Homo Viridae: человек как вирус

Scientae Vulgaris

Homo Viridae. Человек как вирус

© Scientae Vulgaris, текст, 2021

© ООО «Издательство АСТ», 2021

Первые из первых: яйцо или Флеминг?

Так уж вышло, что сегодня политика и общественное мнение становятся важнее реальных фактов и исторических событий. Выдающиеся люди, ученые и медики, исчезают со страниц истории в угоду современным взглядам. Ложь умножается на маркетинг и политику, капитализация заменяет факты. Вы с легкостью поймете, о чем я говорю, если попробуете изучить учебники по мировой истории, изданные в разных странах, но об одном и том же периоде времени. И, что удивительно, это применимо не только к истории в целом, но и к истории медицины. Важные открытия и достижения приписываются «своим» ученым в противовес «чужим». На благодатной почве из капитала расцветают мифические понятия о «вредном» и «полезном». Внезапно распространять БАД или брошюры о вреде вакцин или ГМО становится выгоднее, чем труды по истории средневековой медицины Китая, и мы получаем то, что имеем. Не так ли?

Как-то, будучи в музее науки китайского города Гуанчжоу, я попал на международную выставку об истории антибиотиков и их влиянии на современное сельское хозяйство и будущее человечества в целом. Выставка начиналась со стенда про Александра Флеминга, пенициллин и первое лекарство. «Секунду, – подумал я. – А где же все те, кто был до Флеминга?» Вот вам и значимое событие международного уровня с экспертами, говорящими умные вещи. Ни одного слова и ни одной фамилии, кроме Флеминга? А где русские ученые или Берлинский университет со «всемогущим» Кохом? Где все?

«А кто все?» – спросили бы меня китайцы, если бы понимали русскую брань. И действительно, если сегодня какой-нибудь пытливый ум, ну или любопытный умишко, загуглит что-то вроде «первое лекарство», то он с большой долей вероятности натолкнется на статью в Википедии или другом «достоверном» и «документальном» издании, где будет помпезно и с трагизмом рассказано про досточтимого сэра Александра Флеминга, создавшего из плесени пенициллин. Но если читатель решит, что его плесень и была первым антибиотиком или, упаси нас Гиппократ, вообще первым настоящим лекарством, он столкнется как раз с первым мифом в истории медицины. Ну или, если хотите, упрощением истории. Чтобы избежать этого упрощения и мифологизации важного аспекта нашей жизни, на эту историю нужно смотреть комплексно и с самого начала, и изучать её под разными углами, делая свои выводы, основанные на фундаментальных знаниях.

Можно ли сказать, что Первая мировая война началась из-за убийства эрцгерцога? Или что кокаин повлиял на Фрейда? А барбитураты на Мэрилин Монро? А не наоборот? История болезней нашего вида тесно связана с политикой, войнами, миграциями, голодом, эпидемиями и кровью тех, кто непосредственно в этом участвовал. Всё вместе представляет собой чудовищный клубок взаимосвязей в нашей реальности, которую, увы, становится модным переписывать так, как удобно сейчас.

Флеминг не был даже близко к первым исследователям пенициллина и уж точно не был первым изобретателем первого в мире антибиотика. Кем же он был? Шотландским врачом и микробиологом. Наравне с пенициллином, или, если точнее, бензилпенициллином, к его имени принято относить и открытие лизоцима в 1923 году.

За эти два открытия сэр Александр получил Нобелевскую премию, был посвящен в рыцари, попал в список 100 самых важных людей 20-го века от журнала Тайм, был выбран каналом Би-би-си как один из 100 величайших британцев… и так далее и тому подобное. Но если пытаться восстановить картину изобретения пенициллина, как просто какого-то произошедшего события, то оно выглядело примерно так. К концу 1930-х Александр занимался изучением трудов Джозефа Уорвика Биггера по стафилококкам, который в 1927 году опубликовал свои наблюдения роста колоний Staphylococcus aureus – золотистого стафилококка. Если кратко, то суть одной из обнародованных проблем его исследования была такой: он изучал гемолизин и размножал для этого стафилококки, но внезапно бульон, взятый из подмышечного абсцесса больного, при многократном размножении в чашках петри привел к появлению десятков колоний стафилококка, различных по цвету и форме.

