросается устранять поломку. Бактерия начинает восстанавливать ДНК, в том числе закодированную внутри нее структуру генома. Часть данных, которая используется в ходе восстановительного процесса, – это факторы, вызвавшие повреждение. То есть получается, что бактерия реструктурирует геном таким образом, чтобы в дальнейшем можно было противостоять разрушительному воздействию. А так как в данном случае разрушительное воздействие было спровоцировано возникновением свободных радикалов, то получается, что бактерии развивают устойчивость ко всем антибиотикам, которые способствуют их выработке.
Распространение резистентных заболеванийЧто касается инфицирования органов и частей тела, то здесь у всех резистентных бактерий своя специализация. Энтерококки, псевдомонады, стафилококки и клебсиеллы тут как тут при проведении хирургических процедур. Они заражают хирургические раны и кровь пациентов больниц.
Оказывается, стафилококковым бактериям необходимо железо, которое присутствует в кровяных клетках, а еще они предпочитают только один вид крови – нашу с вами. Эти микроорганизмы в больших количествах скапливаются там, где доступна человеческая кровь. Стафилококки – «основная причина образования гнойных масс и развития инфекции мягких тканей, главная внутрибольничная инфекция и одна из ведущих причин микробных пищевых отравлений» (23). И останавливаться на достигнутом они не планируют.
Сточные воды, наполненные экскретированными антибиотиками и резистентными стафилококками, сбрасываются в окружающие города моря. Резистентные стафилококки обнаруживаются во всех океанах, примыкающих к сухопутным массивам, – в том числе, и на прилегающих берегах. Эти микроорганизмы не перестают учиться. К примеру, они научились передаваться от человека к человеку во время полового акта. Вот оно, еще одно заболевание, передающееся половым путем.
Гемофилюсы, псевдомонады, стафилококки, клебсиеллы и стрептококки заражают легочные ткани, проникая внутрь по инфицированной эндотрахеальной (трахеостомической) трубке, аккуратно вставленной в трахею больного. У пожилых пациентов больниц и домов престарелых эти бактерии вызывают пневмонию, которая очень часто не поддается лечению. Эта разновидность пневмонии, некогда получившая название «помощницы стариков» (потому что она облегчала им переход в мир иной), была практически побеждена благодаря использованию антибиотиков. Но, увы, заболевание снова вернулось и не просто вернулось, а стало одной из ведущих причин гибели людей старшего поколения.
Псевдомонады и клебсиеллы, проникающие в мочевыделительную систему при введении мочевого катетера, вызывают у пациентов серьезные мочеполовые инфекции. Также по причине плохой гигиены эти бактерии могут попадать в мочевыделительную систему медсестер, где они быстро мутируют под действием антибиотиков, с которыми постоянно соприкасается больничный персонал. (Как ни стараются врачи и медсестры мыть руки, на них все равно остаются резистентные бактерии, мытье рук и их дезинфекция – это не одно и то же).
Гемофилюсы и стрептококки становятся причиной тяжелых ушных инфекций (которые иногда приводят к развитию менингита) у маленьких пациентов, у которых довольно сложные отношения с антибиотиками. Также эти микроорганизмы могут спровоцировать серьезные инфекции пищеварительного тракта, сопровождающиеся изнурительной диареей. Они не единственные виновники таких страданий пациентов. Новым и еще более опасным патогеном, вызывающем инфекции ЖКТ, является Клостридиум диффициле, или C. difficile. Вот что сообщают специалисты Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA): «В США в период с 2000 по 2003 год процент внутрибольничных инфекций, вызванных C. difficile, увеличился вдвое. О вспышке острых C. difficile-индуцированных заболеваний в стенах больниц и среди пациентов, ранее отнесенных к группе малого риска, сообщается во многих штатах. Ряд изменений в поведении этой инфекции обусловлен распространением эпидемического штамма C. difficile, обладающего повышенной вирулентностью и устойчивостью к широко применяемым в таких случаях фторхинолоновым антибиотикам» (24).
