Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

Рекомендация 32: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) категорически не рекомендуют применение монотерапии макролидным препаратом или иным антимикробным средством при лечении микобактериоза, вызванного НТМБ из группы MAC – 100 %

Рекомендация 33: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют при лечении микобактериозов, вызванных НМТБ из группы MAC проводить начальный курс амикацина внутривенно при наличии одного или нескольких нижеследующих условий: I. Положительный мазок на наличие 94 кислотоустойчивых бактерий (КУБ) в материале из дыхательных путей; II. Рентгенологическая картина образования в легких каверн или тяжелой инфекции; III. Системные признаки заболевания.

Рекомендация 34: Американский фонд MB(CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что лечением пациентов с формой микобактериозов, вызванных НТМБ из группы MAC, резистентной к кларитромицину, должны совместно заниматься специалисты в области микобактериозов и MB – 89 %

Рекомендация 35: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют посылать образцы свободно отделяемой или индуцированной мокроты пациентов с MB, получающих лечение от НТМБ, на анализ культур НТМБ каждые 4–8 недель в течение всего курса лечения для оценки микробиологического ответа – 89 %

Рекомендация 36: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют уста на вливать график определения лекарственной интоксикации у пациента (в том числе, ослабления и потери слуха и зрения, нарушения функции почек и печени) в самом начале курса лечения от инфекций, вызванных НТМБ, а потом последовательно реализовывать намеченные обследования по ходу лечения, в соответствии с тем, какие препараты были назначены пациенту – 100 %

Рекомендация 37: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) легких непосредственно перед началом лечения и в конце курса лечения для оценки рентгенологического ответа – 94 %

Рекомендация 38: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют продлевать курс антибиотиков для лечения инфекций, вызванных НТМБ на период 12 месяцев после наступления конверсии культуры (которая определяется как три последовательных отрицательных мазка, при этом дата первой отрицательной культуры считается временем наступления конверсии) при условии, что на всем протяжении этих 12 месяцев положительных культур больше обнаружено не было – 94 %

Рекомендация 39: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют применять к пациентам, у которых оптимальная терапия против НТМБ не привела к наступлению конверсии, долгосрочную супрессивную терапию антибиотиками – 94 %

Рекомендация 40: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что при введении пациенту амикацина внутривенно или стрептомицина внутривенно, или внутримышечно необходимо контролировать параметры сыворотки крови и регулировать дозу препаратов соответственно для минимизации ихототоксического и нефротоксического действия – 100 %

Рекомендация 41: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют проводить анализ параметров сыворотки при назначении других антимикобактериальных препаратов на постоянной основе. Тем не менее, абсорбция поступающих в организм перорально препаратов при MB часто снижается. Таким образом, мониторинг действия лекарственных средств должен проводиться для пациентов, состояние которых не улучшается, несмотря на лечение по рекомендованной лекарственной схеме, а также для тех, кто принимает сопутствующие лекарственные препараты, которые могут вступать в серьезное взаимодействие с анти-НТМБ препаратами – 100 %

Рекомендация 42: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют назначать интерферон у в качестве вспомогательной терапии при микобактериозаху пациентов с MB – 89 %

Рекомендация 43: Американский фонд MB(CFF) и Европейское общество MB(ECFS) считают, что добавки витамина D должны назначаться пациентам в соответствии с принятыми на национальном уровне стандартами по лечению MB – 94 %

Рекомендация 44: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют применять резекцию легкого только при крайних обстоятельствах, кроме того подобное решение должно приниматься совместно специалистами по лечению микобактериоза и MB – 83 %

Рекомендация 45: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что все пациенты с МВ, которым планируется провести трансплантацию легкого, должны пройти обследование на предмет 100 инфицированности НМТБ – 100 %

Рекомендация 46: Американский фонд MB(CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что наличие у пациентов НТМБ-положительных образцов мокроты из дыхательных путей, в настоящем или прошлом, не должно становиться препятствием для проведения у них трансплантации легкого – 94 %

Рекомендация 47: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, у которых обнаружены НТМБ, и для которых рассматривается вариант трансплантации, должны начать лечение до постановки в список ожидания на операцию – 100 %

Рекомендация 48: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, которые получают лечение от НТМБ-инфекции и имеют несколько отрицательных мазков на культуры подряд, могут рассматриваться как кандидаты в список на пересадку легкого – 100 %