Находка напугала ученых, но, де-факто, это означало выделение штаммов (изолированная культура, вид бактерий). Тогда это было популярное и неожиданное открытие – вместо одного патогена появился десяток. Это как наловить голубей у соседней помойки, а они все оказались разных видов (только, пожалуйста, не проверяйте это сами). Джозеф исключил случайное заражение образцов, но выделить какой-то один штамм и работать с ним у него не получилось. Он так и написал: «Это невозможно» (и это можно прочитать в оригинальном издании).

Флеминг был одним из многих, кто хотел перепроверить открытие Биггера самостоятельно и посмотреть своими глазами на эти разные бактерии, возникающие из одного образца. В сентябре 1928 года он поместил стафилококки в разные чашки с агаром, разложил по лаборатории и уехал в отпуск с семьей. Спустя несколько дней он вернулся из Саффолка, перевернул календарь, посмотрел на дату и потом заметил, что одна из засеянных культур была заражена грибком и образец был испорчен. Но колонии стафилококков, непосредственно окружающие загрязнение, погибли, тогда как другие колонии стафилококков, расположенные чуть дальше, чувствовали себя хорошо. Флеминг сказал «это забавно», показал зараженную культуру своему помощнику Мерлину Прайсу, который определил, что загрязнение вызвано плесенью рода Penicillium. И всё: вот вам и открытие. Сегодня, кстати, на этом памятном месте Лаборатория-музей Александра Флеминга. Затем Флеминг решил вырастить плесень в чистой культуре и при последующих испытаниях обнаружил, что культуральный бульон действительно содержит некое антибактериальное вещество. Он исследовал его положительное антибактериальное действие на многие организмы и заметил, что тот влияет на самые разные бактерии, вызывающие гонорею, скарлатину, пневмонию, менингит и дифтерию.

После нескольких месяцев плодотворной работы он нарекает «сок плесени» пенициллином. Случилось это 7 марта 1929 года. Флеминг опубликовал свое открытие в Британском журнале экспериментальной патологии. Но революции в медицине не произошло. Человечество не победило все патогены, и светлое будущее не настало. Выращивание Penicillium было довольно трудоемким и медленным процессом, а после выращивания было еще труднее изолировать антибиотический агент. Сам Флеминг считал, что его открытие не представляет ценности из-за проблем с производством вещества и его медленного воздействия. Здесь начинается первая путаница. Насчет самого Флеминга и его открытия письма в редакцию Тайм писали не раз. В частности, писал и заведующий одним из отделений больницы Св. Марии в Паддингтоне, Алмрот Райт, который прямо указывал: «Давайте не будем делить лавры первенства, пусть Алексндр будет palmam qui meruit ferat» – награжден/несет пальму первенства как достойный. В достоинстве ученого я не сомневаюсь, просто не имею на это права, но и сказать, чья же пальма, с позиции сегодняшнего времени, действительно сложно.

Одной из главных проблем является даже не то, что про антибактериальные свойства плесени писали и до Флеминга, и не один раз. Сегодня сказать точно, какой вид пенициллиума использовал Флемминг, невозможно. Большинство его современников называли самые разные виды пенициллиновой плесени как Penicillium glaucum. Сам он считал, что это P. chrysogenum, его коллега Чарльз Дж. Ла Туш идентифицировал его как P. rubrum. Позднее оба названия исправили на P. notatum, затем официально приняли как P. chrysogenum, а в 2011 году снова исправили на P. rubens. Помимо этого фактора, не представляется возможным установить, как именно проводились клинические исследования – как пенициллин поступал в организм, в какой форме, виде и количествах.