По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, в период с 1999 по 2004 год смертность от этого заболевания возросла в четыре раза. C. difficile практически не поддается действию антибиотиков, поэтому западные эскулапы стали прибегать к новому виду лечения: фекальной трансплантации. Да, вы все правильно поняли. Врачи берут чужие какашки и вводят их в ваш кишечник в надежде, что здоровая микрофлора возьмет верх над «врагом». Фекальная суспензия поступает в организм пациента по трубке через нос. (Вот она, современная медицина!)
Возвращение побежденных заболеваний
Бактерии туберкулеза становятся все более и более резистентными. Это заболевание особенно распространено в бедных микрорайонах, приютах для бездомных и тюрьмах. По мнению специалистов, в мире носителями латентного туберкулеза являются два миллиарда человек, т. е. каждый третий. У двухсот миллионов туберкулез перейдет в открытую форму (если говорить о США, то это 15 миллионов американцев), из них ежегодно будут умирать три миллиона человек. Примерно у 80 % инфицированных отмечаются те или иные признаки устойчивости к антибиотикам. 2 % населения Земли, т. е. примерно сорок миллионов человек, уже являются носителями резистентного штамма, не поддающегося лечению. Если признаться честно, то для медиков туберкулез представляет все большую и большую сложность, поэтому многие старые методы лечения, например, удаление пораженного легкого, постепенно уходят из практики.
С новой силой вернулось еще одно инфекционное заболевание – гонорея. Во вьетнамских борделях, где проституткам регулярно давали антибиотики, вызывающие гонорею бактерии научились быть более устойчивыми. В США ежегодно регистрируется около 700 тысяч инфекций с возбудителями-гонококками. Малярия, разносчиками которой являются комары и которая некогда считалась болезнью тропиков, каждый год убивает по миллиону жителей планеты. В 85 % случаях заболевание устойчиво к действию фармацевтических препаратов.
Возбудители холеры тоже научились противостоять целому ряду антибиотиков. Тому виной послужило неправильное дозирование лекарств. Звучит пугающе, но холерные вибрионы приобрели устойчивость к препарату, который использовался и продолжает активно использоваться для противодействия заразе, – к хлору. Хлор присутствует в экосистеме, но, как правило, не в чистом виде. Обычно он химически связан с другими молекулами, как, например, в пищевой соли (хлорид натрия). Ежегодно производится около 22,5 миллионов кг чистого хлора. Хлор входит в состав хлорорганических продуктов (например, ПВХ, который используется в медицине) и им, как все знают, дезинфицируют водопроводную воду. В результате такого расточительного применения возбудители холеры и токсигенная кишечная палочка (E. coli) выработали устойчивость к хлору. Помимо этого, холерные вибрионы и E. coli подвергаются воздействию широкого спектра антибиотиков в пищеварительном тракте человека, и, как следствие, они стали чуть ли не главными передатчиками информации о резистентности. Обмен информацией между кишечными бактериями происходит довольно быстро, особенно ловко возбудители холеры сообщаются с подобными себе грамотрицательными микроорганизмами. В 2000 году в Индии была зафиксирована вспышка инфекций, вызванных холерными вибрионами и токсигенными E. Coli; и те, и другие микроорганизмы оказались антибиотикорезистентными.
Холерные вибрионы живут в воде недалеко от населенных пунктов. Если эпидемии нет, то они находятся в состоянии покоя. В периоды такого затишья холерные вибрионы встречаются не только с хлором, но и с антибиотиками, которые в сублетальных дозах обнаруживаются во всех водных средах Земли. Детерминанты резистентности быстро расходятся по разным серотипам холерного вибриона. Так же как и в случае с другими патогенными бактериями, у холерных вибрионов отмечается экспоненциальный рост устойчивости к антибиотикам. В 1992 году к ампициллину были устойчивы только 35 % вибрионов серотипа O1, а к 1997 году таковых оказалось 100 %.
Как правило, эпидемия холеры возникает, когда в сточных водах сильно возрастает содержание фекальных масс. Микроорганизмы отправляются вверх по течению на поиски их источника и, как правило, его находят.