Рекомендация 49: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, которые завершили курс терапии от НТМБ, результатом которого стало явная эрадикация патогенных микроорганизмов, могут рассматриваться как кандидаты в список на пересадку легкого – 100 %

Рекомендация 50: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что присутствие в организме пациента персистирующей инфекции, вызванной М. abscessus complex или инфекции MAC, несмотря на проведение оптимальной терапии, не является абсолютным противопоказанием к операции по пересадке легкого – 94 %

КУБ – кислотоустойчивые бактерии; КФ – кистозный фиброз; CLSI – Института клинических и лабораторных стандартов;

ECFS – Европейское общество кистозного фиброза; КТВР – компьютерная томография высокого разрешения;

MAC – М. avium complex; НТМБ – нетуберкулезные микобактерии.

Факторы риска

Есть ли устранимые факторы риска для развития микобактериозов у пациентов с MB?

Рекомендация 1: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что потенциал перекрестного заражения НТМБ (в особенности, это касается комплекса М. abscessus) между пациентами с MB должен быть сведен к минимуму за счет соблюдения государственных сани-тарно-эпидемических норм.

Сопутствующее MB поражение легких однозначно является благоприятной средой для развития микобактериозов, что связано с наличием у пациента структурных изменений в легких, ослаблением мукоцилиарного клиренса и воспалением дыхательных путей – все это, как считают специалисты, способствует развитию хронической инфекции, вызванной НТМБ55. Дисфункция трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) может сама по себе быть фактором риска для развития инфекции, вызванной НТМБ (хотя патофизиология этого процесса неизвестна), поскольку статистические показатели гетерозиготности для мутаций гена CFTR у населения, не страдающего MB, но при этом имеющего микобактериоз, достаточно высоки (30–50 %)56,57.

Тем не менее, иные факторы риска, способствующие инфицированию НТМБ или развитию НТМБЛ среди определенных групп пациентов с MB, большей частью, малоизучены, а результаты многих из проведенных в этой области исследований открыто противоречат друг другу. Ниже перечислены потенциальные факторы риска, способствующие инфицированию НТМБ.

Функция легких

По вопросу о том, как результаты спирометрии пациента соотносятся с вероятностью инфицирования НТМБ, мнения ученых резко расходятся. В некоторых исследованиях утверждается, что нет никакой связи между инфицированием НТМБ и функцией легких13, в других предполагается, что чем выше показатель форсированного объема выдоха за одну секунду (FEVj), тем больше вероятность инфицирования6, в-третьих, напротив, говорится о связи заболевания с нарушениями легочной функции11,15,30. В поддержку версии о том, что вероятность заражения НТМБ выше среди пациентов с MB, у которых наблюдается тяжелая дисфункция легких, говорит тот факт, что в пробах мокроты среди пациентов, направленных на трансплантацию легкого, частота обнаружения культур НТМБ достигает 19,7 %29.

Легочная инфекция, вызванная специфическими патогенами

Согласно некоторым исследованиям, если у пациента с MB были выявлены НТМБ, то чаще всего она будет сочетаться с инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus, реже встречается хроническая легочная инфекция, вызванная штаммом Pseudomonas aeruginosa 6, 7, 58. В других работах, напротив, утверждается, что положительный высев НТМБ сочетается с высокими показателями заболеваемости инфекцией P. aeruginosa11, отмечается также аберрантная связь НТМБ с инфекцией, вызванной бактерией S. maltophilia6'5S. И напротив, исследователями отмечается стабильная связь между наличием в организме пациента НТМБ и колонизацией/инфекцией Aspergillus fumigatus 11, 15, 59, при этом в ряде работ указывается на связь с аллергическим бронхолёгочным аспергиллезом (АБЛА)7, 27, 60.

Медицинские препараты

Кортикостероиды

Воздействие системных стероидов на процесс инфицирования НТМБ достаточно неоднозначно. В научной среде выдвигались различные предположения: и в пользу того, что стероиды могут защищать организм от инфекции НТМБ58, и того, что они, наоборот, способствуют развитию предрасположенности к этой инфекции60, или же что они никак не влияют на возможность заразиться НТМБ4, 11, 12. Тем не менее, последние исследования пациентов, не имеющих MB, дали ученым возможность сделать вывод о том, что принятие пероральных и некоторых ингаляционных кортикостероидов увеличивает риск заражения инфекцией НТМБ61–63.