Вторым после Александра Флеминга по упоминаемости в связи с антибиотиками идет Эрнест Дюше. Но и в его случае мы не можем точно установить, что исследовал Дюше, которого французы теперь вспоминают, как забытого героя. Жанна д’Арк в микробиологии практически. Дюше сделал открытие об антибактериальных свойствах плесени за 32 года до Флеминга, исследуя влияние компонента плесени на патогены тифа. В 1897 году, для получения докторской степени, он представил общественности исследование, в котором рассматривались терапевтические возможности плесени, проявляющиеся в результате их антимикробной активности.

Думаете, героев было двое? Вовсе нет. Наука и научные достижения чрезвычайно редко бывают достижениями одного человека. Или двух. Или трех. Коллаборация: куда же без неё.

В Бельгии в 1920 году Андре Грация и Сара Дат также наблюдали грибковое заражение одной из своих культур Staphylococcus aureus, которое подавляло рост бактерии. Они определили его как вид Penicillium и представили свои наблюдения в виде статьи. Ученый из Института Пастера, костариканец Клодомиро Пикадо Твайт, аналогичным образом зафиксировал антибиотический эффект Penicillium в 1923 году.

В 1913 году американские учёные Карл Альсберг и Отис Фишер Блек получили из Penicillium puberulum токсичную субстанцию, обладающую противомикробными свойствами (в 1936 году выяснили, что это была пенициллиновая кислота). В 1904 году русский учёный М. Г. Тартаковский сообщил, что вещество, выделяемое зелёной плесенью, подавляет развитие возбудителя куриной холеры.

В 1896 году итальянский врач и микробиолог Бартоломео Гозио выделил из Penicillium микофеноловую кислоту, которая была активна против возбудителя сибирской язвы.

В начале 1870-х годов исследованием плесени одновременно занимались медики Алексей Герасимович Полотебнов и Вячеслав Авксентьевич Манассеин, которые, изучив грибок, идентифицированный как Penicillium glaucum (но сегодня мы точно не уверены), подробно описали основные бактериостатические свойства зеленой плесени (Маннасеин В.А. «Об отношении бактерий к зеленому кистевику (Penicillium glaucum L. К. S., Penicillium crusta-ceum F. R. S.) и влиянии некоторых средств на развитие этого последнего», ч. 112, кн. 9, с. 29, кн. 10, с. 138, 1871). Полотебнов установил негативное воздействие плесени на гнойные раны и язвы, рекомендовав её для дальнейшего изучения. Его работа «Патологическое значение зелёной плесени» вышла в 1873 году. Но идея на тот момент не получила дальнейшего практического применения.

Но возникла она почти за 50 лет до Флеминга. Как вам?

Знал ли об этих исследованиях Александр Флеминг? Вряд ли. Но открытие было уже сформировано, описано несколько раз до него и является достоянием десятков ученых, работавших, в том числе, и рядом с ним. Сэр Джон Скотт Бердон-Сандерсон, например, так же начинал в больнице Св. Марии (1852–1858), а затем работал там лектором (1854–1862). Он заметил, что культуральная жидкость, покрытая плесенью, не вызывает роста бактерий. Открытие Бердон-Сандерсона побудило в 1871 году Джозефа Листера, английского хирурга и отца современной антисептики, исследовать образцы мочи, загрязненные плесенью. Он обнаружил, что она не допустила роста бактерий. Листер описал антибактериальное действие на человеческие ткани вида плесени, которую он, как и все, назвал Penicillium glaucum.

В 1874 году доктор Уильям Робертс (Манчестер, Англия) заметил, что бактериальное заражение обычно отсутствует в лабораторных культурах Penicillium glaucum. Джон Тиндалл продолжил работу Бердона-Сандерсона и продемонстрировал Королевскому обществу в 1875 году антибактериальное действие гриба Penicillium. В конце концов, существовали параллельные исследования по сибирской язве. К этому времени было выяснено, что вызывает её Bacillus anthracis, а в 1877 году французские биологи Луи Пастер и Жюль Франсуа Жубер доказали, что культуры бацилл сибирской язвы при поражении плесенью могут быть успешно подавлены.