Вообще в норме E. coli не обладает патогенными свойствами, но под действием антимикробных средств ей пришлось стать более вирулентной. Дошло до того, что появился потенциально смертельный штамм: E. coli O157:H7. Благодаря генетическим маркерам, эпидемиологи смогли узнать, что вирулентности бактерию научили шигеллы. Врач и ученый-инфекционист Маргерит Нил считает, что сделанное открытие имеет очень большое значение. E. coli O157:H7 – это посланник, который принес нам пренеприятнейшую весть. Весть о том, что «война с инфекционными заболеваниями приняла новый оборот, так как армия врага пополнилась свежими силами» (25).
В чем виноваты больницы
Больницы, где постоянно соприкасается множество патогенных бактерий и антибиотиков, – это идеальное место для развития резистентности и вирулентности. Ученые, занимавшиеся изучением больничных сточных вод, обнаружили, что в них содержится исключительно большое количество резистентных бактерий и экскретированных антибиотиков. Вся эта масса попадает в окружающую среду и распространяется повсюду. Вот что говорит Джулия Гербердинг из Центра по контролю и профилактике заболеваний США: «Резистентные бактерии, чье присутствие ограничивалось больничными стенами, где пациенты постоянно подвергаются воздействию лекарственных препаратов, теперь распространяются в обществе» (26).
«Мировой сельскохозяйственный и медицинский опыт показывает нам, что игнорирование эволюционных атрибутов биологических систем неминуемо ведет к экологической катастрофе».
Марк Лаппе, «When Antibiotics Fail» («Когда антибиотики не работают»)Массовое производство антибактериального мыла, которое, в конечном итоге, попадает в воду, – еще один фактор, приведший к развитию резистентности у многих бактерий. Несмотря на то, что механизм развития резистентности стал известен ученым еще до появления такого мыла на полках магазинов, его продажу в США до сих пор так никто и не запретил. В итоге оно, как и все другие антимикробные вещества, начало превращать бактерии в непобедимых монстров. Страх перед микробами, который подпитывает идущая по телевизору реклама, еще больше усугубил проблему. Специалисты Центра по контролю и профилактике заболеваний США обнаружили, что в период с 2003 по 2006 год среднее содержание триклозана (антибактериальный компонент в составе мыла) в моче американцев увеличилось на 42 %. Согласно исследованиям, триклозан вызывает у человека гормональный дисбаланс и способствует развитию бактериальной резистентности. Триклозан содержится в антибактериальном мыле, многих зубных пастах и даже в пластике, из которого изготавливают ручки ножей и разделочные доски. Неудивительно, что так быстро растет антибиотикоустойчивость бактерий. В 1999 году 95 % бактерий E. coli были восприимчивы к ципрофлоксацину, а к 2006 году их количество сократилось до 60 %; восприимчивость ацинетобактеров сократилась на 70 % за четыре года; в 1992 году резистентными было 36 % стафилококков, а в 2003 году – уже 64 % – стандартная экспоненциальная кривая обучаемости. И это лишь часть истории.
Животноводческие фермы: история принимает пугающий оборотПрименение антибиотиков на животноводческих фермах и в ветеринарной практике при лечении наших с вами питомцев придало процессу эволюции бактерий дополнительное ускорение. Половина (если не больше) всех производимых в США антибиотиков идет на животноводческие цели. Все это привело к быстрому развитию повышенной резистентности у целого ряда бактерий. «Большая часть антибиотиков, – пишет журналист Брандон Кейм, – используется для лечения распространенных в животноводстве заболеваний, а также для ускорения роста скота и птиц. В результате фермы превратились в гигантские лабораторные сосуды для разведения супермикробов, прежде всего, резистентного золотистого стафилококка, или, как его сокращенно называют, MRSA, который ежегодно убивает двадцать тысяч американцев, – больше, чем ВИЧ» (27).