Ингибиторы протонной помпы

Воздействие ингибиторов протонной помпы (ИНН) остается неясным. Исследователи отмечают, что применение ИНН связано с развитием легочной инфекции, вызванной НТМБ из MAC, у пациентов, не имеющих MB64. При этом ИНН способствует большей выживаемости НТМБ в желудочно-кишечном тракте и может стать причиной последующей колонизации легких посредством аспирации содержимого желудка.

Азитромицин

В последнее время пристальное внимание уделяется изучению проблемы долгосрочного приема азитромицина как фактора риска, увеличивающего вероятность инфицирования НТМБ. Авторы крупного исследования взрослых пациентов с MB Ренна М. и др.43 опубликовали статистику, указывающую на рост ежегодной заболеваемости НТМБ в связи с длительным приемом пациентами азитромицина. Используя результаты лабораторных исследований и опытов на мышах, ученые сделали вывод, что азитромицин блокирует процесс аутофагии НТМБ, который идет внутри макрофагов. Полученные в этом исследовании методом «случай-контроль» результаты, согласно которым многие пациенты с высевом НТМБ принимали увеличенные дозы препарата азитромицин, принимаются и авторами других крупных ретроспективных исследований, однако, они не делают вывода о наличии такой связи между азитромицином и инфицированием НТМБ12, 13, 59, 65, 67. К ним относится и недавно опубликованное исследование «случай-контроль» внутри когорты (методом вложенной выборки) по регистру MB, в котором делается обратное предположение о том, что длительный прием азитромицина может защитить от заражения НТМБ67.

Заражение НТМБ перекрестным инфицированием

Долгое время передача инфекции НТМБ от человека к человеку считалась маловероятной. В двух независимых исследованиях было показано, что у пациентов, даже у детей одних родителей, живущих под одной крышей на протяжении более 10 лет, штаммы культур индивидуальны7, 68, что подтверждает несостоятельность версии о передаче инфекции от одного пациента к другому. Тем не менее, в Вашингтонском университете был описан клинический случай, когда была зафиксирована вспышка инфекции М. a. massiliense у пяти пациентов48, при этом перекрестное инфицирование, по всей вероятности, произошло во время их совместного пребывания в клинике. В ходе недавних исследований британского центра MB для взрослых пациентов было проведено определение полного генома и выполнены тесты на определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам у 168 изолятов М. abscessus, последовательно выделенных у 32 пациентов. В результате был установлен факт частой, возможно непрямой, передачи культуры М. a. massiliense от одного пациента с MB другому, несмотря на принятые в клинике меры по предотвращению перекрестного инфицирования69. Результаты данных исследований говорят о том, что перекрестное инфицирование может быть одним из значимых механизмов передачи инфекции М. ahscessus от одного человека к другому (по крайней мере, среди пациентов с MB). Других опубликованных исследований, в которых рассматривался бы подобный механизм заражения для остальных видов НТМБ, на сегодняшний день нет. К иным факторам, выявленным в ходе исследования групп населения без MB и изучения микобактерии М. tuberculosis, а после экстраполированным на процесс заражения НТМБ среди пациентов с MB, можно отнести следующие: нехватка витамина D70, 71, наличие у пациента гастроэзофагального рефлюкса64, 72, низкий индекс массы тела56, 73 или недостаточность питания74.

Скрининговые исследования

Как часто пациентам с MB необходимо проходить скрининговые исследования на наличие в организме НТМБ?

Рекомендация 2: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют ежегодно брать пробу на культуры НТМБ при наличии непроизвольного отхаркивания у пациентов со стабильным течением болезни.

Рекомендация 3: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что при отсутствии клинических проявлений, свидетельствующих о возможном микобактериозе, пациентам, у которых нет непроизвольного отхаркивания мокроты, скрининг на культуры НТМБ не требуется.