Вся эта история касается только лишь обнаружения факта антимикробной деятельности определенной плесени. Мы даже не коснулись того, откуда вообще стало возможным наблюдать этот удивительный микромир. Это прямые отсылки к революционному открытию Августа Кёлера – освещение образцов при микроскопии фокусировкой конденсора с помощью полевой диафрагмы – из Carl Zeiss AG. Не забудем и самого Карла Цейса с его масляно-иммерсионными линзами. Это и чашки петри Рихарда Юлиуса Петри из Берлинского университета. И агар-агар – благоприятная среда для роста и размножения бактерий – Вальтера Гессе, а вернее, изобретение его жены с его же слов. И, конечно, сам Герман Генрих Роберт Кох, который был руководителем и Рихарда, и Вальтера. Был ли Флеминг первым? Нет, точно не был. Достоин ли он награды? Не меньше, чем все ученые, занимающиеся сложнейшими исследованиями неизвестных патогенов и изобретением новых лабораторных методов анализа и борьбы с болезнями.

А был ли Флеминг первым в изобретении лизоцима?

Во-первых, выясним, что такое лизоцим. Сегодня лизоцим получают из белка куриных яиц. Но, вообще, это сложный фермент, который можно найти в организмах животных в тех местах, которые наиболее плотно общаются с окружающей средой, – в слизистых, в молоке, в слезной жидкости и в слюне. Во-вторых, чисто технически, Флеминга существенно опережает Павел Николаевич Лащенков, которые ещё в 1909 году в Томске предположил наличие протеолитических ферментов в белке куриных яиц и на основании экспериментальных исследований установил в белке наличие особого вещества, т. н. лизоцима, антибиотика животного происхождения. Результаты этого выдающегося открытия были опубликованы в статье «О бактериоубивающем и о тормозящем действии куриного белка» (Вестник гигиены, 1910).

Но выдающийся ученый и автор одного из первых учебников гигиены от 1913 года, награжденный на Всероссийской гигиенической выставке в Петербурге золотой медалью, сегодня постыдно забыт. Так почему же именно французские и английские ученые изобрели первые в мире лекарства, а не итальянцы, не немцы и не русские? Даже если бы мир готов был услышать все голоса без исключения, пожалуй, ни те ни другие не могут претендовать на абсолютное первенство. Ведь содержащие лизоцим жидкости, такие как яичный белок и грудное молоко, использовались для лечения глазных инфекций ещё в Древнем Риме. Как и некоторые свойства грибов, плесени и растений использовали в древних культурах Египта, Греции и Индии, причем независимо друг от друга. Ну и кто же тогда был «первым»?

Как написал Эрнест Дюше в своем революционном труде о противостоянии плесени с бактериями («Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes») в 1897 году: «плесень проявляет свои антимикробные свойства в конкурентной борьбе». Так что, положа руку на сердце, ничего мы, человечество, особо не придумывали. Мы лишь открывали этот мир через пробы и ошибки, бесконечно соревнуясь между собой в бессмысленной гонке. Так когда же началась медицина и что было первым лекарством? Усаживайтесь поудобнее – чтобы осмыслить историю медицины, нам придется начать с самого начала. А началось всё с большого взрыва…

Конечно, мой сочный эпитет про начало медицины с большого взрыва есть не что иное, как ирония. Но начнем мы действительно издалека.

Против жизни

Сам термин «антибиотики» достаточно любопытен: анти – био. Греческое ἀντι и греческое же βίος вместе формируют комбинацию – «против жизни». Как будто мы изобрели саму смерть. И почему как будто? Так и есть. Каждая загадочная субстанция, которую мы нарекаем антибиотиком, создана если не для убийства, то, как минимум, для беспощадной борьбы с микробами. Таких субстанций много, и, например, сульфаниламиды не являются антибиотиками – в отличие от созданного самой природой пенициллина, они полностью созданы нами как антибактериальный агент и представляют собой пример противомикробной химиотерапии. За что мы ни возьмемся, буквально везде видны следы борьбы: против микробов, против жизни, против «гноя» (σηπτικός, септикос – «гноистый»). Везде нас что-то, а вернее кто-то, не устраивает. Всегда есть кто-то, кого нам надо непременно убить, уничтожить и извести – с поверхности кожи, раны, организма в целом. А ведь есть и более амбициозные задачи: грядка, поле… а иногда и планета.