Приведу цитату из разоблачительной книги Николс Фокс «Spoiled: The Dangerous Truth About a Food Chain Gone Haywire» («Спойлер: Страшная правда о разорванной пищевой цепи»):
«Условия, в которых содержались фермерские животные, были идеальны для развития разного рода инфекций и заболеваний: животные были ограничены в передвижении, испытывали стресс, очень часто потребляли зараженный корм и воду, подвергались воздействию переносчиков заболеваний (мухи, мыши, крысы), лежали в грязи и получали антибиотики (которые, по иронии судьбы, делали их более уязвимыми перед болезнью) для ускорения роста и уничтожения других инфекций… По сути, происходило усугубление факторов, способствующих передаче заболеваний от животных к человеку. Фермерство стало интенсивнее, убой более механическим и быстрым, производство крупнее, а охват потребителей шире» (28).
Патогенные бактерии животных, так же как и бактерии человека, имеют свою специализацию: E. coli O157:H7 обнаруживается в говядине, сальмонеллы – в куриных яйцах, кампилобактерии – в мясе кур, листерии – в мясных деликатесах. (А еще есть циклоспоры, криптоспоридии, иерсиниии и т. д.). Резистентные бактерии попадают в окружающую среду с животноводческих ферм по тому же принципу, как это происходит в больницах. А так как фермеры отказываются принимать участие в решении возникшей проблемы, то единственными местом, где животных пока не коснулись мутировавшие антибиотикорезистентные штаммы бактерий, является северный арктический регион.
Одним из первых ученых, занявшихся изучением природы антибиотикорезистентности, стал профессор Стюарт Леви. Леви возглавляет собственную лабораторию в Центре по адаптационной генетике и антибиотикорезистентности при Медицинской школе Университета им. Тафтса (Center for Adaptation Genetics and Drug Resistance at Tufts University School of Medicine). Чтобы проследить путь попадания резистентных бактерий с животноводческих ферм в окружающую среду, он разделил кур на шесть групп и поместил их в клетки. В каждую клетку по пятьдесят особей. Четыре клетки остались в сарае, а две вынесли на улицу. Половина отобранных птиц получала корм, содержащий субтерапевтическую дозу окситетрациклина. Каждую неделю ученый проводил анализ помета всех птиц, а также анализ кала членов фермерских семей, живших неподалеку. Через 24–36 часов после потребления первой порции содержащего антибиотик корма в помете птиц была обнаружена резистентная кишечная палочка (E. coli).
По прошествии короткого периода времени E. coli, резистентная к тетрациклину, была обнаружена в том числе и в помете «чистых» (т. е. не получавших антибиотик) кур. Самое удивительное ждало Леви впереди. К концу третьего месяца E. coli всех кур оказалась устойчива к ампициллину, стрептомицину и сульфаниламидам, – и это несмотря на тот факт, что птицам никогда не давали такие препараты. К концу пятого месяца в фекалиях членов живущей неподалеку семьи (которые не имели контакта с курами) была выявлена кишечная палочка, устойчивая к тетрациклину. А спустя еще месяц их E. coli стала резистентной к пяти другим антибиотикам. Аналогичное, но более продолжительное исследование провели немецкие ученые. Они выяснили, что резистентные штаммы распространились в обществе чуть больше, чем за два года.
Сальмонелла, которая на сегодняшний день локализуется в яичниках (а значит, и в происходящих из них яйцах) многих промышленных кур, способна выживать при низких (в холодильнике) и при высоких температурах (варка, обжарка, запекание). Чтобы уничтожить сальмонеллу, яйцо следует варить не менее девяти минут, т. е. вкрутую. Листерии, живущие в мясной нарезке, тоже выдерживают охлаждение. А E. coli научилась хорошо себя чувствовать в апельсиновом и яблочных соках – две кислые среды, в которых ранее эта бактерия мгновенно погибала. И это далеко не все. В 2011 году было проведено исследование, в ходе которого примерно в половине взятого на анализ магазинного мяса был выявлен стафилококк. Причем более 50 % штаммов оказались резистентными. «Такое превалирование золотистого стафилококка и тот факт, что источником этой бактерии являются сельскохозяйственные животные, не может не пугать», – признался автор этого исследования Лэнс Прайс (29).