За последние двадцать лет в заключениях специалистов и экспертов не раз выражался призыв регулярно проводить скрининговые исследования на НТМБ всем пациентам с MB. Однако оптимальная регулярность таких проверок или методология контроля за НТМБ у пациентов с MB определены не были. НТМБ присутствуют в окружающей нас среде повсеместно, поэтому с большой долей вероятности эти бактерии попадают в дыхательные пути пациентов с MB, в качестве транзиторной микрофлоры. Слишком частое проведение скрининговых исследований, таким образом, приведет к обнаружению в организме пациента большого числа положительных культур11, многие из которых могут быть никак не связаны с микобактериозом6,30,58. Это будет только лишний раз тревожить пациентов и их врачей и может стать поводом для назначения дополнительных (возможно, инвазивных) исследований. Однако признаки и симптомы микобактериоза зачастую имеют слабовыраженный и неспецифический характер, из-за чего на постановку правильного диагноза иногда уходят годы, либо же диагностировать заболевание и вовсе не удается, если отсутствует эффективный медицинский надзор4. Кроме того, систематическое проведение скринингов дает исследователям возможность точнее определить, какие факторы влияют на восприимчивость организма человека к заболеванию, процессы заражения инфекцией и её передачи другим пациентам, вирулентность НТМБ, о чем на сегодняшний день имеется очень мало сведений. Важно отметить, что под скрининговыми исследованиями здесь понимается забор образцов биологического материала у пациентов, подозревать наличие НТМБ у которых нет никаких клинических, микробиологических или рентгенологических оснований, и, следовательно, нужно проводить различие между скринингом и стратегиями изучения и диагностирования НТМБ (см. раздел «Диагноз микобактериоз при MB»).

И хотя современная наука и не располагает полными данными о том, какие факторы вызывают у пациентов с MB предрасположенность к инфекции НТМБ, тем не менее, специалисты сходятся на том, что определенные группы населения подвержены большему риску заражения, и, следовательно, для них скрининговые исследования нужно проводить чаще. К таким группам населения относятся пациенты с легочным заболеванием на поздней стадии развития и наличием положительных мазков на НТМБ в прошлом, а также пациенты, проживающие в районах с высокой заболеваемостью НТМБ. И, наоборот, для пациентов, не входящих в перечисленные группы риска, заболеваемость НТМБ будет ниже, а значит, им разрешается проходить скрининг реже – в некоторых случаях достаточно одного раза в год. В дополнение нужно сказать, что проведение НТМБ-скрининга обязательно перед началом долгосрочной терапии азитромицином, для того чтобы исключить риск назначения неподходящей монотерапии макролидом в условиях не диагностированного микобактериоза (в соответствии с принятыми в медицинском сообществе протоколами лечения75).

Как следует проводить скрининговые исследования для выявления НТМБ?

Рекомендация 4: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что для скрининга НТМБ нужно использовать посевы и мазки на наличие кислотоустойчивых бактерий, которые берутся из мокроты пациента.

Рекомендация 5: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют брать орофарингеальные мазки для скрининга НТМБ.

В большинстве опубликованных материалов о частоте заболевания микобактериозами среди пациентов с MB упоминается использование посевов и мазков на наличие кислотоустойчивых бактерий (КУБ), которые берутся из мокроты пациента, в качестве стандартного скринингового метода4, 6, 1, 13, 17. На сегодня, чувствительность образцов непроизвольно отделяемой мокроты и образцов мокроты, индуцированной с помощью гипертонического солевого раствора, напрямую не сопоставлялась. Анализ индуцированной мокроты позволяет обнаружить стандартные для MB патогены точно так же, как анализ свободно отделяемой мокроты, или даже лучше76, поэтому данная процедура широко применяется для сбора образцов мокроты на определение микобактериальных культур в центрах по лечению MB по всему миру.

Тем не менее, Комитет по консенсусу пришел к выводу, что из-за неудобства забор мокроты не должен использоваться в качестве инструмента скрининга у людей без признаков микобактериозов, которые не могут произвольно выделять мокроту. Как обсуждалось в разделе «Микробиология», в настоящее время нет других проверенных методов скрининга для выявления НТМБ у пациентов с MB. Хотя положительные культуры были обнаружены с помощью аспирации содержимого гортани, взятия орофарингеальных мазков или желудочного аспирата, данных в пользу их применения недостаточно. Кожное обследование на гиперчувствительность замедленного типа к антигенам НТМБ не является достаточно чувствительным или специфичным для использования при наблюдении за популяцией пациентов с MB. Серологические анализы, такие как определение IgG к антигену А60 Mycobacterium spp. для наблюдения за микобактериозами, кажутся перспективными42, но не были подтверждены в популяции MB.

Микробиология

Какие образцы содержимого дыхательных путей следует использовать для определения наличия микобактериоза у пациентов с MB?