Чтобы действительно понять, с чего началась эта война, придется прикоснуться к другой науке. Подобно древним мифическим теориям зарождения жизни из плоти великана Имира, Ямы, Пуруша или Диониса, нам тоже нужно обратиться к «плоти», к основе нашего мироздания. Если кровь Имира – это реки, то плоть его – это почва. А нас интересует конкретно микробиология почвы. Приблизительно от двух до четырех миллиардов лет назад первые древние бактерии и первые микроорганизмы появились в океане. Они научились связывать молекулы азота, размножились и создали атмосферу, наполнив её кислородом. Разнообразие их ширилось и росло, постепенно они колонизировали почву. Из почвенных микроорганизмов появились бактерии, актиномиценты, водоросли, простейшие. Жизнь расцвела и заколосилась миллиардным многообразием.

Сегодня население земли неуклонно приближается к круглому числу в 10 млрд двуногих. Именно столько бактерий содержится в каждом грамме ризосферы – микрокосмоса, образуемого вокруг корней растений. Вся наша цивилизация численно умещается в щепотке грунта из вашего подоконного фикуса. И этот биом невероятно, просто потрясающе, разнообразен. Только в 2011 году ученые обнаружили на корнях сахарной свеклы более 30 000 видов бактерий и архей. Ризосферу актуально сравнивать с микрокосмосом ещё и потому, что она так же подвержена изменениям. Это хрупкая структура, на которую влияет множество факторов. Она состоит из сотен тысяч переменных, в основе которых не только температура, влажность, состав минеральных веществ, но и просто эпичные противостояния. Но если для перемещения небесных тел в космосе нужны миллиарды лет, то видовой состав ризосферы способен измениться в считаные часы. Микроцивилизации бактерий появляются и исчезают, сменяя одна другую. А фикус всё так же стоит, как ни в чем не бывало.

Население земли

Кто населяет эту микровселенную? Из всего многообразия я бы остановил пытливый взгляд и ум на актинобактериях. Это тип грамм-положительных бактерий, которые включают и наземные и водные виды. Интересны они нам не только тем, что их большинство, но и потому, что вносят свой непосредственный вклад в наше процветание и экономическое благополучие. Чего про каждый род бактерий сказать нельзя.

Благополучный рост большинства растений обязан способности актинобактерий разлагать органические вещества в питательный субстрат, а значит, и сельское хозяйство, и хвойные леса, и тропические джунгли – всё держится на могучих плечах этого микроатланта. И если мы сравниваем реальную картину возникновения жизни со скандинавской мифологией, то суша, возникшая из мяса/плоти великана Имира, в реальности появилась при помощи этих небольших ребят. Ведь именно актинобактерии способны создать из сложных белковых молекул, да и почти из любой органической формы, набор питательных веществ, где жизнь сможет снова начать процветать. Конечно, эта роль принадлежит им не единолично, в процессе участвуют и другие бактерии. Но актинобактерии занимают свою нишу в этом огромном круговороте. И если, например, царство грибов выполняет схожие задачи, то разница в размерах между ними практически исключает конкуренцию. Более того, актинобактерии включают в себя интереснейшие роды и виды бактерий, уникальные по своему воздействию на окружающий мир.

К примеру, Актиномицеты, как отряд, похожи на грибы, так как они собираются в обширные колонии, выращивая своеобразные мицелии. А род бактерий Франкиа связывают молекулы азота с помощью фермента нитрогеназы в аммиак, существуя в тесном симбиозе с актиноризными растениями (те, которые подходят для этого симбиоза). Не обращайте внимания на сложные названия. На самом деле, это те самые нитчатые грибоподобные узелки, формирующиеся, например, на корнях бобовых (слева). Большинство штаммов Frankia специфичны для разных видов растений. Эти бактерии могут обеспечить большую часть, если не все, потребностей растения-хозяина в азоте. В результате актиноризные растения способны колонизировать и процветать на почвах с низким содержанием питательных веществ. Но, если Франкиа образует клубни на горохе, то, например, Mycobacterium из того же рода актинобактерий могут сформировать клубни в наших легких – вот и Mycobactérium tuberculósis (справа). И все эти живые существа постоянно меняются, борются друг с другом за более теплые и сытные места миллионы лет. Тогда давно, миллиарды лет назад, на Земле не было ещё ни одного многоклеточного живого существа, но уже были антибиотики – как оружие бактерий в борьбе друг с другом.

Еще один яркий пример – один из крупнейших родов актинобактерий, Streptomyces. Именно они – источник многих антибиотиков, которыми мы пользуемся сейчас. А кто они? И почему именно они? Самое интересное, вы их прекрасно знаете, хотя бы по запаху. Streptomyces являются самым крупным родом из Actinobacteria семейства Streptomycetaceae. Их достаточно много, более 500 видов. Как и другие актинобактерии, стрептомицеты грамположительные. Живут они преимущественно в почве и гниющей растительности, большинство из них производят споры и вместе с этим источают совершенно особенный, «землистый» запах.

Получается, тот самый запах почвы, который мы так хорошо знаем, и есть прямой продукт их деятельности. Вспомните, как пахнет кусок влажного чернозема (или любого другого субстрата) – этот землистый запах вы совершенно точно знаете, если хоть раз в жизни брали в руки лопату. Именно этот аромат выдает наличие стрептомицет. А ещё ими пахнет мясо карпа или сома, ими пахнет лес после дождя, болото, вскопанные и политые грядки. Откуда же этот запах? Всё дело в геосмине (геосмин, секвистерпен класса тирпенов, или, проще говоря, один из углеводородов, производимый жизнью на нашей земле). И у людей на него действительно заточен нюх. То есть именно наши носы чувствуют его особенно хорошо, так вышло эволюционно. И именно с этим запахом стрептомицетов связано множество наших надежд – они производят более двух третей клинически полезных антибиотиков, таких как неомицин, ципемицин, гриземицин, ботромицины или хлорамфеникол. Само название антибиотика «стрептомицин» – непосредственная отсылка к этому роду бактерий Streptomyces. Это редко встречающиеся патогены, хотя иногда инфекции у людей, такие как мицетома, могут быть вызваны S. somaliensis и S. sudanensis., а иногда и у растений – патогенными S. caviscabies, S. acidiscabies, S. turgidiscabies и S. scabies.

Тут я должен напомнить, что в книге речь идет не про историю антибиотиков, а про историю медицины. Какая же медицина может быть у одноклеточных бактерий, пусть и чрезвычайно полезных для нашего вида, но всё-таки бактерий? Хорошо, давайте разберемся, что тогда медицина? «Ars medicina», ни много ни мало, это «искусство исцелять». Возможно, мэтры науки скептически посмотрят на столь короткую версию определения. Ведь в классическом понимании медицина – это наука. То есть система научных знаний и практической деятельности, целями которой являются укрепление и сохранение здоровья, продление жизни, предотвращение и лечение болезней, облегчение страданий. Но систематизация научных знаний – удел современных ученых, а попыткам лечения и облегчения страданий очень много лет.

Возможно, в неэллинской античности какой-нибудь лекарь давал травы пастуху, и они помогали, но у нас просто не сохранилось записей, а традиция лечения была устной и несистемной. Разве это не медицина? Разве палеолитический человек, с энтузиазмом трепанировавший череп своего палеолитического друга, без единого намека на системный научный подход, не творил медицину? Безусловно, назвать его медиком или доктором сложно, и абсолютно так же спорен и результат всех этих действий. Прежде, чем человечество осознает и систематизирует знания о жизни, здоровье и лечении, тысячи, если не миллионы, таких нелепых попыток целительства испытают на себе многие поколения. Но без попыток не было бы и системы. Не было бы эмпатии у нашего вида, не было бы концепции группового выживания, не было бы межвидовой конкуренции. Откуда, в таком случае, начинается история первой попытки одного живого существа вылечить другое или помочь ему?