Рекомендация 6: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что посевы культур и мазки на кислотоустойчивые бактерии, взятые из мокроты пациента, индуцированной мокроты, смыва бронхов или образцов бронхоальвеолярного лаважа могут быть использованы для проверки подозрений, что пациент с MB имеет также и микобактериоз.

Рекомендация 7: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют использование транс-бронхиальной биопсии (ТББ) как рутинной медицинской практики, для обнаружения НТМБ у пациентов с MB, если есть основания подозревать у них микобактериоз.

Рекомендация 8: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют взятие орофарингеальных мазков на посев культур для диагностирования микобактериоза у пациентов с MB.

В настоящее время образцы мокроты, индуцированной мокроты, бронхиальных смывов и бронхоальвеолярного лаважа обычно используются для оценки наличия микобактериоза у пациентов77. Образцы для определения наличия НТМБ должны пройти исследование микроскопии мазка (предпочтительно флуоресцентное) и культуральное исследование. Микроскопия позволяет непосредственно оценить бактериальную нагрузку и может свидетельствовать о ложноотрицательных результатах исследования культуры в результате чрезмерной деконтаминации пробы или чрезмерного развития обычных бактерий. Орофарингеальные мазки не следует использовать для обнаружения НТМБ, так как они не обеспечивают достаточного количества материала для исследования культуры77.

Поэтапный подход должен быть принят для получения диагностических образцов; необходимо исследовать самопроизвольно отхаркиваемую или индуцированную мокроту (если таковая имеется), прежде чем прибегать к бронхоскопии. Несмотря на отсутствие опубликованных исследований, сравнивающих относительную эффективность этих различных методов обнаружения НТМБ, наличие отрицательных образцов мокроты у пациентов с рентгенологическими и клиническими признаками НТМБ должно послужить основанием для проведения бронхоскопического забора образцов под контролем КТ, как, например, при узловой бронхоэктатической болезни78–80. В то время как трансбронхиальные биопсии могут выявить НТМБ (при микроскопии или культуральном исследовании) и продемонстрировать гранулематозное воспаление (свидетельствующее о микобактериозе, а не транзиторной колонизации), их не следует проводить на регулярной основе у пациентов с MB, учитывая значительные риски, связанные с кровотечением и пневмотораксом81.

Как следует культивировать образцы из дыхательных путей пациентов с MB на НТМБ?

Рекомендация 9: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить посев микробных культур из мазка дыхательных путей на плотные и жидкие питательные среды.

Рекомендация 10: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что длительность инкубации для культур НТМБ должна быть не менее шести недель.

Рекомендация 11: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить манипуляции с биоматериалом в течение 24 часов с момента его сбора для оптимизации обнаружения НТМБ. Если предвидится задержка, и проба поступит в работу по истечении этого времени, рекомендуется подвергнуть ее предварительной заморозке.

Наиболее чувствительным и быстрым способом обнаружения жизнеспособных микобактерий является культивирование образцов (после обеззараживания для удаления обычных бактерий и грибов) в жидких средах с использованием автоматизированной системы обнаружения роста бактерий (например, пробирка показателя роста микобактерий (Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT))77, 82, 83); эта процедура широко используется во всем мире. Тем не менее, сопутствующее культивирование на плотной среде может увеличить диагностическую ценность, так как НТМБ может быть обнаружен, несмотря на неполную очистку образца от загрязнений84. Поскольку процедуры обеззараживания существенно снижают жизнеспособность микобактерий в образцах, были предприняты попытки использовать высоко селективный агар для культивирования необработанной мокроты на плотной среде.

В недавнем исследовании с использованием агара, предназначенного для селективного культивирования Burkholderia cepacia84, было продемонстрировано улучшение обнаружения быстрорастущих микобактерий с 0,7 % в стандартной жидкой культуре до 2,8 %. Продолжительность культивирования и в жидкой, и на плотных средах не была тщательно протестирована, однако подавляющее большинство НТМБ, имеющих потенциальное клиническое значение вырастает через 6 недель – на данный момент – это рекомендуемая продолжительность в лабораториях США и Европы77.

Лабораторная обработка образцов в идеале должна производиться в течение 24 часов после забора, чтобы избежать разрастания обычных бактерий, способных снизить жизнеспособность НТМБ85 и помешать их культивированию85. Исследования показали, что заморозка образцов может улучшить обнаружение НТМБ в образцах мокроты86, и её следует применять при ожидаемой задержке обработки более чем на 24 часа.